DE3842029A1 - 2-(3'-Halo-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanols, process for their preparation, and intermediates of this process - Google Patents
2-(3'-Halo-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanols, process for their preparation, and intermediates of this processInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6- chromanole der Formel 1The invention relates to 2- (3'-halo-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl-6- Formula 1 chromanols
in der X für Cl oder Br steht, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene der Formel IIIin which X represents Cl or Br, a process for their preparation and 3-hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexenes of the formula III
als neue Zwischenprodukte dieses Verfahrens.as new intermediates in this process.
6-Hydroxy-chromane, insbesondere in Position 2 substituierte 6-Chromanole treten häufig als biologisch aktive Naturstoffe auf. Hervorzuheben sind die in pflanzlichen Ölen enthaltenen Tocopherole (Vitamin E) und Tocotrienole6-hydroxychromanes, especially 6-chromanols substituted in position 2 often occur as biologically active natural substances. To be highlighted the tocopherols (vitamin E) and tocotrienols contained in vegetable oils
Diese Tatsache führt zu Untersuchungen über die Frage, ob auch synthetische Derivate 2-substituierter 6-Chromanole interessante biologische Eigenschaften besitzen und dadurch zu interessanten neuen Pharmaka führen können. Mit den erfindungsgemäßen 2-(3-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl- 6-chromanolen der Formel I wurden nun neue Zwischenprodukte zur Verfügung gestellt, die eine geeignete Abgangsgruppe in der Seitenkette in 2-Position des 6-Chromanol-Ringsystems aufweisen und dadurch für die Herstellung von zahlreichen synthetischen Derivaten 2-substituierter 6-Chromanole sehr gut geeignet erscheinen. So stellen sie beispielsweise ein gutes Ausgangsprodukt für den Pharmawirkstoff 2-(4-Thia-2,5-oxo-pyrolidin- 4-yl-phenyl-oxy-3-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol der Formel V This fact leads to studies on the question of whether synthetic Derivatives of 2-substituted 6-chromanols have interesting biological properties own and thereby lead to interesting new pharmaceuticals can. With the 2- (3-halo-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl- 6-chromanols of the formula I have now become new intermediates Provided a suitable leaving group in the side chain in Have 2-position of the 6-chromanol ring system and thereby for the production of numerous synthetic derivatives of 2-substituted 6-chromanols seem very suitable. For example, they set good starting product for the active pharmaceutical ingredient 2- (4-thia-2,5-oxo-pyrolidin 4-yl-phenyl-oxy-3-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol of the formula V
dar, das als wertvolles Mittel zur Bekämpfung und Prophylace von Diabetes in letzter Zeit große Bedeutung erlangt hat. Verbindungen des Typs V werden beispielsweise in EP 2 77 836 beschrieben. V und analoge Verbindungen kann man durch Umsetzen der erfindungsgemäßen Chromanolhalogenide der Formel I mit den entsprechenden Phenolaten relativ gut erhalten.represents that as a valuable tool in the control and prophylace of diabetes has become very important recently. Type V connections described for example in EP 2 77 836. V and analog connections can by reacting the chromanol halides of the invention Formula I relatively well preserved with the corresponding phenolates.
Die Synthese der neuen 6-Chromanole der Formel I gelangt überraschenderweise in recht guten Ausbeuten auf dem folgenden Reaktionsweg:The synthesis of the new 6-chromanols of the formula I is surprisingly successful in quite good yields using the following reaction route:
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole der Formel IThe invention therefore also relates to a method for producing the 2- (3'-Halogen-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole of the formula I.
in der X für Cl oder Br steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manin which X stands for Cl or Br, which is characterized in that
- A) ein 1-Halogen-pentan-4-on der Formel II bei Temperaturen von -30 bis +40°C einer Grignard-Reaktion mit einem Vinyl-Magnesiumhalogenid umsetzt und A) a 1-halogenopentan-4-one of the formula II at temperatures from -30 to + 40 ° C a Grignard reaction with a vinyl magnesium halide and
- B) das erhaltene neue 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexen der Formel III bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C in Gegenwart von für Friedel- Crafts-Reaktionen üblichen Lewis-Säuren mit Trimethylhydrochinon umsetzt.B) the new 3-hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene obtained of the formula III at temperatures between -30 and + 30 ° C in the presence of Lewis acids customary for Friedel-Crafts reactions with trimethylhydroquinone.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Halogenketone der allgemeinen Formel II können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzen von 2-Acetoxybutyrolacton und konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure bei Siedetemperatur erhalten werden.The halogen ketones of the general used as starting compounds Formula II can in a known manner by reacting 2-acetoxybutyrolactone and concentrated aqueous hydrochloric acid or hydrobromic acid can be obtained at boiling temperature.
