DE2704690A1

DE2704690A1 - Triphenylalkenderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2704690A1
Application number: DE19772704690
Authority: DE
Inventors: Gizella Abraham; Endre Dr Csanyi; Oedoen Dr Feher; Tibor Dr Horvath; Geza Dr Schneider; Ilona H Szente; Lajos Dr Toldy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1976-02-05
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1977-08-11
Also published as: YU30977A; SE7701213L; JPS6149294B2; ATA59577A; HU171269B; NL7701025A; SU856376A3; AT345804B; JPS52122352A; SE431324B; CH624655A5; CA1087212A; PL105534B1; YU39669B; DE2704690C2

Description

3eschrei bung
zur Patentanmeldung betreffend Triphenylalkenderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben Die Erfindung betrifft neue Triphenylalkenderivate einschließlich ihrer geometrischen Isomere, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit tumorhemmender Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Das 1 ,2-Diphenyl-1-(p-chlorphenyl)-propen-(1) wurde von G. E. Mousa und Mitarbeitern (J. Appl. Chem. 1970, 256) beschrieben, seine biologische Wirksamkeit wurde Jedoch nicht untersucht. Außerdem sind noch einige strukturell verwandte Äthylenderivate (Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc. 194B, 1 080; W. Tadros, J. Chem. Soc. 1949, 439; Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Org. Chem. 22 [1957, 1 057; A. Boris und Mitarbeiter, Arch. int. Pharmacodyn. 151 01964], 475; H. N. Fox und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 8 [19652, 250), welche durch ein zur Synthese von Alkenderivaten allgemein angewandtes Verfahren, nämlich durch Entfernen von Wasser (Dehydratisieren) aus den entsprechenden tertiären Alkanolderivaten hergestellt wurden, bekannt.
Gegenstand der Erfindung sind Triphenylalkenderivate der allgemeinen Formel worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Halogen bedeutet, mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß R für den Methylrest steht, x von Chlor verschieden ist, sowie ihre geometrischen Isomere.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, der Äthylrest.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, insbesondere zur peroralen oder parenteralen Verabreichung, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder die Verbindung der Formel I, bei welcher R für den Methylrest steht und X Chlor bedeutet Sas heißt 1,2-I)iphenyl-1-(p-chlorphenyl)--propen-(1), als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen inerten festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen, enthalten, vorgesehen. Bevorzugt sind solche mit einem Gehalt an den [Z]- oder EE]-Isomeren der obigen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und das 1,2-Diphenyl-1--(p-chlorphenyl)-propen-( 1) der erfindungsgemäßen Arzneimittel haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle überlegene pharmakologische, insbesondere tumorhemmende, Eigenschaften.
So hemmen diese Verbindungen das Wachstum des durch DMBA induzierten hormonabhängigen Tumors beträchtlich, wie es an Versuchstieren nachgewiesen wurde.
Die obigen Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung des bekannten gegen Brustkrebs verwendeten Arzneimittels (Z]-1 ,2-Diphenyl-1p-<2(dimethylamino)-äthoxy>--phenyl}-buten-(1) ETamoxyphen beziehungsweise von verwandten Verbindungen (vergleiche die britischen Patentschriften 1 013 907 und 1 064 629) brauchbar. 80 kann die erstgenannte Verbindung durch Umsetzen eines erfindungsgemäßen CZ)-1,2--Diphenyl-1-(p-halogenphenyl)-buten-(1)-es mit 2-(N,N-Dimethylamino)-äthanol, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindunsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise ein Triphenylalkanolderivat der allgemeinen Formel worin R und X wie oben festgelegt sind und R1 und R2 , die voneinander verschieden sind, für Wasserstoff beziehungsweise eine Hydroxygruppe stehen, dehydratisiert wird und gegebenenfalls das erhaltene Isomergemisch in dessen geometrische Isomere gespalten wird.
Vorzugsweise wird die Dehydratisierung mit einer Snllre, und zwar einer anorganischen Säure, insbesondere Salzs re, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säure, insbesondere Trifluoressigsäure oder Ameisensaure, durchgeführt. Es können auch Gemische von Säuren verwendet werden.
Es ist auch bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, insbesondere einem, gegebenenfalls wäßrigen, Alkohol, durchzuführen.
Das Abtrennen des Isomergemisches des betreffenden er findungsgemäßen Triphenylalkenderivates kann vorteilhaft durch Kristallisieren aus einem organischen Lögungemltte] oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden.
