DE3732457A1 - Cephalosporin-verbindungen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen in bezug auf Cephalosporine. Insbesondere betrifft sie neue Cephalosporin-Verbindungen und Derivate davon mit wertvoller antibiotischer Aktivität.

Die Cephalosporin-Verbindungen in der vorliegenden Beschreibung werden unter Bezugnahme auf "Cepham" bezeichnet gemäß J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, und der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Basis-Cepham- Struktur mit einer Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Maße bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Mensch und Tier verursacht werden, verwendet und sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht sind, die gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, und bei der Behandlung von Penicillin- empfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität gegenüber sowohl gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen aufweist, und es wurde ein bedeutendes Maß an Forschung auf die Entwicklung verschiedener Typen von Breitband-Cephalosporin- Antibiotika gerichtet.

So ist beispielsweise in der britischen Patentbeschreibung 13 99 086 eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, die eine 7b-(α-veretherte-Oxyimino)- acylamido-Seitenkette enthalten, wobei die Oxyiminogruppe in der syn-Konfiguration ist. Diese Klasse antibiotischer Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram- positiven und gram-negativen Organismen charakterisiert, verbunden mit besonders hoher Stabilität gegenüber β-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden.

Die Auffindung dieser Klasse von Verbindungen hat die weitere Forschung auf diesem Gebiet angeregt, Versuche zur Auffindung von Verbindungen zu unternehmen, welche verbesserte Eigenschaften haben, beispielsweise gegenüber besonderen Klassen von Organismen, insbesondere gram-negativen Organismen. Dieses Interesse spiegelt sich in einer sehr großen Anzahl von Patentanmeldungen wider, welche bezüglich Cephalosporin-Antibiotika mit besonderen Substituenten sowohl an der 7β-Acylamido-Seitenkette als auch in 3-Stellung des Cephalosporinkerns gemacht wurden.

Beispielsweise enthält die britische Patentbeschreibung 15 76 625 eine allgemeine Definition von Cephalosporin- Antibiotika mit einer 7β-(α-veretherten-Oxyimino)-acetamido- Seitenkette, worin die verethernde Gruppe eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche geeignete Substituenten haben kann (einschließlich unter einer großen Anzahl von Möglichkeiten eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe und eine Phenylgruppe, substituiert durch bis zu drei Hydroxygruppen), wobei die Seitenkette weiterhin durch eine Gruppe α-substituiert ist, die unter anderem eine Aminothiazolylgruppe sein kann. Jedoch enthält keine der speziell durch Beispiele erläuterten Verbindungen eine Carboxyphenylalkyl-verethernde Gruppe. Die Gruppe in 3-Stellung kann auch aus einer großen Anzahl von Aternativen ausgewählt sein, jedoch ist ein Wasserstoffatom unter diesen nicht eingeschlossen.

In der britischen Patentbeschreibung 16 04 971 ist eine große Vielzahl von Cephalosporin-Antibiotika allgemein beschrieben, worin als Seitenkette in 7β-Stellung unter anderem ausgewählt sein kann eine 2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(veretherte-oxyimino)-acetamido-Gruppe, worin die verethernde Gruppe unter sehr vielen möglichen Bedeutungen eine Alkylgruppe (z. B. Methyl), substituiert sowohl durch Phenyl als auch Carboxy, sein kann, obzwar keine speziellen Beispiele von Verbindungen mit einer Carboxyphenylalkylgruppe angegeben sind und von der bevorzugten verethernden Gruppe gesagt ist, daß sie eine unsubstituierte Methylgruppe ist. Die Gruppe in 3-Stellung kann auch aus einer großen Anzahl von Alternativen ausgewählt sein, und mögliche 3-Substituenten innerhalb der allgemeinen Definition umfassen ein Wasserstoffatom.

In der GB-Patentbeschreibung 20 17 702 kann die Oxyimino-verethernde Gruppe gemäß der allgemeinen Definition unter anderem ein α-Carboxyphenylmethyl-Rest sein. In den speziell durch Beispiele beschriebenen Verbindungen ist die Carboxyphenylmethyl-Gruppe immer mit einer Acetoxymethyl- Gruppe in 3-Stellung kombiniert.

Die GB-Patentbeschreibung 21 04 888 beschreibt allgemein Cephalosporin-Antibiotika, worin die Seitenkette in 7β- Stellung eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxyimino)- acetamido-Gruppe ist. Die Oxyimino-verethernde Gruppe kann unter anderem eine Carboxyphenylmethyl- Gruppe sein, worin die Phenylgruppe durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann. Die Gruppe in 3-Stellung ist eine Isothiazolylthiomethyl- oder Iminoalkylidendithiethan- Gruppe.

In der europäischen Patentbeschreibung 1 97 409 sind allgemein Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, worin die Seitenkette in 7β-Stellung eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(veretherte-oxyimino)-acetamido-Gruppe ist. Die Oxyimino- verethernde Gruppe kann unter anderem eine Catechol-carboxymethyloxyimino-Gruppe sein. Der Substituent in 3-Stellung kann aus einer Anzahl von Alternativen ausgewählt sein, jedoch schließen diese ein Wasserstoffatom nicht ein.

Es wurde nun gefunden, daß durch Auswahl einer (Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxyimino)-acetamido- Gruppe in 7β-Stellung in Kombination mit einem Wasserstoffatom in 3-Stellung und durch Auswahl einer α-Carboxy- substituierten Phenylmethoxyimino-Gruppe als veretherte Oxyiminogruppe Cephalosporin-Verbindungen mit einem besonders vorteilhaften Aktivitätsprofil (weiter unten detaillierter beschrieben) gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen und/oder daß sie als Zwischenverbindungen bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen nützlich sind, erhalten werden können.