Zu A:
Die neuen tertiären Carbinole der Formel III bilden sich in überraschend
glatter Reaktion durch Grignard-Reaktion der Halogenketone der Formel II
mit Vinylmagnesiumhalogeniden, vorzugsweise dem Vinylmagnesiumchlorid. Es
war überraschend, daß bei dieser Umsetzung keine Cyclisierung unter Bildung
von 2-Methyl-2-vinyl-tetrahydrofuran stattfand. Die Cyclisierbarkeit
von 4-Halogen-ketonen unter basischen Bedingungen zu den entsprechenden
Tetrahydrofuranen ist bekannt (vgl. J. Am. Chem. Soc., Vol. 108 (1986),
No. 12, Seite 3474-80, insbesondere Seite 3475).To A:
The new tertiary carbinols of the formula III are formed in a surprisingly smooth reaction by the Grignard reaction of the halogen ketones of the formula II with vinyl magnesium halides, preferably the vinyl magnesium chloride. It was surprising that this reaction did not cyclize to form 2-methyl-2-vinyl-tetrahydrofuran. The cyclizability of 4-halo-ketones under basic conditions to the corresponding tetrahydrofurans is known (cf. J. Am. Chem. Soc., Vol. 108 (1986), No. 12, pages 3474-80, in particular page 3475).
Als Vinylmagnesiumhalogenide kommen Vinylmagnesiumchloride, -bromide und -iodide, insbesondere Vinylmagnesiumchlorid, in Betracht. Die Herstellung der Vinylmagnesiumhalogenidlösungen wird in bekannter Weise durch Umsetzen von Vinylchlorid, -bromid oder -iodid mit Magnesium in etherischen Lösungsmitteln, wie Methylal, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, durchgeführt. Man verwendet 0,5 bis 5, vorzugsweise etwa 1 bis 2 molare Lösungen. Um eine möglichst vollständige Umsetzung des Ketons zu erzielen, empfiehlt es sich, einen etwa 10%igen molaren Überschuß an der Vinyl-Grignard-Verbindung zu verwenden.The vinyl magnesium halides are vinyl magnesium chlorides, bromides and iodides, especially vinyl magnesium chloride, into consideration. The production the vinyl magnesium halide solutions is reacted in a known manner vinyl chloride, bromide or iodide with magnesium in ethereal solvents, such as methylal, tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, preferably carried out in tetrahydrofuran. One uses 0.5 to 5, preferably about 1 to 2 molar solutions. To be as complete as possible To achieve implementation of the ketone, it is advisable to do one Use a 10% molar excess of the vinyl Grignard compound.
Die Grignard-Reaktion mit dem Vinylmagnesium-halogenid wird im allgemeinen auf die für Grignard-Reaktionen übliche Weise bei Temperaturen zwischen -30 und +40°C, vorzugsweise -10 bis +10°C durchgeführt.The Grignard reaction with the vinyl magnesium halide is generally in the usual way for Grignard reactions at temperatures between -30 and + 40 ° C, preferably -10 to + 10 ° C.
Als Lösungsmittel kommen die für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, insbesondere etherische Lösungsmittel, wie Methylal, Glykoldimethylether, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether, und Tetrahydrofuran THF) ggf. im Gemisch mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Toluol oder Methylenchlorid in Betracht. Mit besonderem Vorteil arbeitet man in THF.The solvents used are the solvents customary for Grignard reactions, in particular ethereal solvents, such as methylal, glycol dimethyl ether, Diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and tetrahydrofuran THF) optionally in a mixture with other inert organic solvents, such as aliphatic aromatic or halogenated hydrocarbons, such as for example toluene or methylene chloride. With special Advantage one works in THF.
Zu B.
Die Umsetzung der 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene der Formel III mit
Trimethylhydrochinon (TMH) gelingt unter den Bedingungen einer Friedel-
Crafts-Synthese. Auch der glatte Verlauf dieser Cyclokondensation ist sehr
überraschend, da bekanntlich Alkylhalogenide durch Friedel-Crafts-Katalysatoren
aktiviert werden, wodurch man eine Beteiligung des Halogenatoms in
III an der Umsetzung hätte erwarten müssen.To B.