Zweckmäßigerweise wird das Spalten des erhaltenen Isomergemisches in die [Z3- und UE0-Ißomere durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographieren durchSeführt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Triphenylalkanolderivate der Formel II können in an sich oekannter Weise, beispielsweise durch Uberführen von Brombenzol mit Magnesium in Phenylmagnestumbromid sowie Umsetzen des letzteren mit dem passenden 4-Halogen-d-alkyldesoxybenzoin und hydrolytische Zersetzung des erhaltenen Grignardkomplexes oder durch ueberführen des passenden 4-Halogenbrombenzoles mit Magnesium in das entsprechende 4-Halogenphenylmagnesiumbromid sowie Umsetzen des letzteren mit dem passenden o(-Alkyldesoxybenzoin und hydrolytische Zersetzung des erhaltenen Grignardkomplexes hergestellt worden sein, wobei das 4-Halogen-«-alkyldesoxybenzoin durch Umsetzen des passenden 4-Halogendeso%ybenzoines mit Natrium und dem passenden Alkyljodid erhalten worden sein kann.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Es wurde eine Lösung von 135,0 g (0,355 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-brompheny1)-butan-1-ol in 1 400 cm3 Äthanol mit 300 cm3 einer 36%obigen Salzsäure 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkoholes unter Vakuum wurde der wäßrige Rückstand mit 1 500 cm3 Meth;ylenchlorid beziehungsweise Dichlormethan in mehreren Anteilen extrahiert und die organische Phase mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das kristalline Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 120,0 g (93% der Theorie) 1,2-Diphenyl-1--(p-bromphenyl)-buten-(1) mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 82°C und einem Verhältnis des [Z-Isomers zum LE)-Isomer von 1 : 1 erhalten wurden.
Nach 3-maligem Umkristallisieren dieses Produktes aus Isopropanol wurde das LZ]-Isomer mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 1150C erhalten.
Nach dem Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne und 2-maligen Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurde das [EJ-Isomer mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 920C erhalten.
Das als Auagangssubstanz verwendete 1,2-Diphenyl-1--(p-bromphenyl)-butan-1-ol ist wie folgt erhalten worden: Es wurde eine Lösung von 20,6 g (0,90 Mol) Natrium in 600 cm3 wasserfreiem Alkohol mit 165,0 g (0,60 Mol) 4-Bromdesoxybenzoin (I. L. Kotlyarevskii und N. I. Popova, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khin. 1967, 208) umgesetzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 140,0 g (0,90 Mol) ethyljodid vereinigt und dann 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das als Öl ausgeschiedene und dann in einigen Stunden festi frewordene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene 4-Brom-4-äthyldesoxybenzoin wurde durch DestiJlieren gereinigt. Ausbeute: 155,5 g (85,5% der Theorie); SchTnel7,-punkt: 50 bis 530C; Siedepunkt: 173 bis 1800C/0,7 Torr.
Dann wurden 14,6 g (0,60 Mol) Magnesium in 600 cm3 wasserfreiem Äther unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer Lösung von 94,2 g (0,60 Mol) Brombenzol in 100 cm3 wasserfreiem Äther umgesetzt. Zur abgekühlten Lösung des entstandenen Grignard-Reagens wurde eine Lösung von 151,5 g (0,50 Mol) 4-Brom-«-äthyldesoxJrbenzoin in 300 cm3 wasserfreiem Äther zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch wurden 600 cm3 einer 1,0 n Salzsäure zugegeben 1md die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Äther extrahiert, worauf die vereinigten ätherischen Phasen mit einer 10%-igen Lösung von Ammoniumchlorid und mit Wasser geschüttelt und dann getrocknet wurden. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das kristalline Rohprodukt aus 90%-igem Äthanol umkristallisiert.
So wurden 152,0 g (79,6% der Theorie) 1 ,2-Diphenyl-1--(p-bromphenyl)-butan-1-ol mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1400C erhalten.
Beispiel 2 Es wurde eine Lösung von 320,0 g (1,0 Mol) 1,2-Diphen,yl--1-(p-fluorphenyl)-butan-1-ol in 3 800 cm3 Äthanol mit 850 cm3 einer 36obigen Salzsäure 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen der aus der abgekühlten Lösung ausgeschiedenen Kristalle wurden sie mit mehreren Anteilen Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen.