The reaction of the 3-hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexenes of the formula III with trimethylhydroquinone (TMH) succeeds under the conditions of a Friedel-Crafts synthesis. The smooth course of this cyclocondensation is also very surprising since, as is known, alkyl halides are activated by Friedel-Crafts catalysts, as a result of which the halogen atom in III should have been expected to be involved in the reaction.
Überraschenderweise aber verläuft jedoch die Alkylierung des Aromaten bei der erfindungsgemäßen Umsetzung selektiv über das C-Atom 1 bis 3-Hydroxy- 3-methyl-6-halogen-1-hexens, während das Halogenatom am C-Atom 6 erhalten bleibt.Surprisingly, however, the alkylation of the aromatic proceeds the reaction according to the invention selectively via the C atom 1 to 3-hydroxy 3-methyl-6-halogen-1-hexene, while the halogen atom on the C atom 6 remains.
Auch die oben erwähnte intramolekulare Cyclisierung der 3-Hydroxy-3- methyl-6-halogen-1-hexene zu dem entsprechenden Tetrahydrofuran tritt unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion überraschenderweise nicht ein.The intramolecular cyclization of 3-hydroxy-3- methyl-6-halogen-1-hexenes occurs to the corresponding tetrahydrofuran surprisingly under the conditions of the Friedel-Crafts reaction not a.
Als Lewis-Säuren werden die für Friedel-Crafts-Synthesen üblichen Lewis- Säuren, wie AlCl₃, ZnCl₂, BF₃ etc. verwendet. Gegebenenfalls arbeitet man zusätzlich in Gegenwart von Chlorwasserstoff.The Lewis acids customary for Friedel-Crafts syntheses are the Lewis Acids such as AlCl₃, ZnCl₂, BF₃ etc. used. If necessary, you work additionally in the presence of hydrogen chloride.
Als Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; aromatische und aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid; aromatische und aliphatische Nitroverbindungen, wie Nitrobenzol, Nitromethan und 2-Nitropropan geeignet. Auch Gemische der genannten Lösungsmittel können verwendet werden.As a solvent for this reaction stage are under the reaction conditions inert solvents, such as aromatic and aliphatic hydrocarbons, such as benzene, toluene; aromatic and aliphatic halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene or methylene chloride; aromatic and aliphatic nitro compounds such as nitrobenzene, nitromethane and 2-nitropropane suitable. Mixtures of the solvents mentioned can also be used will.
Die Umsetzung mit TMH wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -30 und +30, vorzugsweise -20 und 0°C durchgeführt.The reaction with TMH is generally at temperatures between -30 and +30, preferably -20 and 0 ° C carried out.
Die erfindungsgemäßen 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6- chromanole der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für synthetische Derivate 2-substituierter 6-Chromanole mit interessanten biologischen Eigenschaften. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen überraschend vorteilhaften Weg zu deren Herstellung aus dem gut zugänglichen Acetobutyrolacton über 1-Halogen-pentan-4-one und die neuen 3-Hydroxy-3-methyl- 6-halogen-1-hexene der Formel III dar.The 2- (3'-halo-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl-6- according to the invention Chromanols of the formula I are valuable intermediates for synthetic Derivatives of 2-substituted 6-chromanols with interesting biological Properties. The method according to the invention is surprising advantageous way of producing them from the easily accessible acetobutyrolactone about 1-halogenopentan-4-one and the new 3-hydroxy-3-methyl 6-halogen-1-hexenes of the formula III.
Zu einer Mischung von 250 g (2 Mol) α-Aceto-butyrolacton und 350 ml Wasser wurden in 15 Minuten (min) 300 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei die Temperatur auf 39°C stieg. Anschließend wurden bei Normaldruck ca. 600 ml Destillat (2phasig) über eine Destillationsbrücke abdestilliert, dann nochmals 300 ml Wasser dazugegeben und erneut 200 ml Destillat abdestilliert. Die abgetrennte organische Phase des Destillats (171 g) bestand nach GC- und H-NMR-Analyse zu ca. 97% aus 1-Chlor-pentan-4-on.To a mixture of 250 g (2 mol) of α-aceto-butyrolactone and 350 ml of water 300 ml of concentrated hydrochloric acid were added in 15 minutes (min), with the temperature rose to 39 ° C. Then approx. 600 ml of distillate (2-phase) are distilled off via a distillation bridge, then another 300 ml of water were added and another 200 ml of distillate was distilled off. The separated organic phase of the distillate (171 g) was passed According to GC and H-NMR analysis, approx. 97% from 1-chloropentan-4-one.
Die Ausbeute betrug somit 70% der Theorie. Das erhaltene Produkt ist ausreichend rein für die weitere Umsetzung.The yield was thus 70% of theory. The product obtained is sufficiently pure for further implementation.
Ein analysenreines Produkt erhält man durch Rektifizieren; Kp=62 bis 64°C/22 mbar; 90 bis 95°C Badtemperatur.An analytically pure product is obtained by rectification; Kp = 62 to 64 ° C / 22 mbar; 90 to 95 ° C bath temperature.
Eine Lösung von 150 g (1,2 Mol) 1-Chlor-pentan-4-on wurde bei 0 bis 5°C tropfenweise innerhalb von 1 Stunde (h) zu 950 ml (1,24 Mol) einer 1,40 molaren Lösung von Vinyl-magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend rührte man noch 1 h bei 20°C nach, gab bei 0 bis 5°C innerhalb von ca. 20 Minuten eine Lösung von 135 g (4,4 Mol) Ammoniumchlorid in 1150 ml Wasser zu und isolierte das Wertprodukt in üblicher Weise durch Trennen der wäßrigen und der organischen Phase.A solution of 150 g (1.2 mol) of 1-chloropentan-4-one was at 0 to 5 ° C. dropwise to 950 ml (1.24 mol) of one within 1 hour (h) 1.40 molar solution of vinyl magnesium chloride in tetrahydrofuran. The mixture was then stirred for a further 1 h at 20 ° C., and was added at 0 to 5 ° C. a solution of 135 g (4.4 mol) of ammonium chloride in about 20 minutes in 1150 ml of water and isolated the product of value in the usual way Way by separating the aqueous and organic phases.
Nach Einengen am Rotationsverdampfer bei 35°C/35 mbar wurde das Rohprodukt durch fraktionierte Destillation gereinigt. Bei Kp 87 bis 89°×C/18 mbar gingen 115 g 3-Hydroxy-3-methyl-6-chlor-1-hexen über. Nach gaschromatographischer Untersuchung hatte das Produkt einen Gehalt von 92,4%. Die Ausbeute betrug somit 65%; die Struktur wurde H-NMR-spektroskopisch überprüft.After concentration on a rotary evaporator at 35 ° C / 35 mbar, the crude product purified by fractional distillation. At Kp 87 to 89 ° C / 18 mbar 115 g of 3-hydroxy-3-methyl-6-chloro-1-hexene passed over. According to gas chromatographic examination, the product had a content of 92.4%. The yield was thus 65%; the structure was determined by H-NMR spectroscopy checked.
16,95 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid wurden bei 0°C in 125 ml Methylenchlorid suspendiert. Anschließend fügte man tropfenweise 17 ml (0,3 Mol) Nitromethan zu der Suspension, wobei die Temperatur auf 21°C stieg. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C portionsweise mit 25,7 g (0,165 Mol) Trimethylhydrochinon versetzt und danach bei -10°C innerhalb von 90 min tropfenweise mit 25,5 g (0,16 Mol) des gemäß B) erhaltenen 92,4%igen 3- Hydroxy-3-methyl-6-chlor-1-hexen versetzt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel; Diisopropylether/Cyclohexan = 1/1). Anschließend rührte man noch 1 h bei -10°C nach, ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (RT) erwärmen, entfernte das Methylenchlorid am Rotationsverdampfer (30°C/35 mbar), fügte zunächst 300 ml eines Gemisches aus Diisopropylether/Hexan (3/1) und dann unter Eisbadkühlung (<10°C) 140 ml eines eisgekühlten Gemisches aus Methanol/ Wasser (0,4/1) zu. Anschließend wurde die wäßrige Phase abgetrennt und 2 × mit 90 ml eines Gemisches aus Diisopropylether/Hexan (3/1) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, 3 × mit je 50 ml eines Gemisches aus Methanol/Wasser (1/1) und 2 × mit 50 ml einer 2,5 gew.