Beim Einengen der Mutterlauge auf das halbe Volumen wurde ein weiterer Teil des Produktes erhalten. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes (290 g) aus 90%-igem Äthanol wurde ein Isomergemisch des 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)--buten-(1)-es in einer Ausbeute von 257,0 g (84,9% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 700C und einem Verhältnis des (ZJ-Isomers zum [E)-Isomer von 1 : 1 erhalten. Dieses Isomergemisch wurde auf einer mit ßilbernitrat imprägnierten Silicagelsäule, deren Silicagel eine Korngröße von 0,063 bis 0,20 mm hatte, durch Eluieren mit einem apolaren Lösungsmittel (zum Beispiel Petroläther oder Cyclohexan) in seine Isomere gespalten. Aus 5 g des Isomere gemisches wurden 2,46 g (49,3% der Theorie) des [Z|-Isomere mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 800C und 1,21 g (24,2% der Theorie) des (E3-Isomers mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 81 0C erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,2-Diphenyl-1--(p-fluorphenyl)-butan-1-ol ist wie folgt erhalten worden: Es wurde eine Lösung von 29,2 g (1,20 Mol) Magnesium in 150 cm3 wasserfreiem Äther unter Rühren beziehungswel.ne Schütteln mit einer Lösung von 210,0 g (1,20 Mol) 1-Brom--4-fluorbenzol in 420 cm3 wasserfreiem Äther umgesetzt, worauf der Lösung nach ihrem Abkühlen eine Lösung von 224,3 g (1,0 Mol) α-Äthyldesoxybenzoin (T. E. Zalleskajn und O. A. Netsetskaja, Sh. Org. Khim. 5 [1969], 1 076) in 1 000 cm3 Äther zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mm 1 000 cm3 einer 10%-igen Ammoniumchloridlösung versetzt.
Die ätherische Phase wurde abgetrennt und anschließend wllrde die wäßrige Phase mit weiteren Anteilen von Äther extra@iert.
Die vereinigten ätherischen Phasen wurden zur Trockne eingedampft. Die so erhaltenen 314,0 g (98% der Theorie) kristallines 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-butan-1-ol mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 88°C konnten ohne weitere Reinigung zum 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-buten-(1) umgesetzt werden. Nach dem Umkristallisieren aus 90%-igem Äthanol hatte das 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-butan-1-ol einen Schmelzpunkt von 94 bis 96°C.
Beispiel 3 Es wurde eine Lösung von 33,70 g (0,10 Mol) 1,2-Diphenyl--1-(p-chlorphenyl)-butan-1-ol in 400 cm3 Äthanol mit 85 cm3 einer eigen Salzsäure 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wurde abgekühlt und die ausgeschiedenen Krist;al le wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus 90%-igem Äthanol umkristallisiert. So wurde ein Isomergemisch von 1,2-Diphenyl-1-(p-chlorphenyl)-buten-(1) in einer Ausbeute von 28,3 g (88,8% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 800C und einem Verhältnis des [Z)-lsomers zum [El-isomer von 1 : 1 erhalten.
Das als Ausgangssuustanz verwendete 1,2-Diphenyl-1--(p-chlorphenyl)-butan-1-ol ist wie folgt hergestellt worden: Es wurden 4,38 g (0,18 Mol) Magnesium in 25 cm3 w:r1s"frfreiem Äther unter Rühren beziehungsweise Schütteln mi1; einer Lösung von 34,4 g (0,18 Mol) 1-Brom-4-chlorbenzol in 70 cm3 wasserfreiem Äther umgesetzt, worauf der abgekühlten Lösung eine Lösung von 33,6 g (0,15 Mol) α-Äthyldesoxybenzoin in 140 cm3 wasserfreiem Äther zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt wurde. Dann wurde dnß abgekühlte Gemisch mit einer Ammoniumchloridlösung versetzt, die ätherische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren Anteilen von Äther ausgeschuttelt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene kristalline Rohprodukt wurde aus Alkohol umkristallisiert, wodurch 44,0 g (87,1% der Theorie) 1,2-Diphenyl-1-(p-chlorphenyl)--butan-1-ol mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C erhalten wurden.
Patentansprüche

Claims

Patent ansprüche Triphenylalkenderivate der allgemeinen Formel worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und X Halogen bedeutet, mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß R für den Methylrest steht, X von Chlor verschieden ist, sowie ihre geometrischen Isomere.
2.) Triphenylalkenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, der ethylrest ist.
3.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 und/oder der Verbindung der Formel #, bei welcher R für den Methylrest steht und X Chlor bedeutet, als Wirkstoff bezi.ehungssveise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusafnmell mit pharmakologisch verträglichen inerten festen oder flüssigen Verdiinnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Triphenylalkanolderivat der allgemeinen Formel worin R und X wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt sind und R1 und R2 , die voneinander verschieden sind, fiir Wasserstoff beziehungsweise eine Hydroxygruppe stehen, dehydratisiert und gegebenenfalls das erhaltene Isomergemisch in dessen geometrische Isomere spaltet.
5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung mit einer Säure, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, durchführt.
6.) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch Rekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, insbesondere einem, gegebenenfalls wäßrigen, Alkohol, durchführt.
7.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Spalten des erhaltenen Isomergemisches in die Iz]- und tE]-Isomere durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographieren durchführt.