%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in 90 ml eines Gemisches aus Diisopropylether/Hexan (1/3) gelöst. Aus dieser Lösung kristallisierten innerhalb von 18 h bei 0°C 33,69 g 2-(3′-Chlor-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl- 6-chromanol vom Fp. = 65 bis 69°C aus. Die Ausbeute betrug 89,7% der Theorie. Die Struktur wurde u. a. mittels H-NM-R-Spekturm überprüft.16.95 g (0.125 mol) of aluminum chloride were dissolved in 125 ml of methylene chloride at 0 ° C suspended. Then 17 ml (0.3 mol) were added dropwise. Nitromethane to the suspension, the temperature rising to 21 ° C. The solution obtained was portionwise at 0 ° C with 25.7 g (0.165 mol) of trimethylhydroquinone added and then at -10 ° C within 90 min dropwise with 25.5 g (0.16 mol) of the 92.4% 3- obtained according to B) Hydroxy-3-methyl-6-chloro-1-hexene added. The course of the reaction was Followed by thin layer chromatography (silica gel; diisopropyl ether / cyclohexane = 1/1). The mixture was then stirred for a further 1 h at -10 ° C. warm the reaction mixture to room temperature (RT), removed that Methylene chloride on a rotary evaporator (30 ° C / 35 mbar), added initially 300 ml of a mixture of diisopropyl ether / hexane (3/1) and then under Ice bath cooling (<10 ° C) 140 ml of an ice-cooled mixture of methanol / Water (0.4 / 1) too. The aqueous phase was then separated off and 2 × washed with 90 ml of a mixture of diisopropyl ether / hexane (3/1). The organic phases were combined, 3 × with 50 ml of a mixture each Methanol / water (1/1) and 2 × with 50 ml of a 2.5% by weight sodium hydrogen carbonate solution washed. After concentrating the organic phase on The residue was rotary evaporated in 90 ml of a mixture Dissolved diisopropyl ether / hexane (1/3). Crystallized from this solution 33.69 g of 2- (3'-chloro-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl- within 18 h at 0 ° C 6-chromanol from mp = 65 to 69 ° C. The yield was 89.7% of theory. The structure was u. a. checked by means of the H-NM-R spectrum tower.
Zu einer Lösung von 39,4 g (0,3 Mol) 2-Acetyl-butyrolacton und 53 ml Wasser wurden bei 21°C innerhalb von 5 min 96,4 g (0,56 Mol) einer 47 gew.%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure addiert. Hierbei trat ein Temperaturanstieg auf ca. 32°C auf. Bei Aufarbeitung des Reaktionsansatzes analog Beispiel 1a) erhielt man eine Gesamtmenge an Destillat von 110 ml, welches 5 × mit je 30 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert wurde. Die abgetrennten organischen Phasen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt (30°C/35 mbar). Der Rückstand (22 g) wurde durch Destillation gereinigt. Man erhielt dabei 21 g (entsprechend 42% der Theorie) eines Produktes vom Kp = 28 bis 29°C/0,4 mbar. Die gaschromatographisch ermittelte Reinheit des Produktes betrug 98%. Die Struktur wurde mittels H-NMR-Analyse überprüft.To a solution of 39.4 g (0.3 mol) of 2-acetyl-butyrolactone and 53 ml Water was 96.4 g (0.56 mol) at 21 ° C within 5 min 47% by weight aqueous hydrobromic acid added. Here, a temperature rise to approximately 32 ° C occurred. When working up the reaction mixture analogously to Example 1a), a total amount of distillate of 110 ml was obtained, which was extracted 5 × with 30 ml each of methyl tert-butyl ether. The separated organic phases were combined and on a rotary evaporator concentrated (30 ° C / 35 mbar). The residue (22 g) was through Distillation cleaned. This gave 21 g (corresponding to 42% of the Theory) of a product with a Kp = 28 to 29 ° C / 0.4 mbar. The gas chromatography The determined purity of the product was 98%. The structure was checked by H-NMR analysis.
Eine Lösung von 20,6 g (0,125 Mol) des gemäß 2a) erhaltenen 1-Brom-pentan- 4-ons in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei -10°C innerhalb von 20 min zu 88 ml einer 1,46molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid (0,128 Mol) in THF getropft. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch noch 1 h im Eisbad nachreagieren und setzte dann innerhalb von 20 min eine Lösung von 23,9 g Ammoniumchlorid in 115 ml Wasser zu. Die Aufarbeitung erfolgte auf übliche Weise durch Phasentrennung. Nach Einengen der organischen Phase am Rotationsverdampfer (30°C/35 mbar) erhielt man 16,5 g eines rohen 3-Hydroxy-3-methyl-6-brom-1-hexens (entsprechend einer Ausbeute von 42% der Theorie), das nach H-NMR-spektroskopischer Untersuchung nur unwesentlich verunreinigt war und daher für eine direkte Weiterverbeitung geeignet war.A solution of 20.6 g (0.125 mol) of the 1-bromopentane obtained in accordance with 2a) 4-ons in 20 ml of tetrahydrofuran (THF) was at -10 ° C within 20 min to 88 ml of a 1.46 molar solution of vinyl magnesium chloride (0.128 mol) dropped in THF. The reaction mixture was then left for a further 1 h React ice bath and then set a solution within 20 min Add 23.9 g ammonium chloride in 115 ml water. The processing took place on usual way by phase separation. After concentrating the organic phase on Rotary evaporator (30 ° C / 35 mbar) gave 16.5 g of a crude 3-hydroxy-3-methyl-6-bromo-1-hexene (corresponding to a yield of 42% of theory), which according to H-NMR spectroscopic investigation only was slightly contaminated and therefore for a direct Further processing was suitable.
Bei dem Versuch das Produkt durch Destillation (60 bis 67°C/0,3 mbar) weiter zu reinigen wurde eine teilweise Zersetzung beobachtet.When trying the product by distillation (60 to 67 ° C / 0.3 mbar) Partial decomposition was observed to further purify.
Bei 0°C versetzte man 36 ml Methylenchlorid nacheinander mit 4,93 g (0,036 Mol) Aluminiumchlorid, 4,9 ml Nitromethan und 7,37 g (0,047 Mol) Trimethylhydrochinon. Anschließend wurde zu diesem Gemisch bei -20°C innerhalb von 15 min 14,3 g (0,046 Mol) des gemäß B) erhaltenen 3-Hydroxy- 3-methyl-6-brom-1-hexens zugegeben und die Temperatur des Gemisches innerhalb von etwa 1 h auf 20°C ansteigen gelassen. Durch Aufarbeitung analog Beispiel 1C erhielt man 17,6 g eines Kristallisats, dessen Gehalt an 2- (3′-Brom-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol durch H-NMR-Spektroskopie zu etwa 80% bestimmt wurde. Dies entspricht einer Ausbeute von 93,8% der Theorie. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch Säulenchromatographie (Flashchromatographie; Kieselgel; Laufmittel: Diisopropylether/Hexan = 1/1). Kp. = 69 bis 71°C aus Hexan.At 0 ° C., 36 ml of methylene chloride were mixed in succession with 4.93 g (0.036 mol) aluminum chloride, 4.9 ml nitromethane and 7.37 g (0.047 mol) Trimethylhydroquinone. The mixture was then at -20 ° C. 14.3 g (0.046 mol) of the 3-hydroxy- obtained according to B) within 15 minutes 3-methyl-6-bromo-1-hexene added and the temperature of the mixture within allowed to rise from about 1 h to 20 ° C. Analogously through processing Example 1C gave 17.6 g of a crystallizate whose content of 2- (3'-Bromo-n-propyl) -2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol by H-NMR spectroscopy was determined to be about 80%. This corresponds to a yield of 93.8% of theory. The crude product was cleaned by Column chromatography (flash chromatography; silica gel; eluent: Diisopropyl ether / hexane = 1/1). Kp. = 69 to 71 ° C from hexane.
Claims (5)
- A) ein 1-Halogen-pentan-4-on der Formel II bei Temperaturen von -30 bis +40°C einer Grignard-Reaktion mit einem Vinyl-Magnesiumhalogenid umsetzt und
- B) das erhaltene neue 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexen der Formel III bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C in Gegenwart von für Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen Lewis-Säuren mit Trimethylhydrochinon umsetzt.
- A) a 1-halogenopentan-4-one of the formula II at temperatures from -30 to + 40 ° C a Grignard reaction with a vinyl magnesium halide and
- B) the new 3-hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene obtained of the formula III at temperatures between -30 and + 30 ° C in the presence of Lewis acids customary for Friedel-Crafts reactions with trimethylhydroquinone.
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|---|---|---|---|---|
| US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
| CN109265329A (en) * | 2017-07-17 | 2019-01-25 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | The preparation method of 3,5- Dichloro-2-pentanone |
-
1988
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