Infolgedessen werden Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin

R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- blockierende Gruppe sind;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-schützende Gruppe bedeutet;
R⁴ und R⁵ jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe darstellen oder R⁴ und R⁵ zusammen eine cyclische geschützte Diolgruppe darstellen;
Z für S oder S→O (α- oder β-) steht;
die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4- Stellungen verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;

und nicht-toxische Salze und Solvate (insbesondere Hydrate) davon geschaffen.

In den Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und/oder R² Carboxyl-blockierende Gruppen sind, kann die blockierende Gruppe beispielsweise der Rest eines Ester-bildenden, aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols sein (der genannte Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol enthält vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome) oder eine symmetrische oder gemischte Anhydrid-blockierende Gruppe, stammend von einer geeigneten Säure. Besondere Beispiele von R¹ oder R² umfassen t-Butyl, Diphenylmethyl und p-Nitrobenzyl.

Wo R³ eine Amino-Schutzgruppe ist, kann die Schutzgruppe beispielsweise eine C_7-20-Aralkylgruppe (z. B. eine Triphenylmethyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe), eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkanoylgruppe (z. B. eine Formyl- oder Chloracetylgruppe) oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. eine t-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe), oder eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe (z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe) oder eine Silylgruppe (z. B. eine Trimethylsilylgruppe), sein.

Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt.

Wenn R⁴ und R⁵ eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten, kann sie beispielsweise sein: eine Acyloxygruppe [z. B. eine Formyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR⁶ (worin R⁶ eine C_1-8-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, bedeutet)], eine Carbonatgruppe -OCO₂R⁶ (worin R⁶ wie vorstehend definiert ist), eine Silyloxygruppe [z. B. eine (C_1-4-Alkyl)-silyloxygruppe, wie eine Trimethylsilyloxy- oder t-Butyldimethylsilyloxygruppe] oder eine Borat [-OB(OR⁷)₂]- oder Phosphat [-OP(O)(OR⁷)₂]-Gruppe (wobei R⁷ für C_1-4-Alkyl steht).

Wo R⁴ und R⁵ zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppierung bilden, kann dies eine Alkylidendioxygruppe sein, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Isopropylidendioxy- Gruppe, welche einen oder mehrere Substituenten tragen kann, z. B. Phenyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Oxo-Substituenten, z. B. Methoxymethylendioxy-, Diphenylmethylendioxy- oder Carbonyldioxy-Gruppen; eine cyclische Boratgruppe, z. B. -OB(OH)O-; eine cyclische Phosphatgruppe, z. B. -OP(O)(OH)O- oder -OP(O)(OR⁷)O- (worin R⁷ wie vorstehend definiert ist), oder eine cyclische Silylethergruppe, z. B. eine Di-(C_1-4-alkyl)-silyldioxy-Gruppe, wie eine Dimethylsilyldioxy-Gruppe.

Im allgemeinen stellen solche Silyloxy-, Borat- oder Phosphatgruppen geschützte Hydroxygruppen dar, welche gespalten werden können, um eine Verbindung der Formel (I) mit freien Hydroxylgruppen zu schaffen.

Im allgemeinen bedeuten R⁴ und R⁵ jeweils vorzugsweise eine Acetoxygruppe oder insbesondere eine Hydroxygruppe.

In den Verbindungen der Formel (I) ist Z vorzugsweise S.

Ceph-3-em-Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders bevorzugt.

Wenn die Verbindung in der Medizin verwendet werden soll, sollte jeglicher Ester der Carboxylgruppe in dem Molekül eine nicht-toxische, metabolisch labile Ester-Funktion sein. Beispiele von nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester-Derivaten umfassen Acyloxyalkylester, z. B. Niedrigalkanoyloxy- methyl- oder -ethyl-ester, wie Acetoxymethyl- oder -ethyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester, und Alkoxycarbonyloxyethylester, z. B. Niedrigalkoxy-carbonyloxyethylester, wie den Ethoxycarbonyloxyethylester.

Zusätzlich zu den obigen Ester-Derivaten sei erwähnt, daß die vorliegende Erfindung in ihrem Bereich die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente umfaßt, d. h. physiologisch annehmbare Verbindungen, welche, wie die metabolisch labilen Ester, in vivo in die Stamm-antibiotischen Vebindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden.

Nicht-toxische Salz-Derivate, welche durch Reaktion der in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppe gebildet werden können, umfassen anorganische Basensalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z. B. Lysin- und Argininsalze); Salze organischer Basen (z. B. Procain-, Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin-, Diethanolamin- und N-Methylglucoseaminsalze). Andere nicht-toxische Salz- Derivate umfassen Säureadditionssalze, z. B. gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die gebildet sind mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetzten Polystyroldivinylbenzol- Copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen-haltigen Harz, z. B. einem Polyacrylsäureharz. Lösliche Basensalze (z. B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können leicht bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden infolge der raschen Verteilung solcher Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z. B. zur Verwendung bei Depotpräparaten, können solche Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Die Verbindungen der Erfindung sind syn-Isomere. Die syn-isomere Form ist definiert durch die Konfiguration der

Gruppe in bezug auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung ist die syn-Konfiguration strukturell bezeichnet als:

Es sei erwähnt, daß, da die erfindungsgemäßen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Es sei weiterhin festgestellt, daß das der Oxygruppe benachbarte Kohlenstoffatom in der Oxim-verethernden Gruppe chiral ist und daher sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration existieren kann. Die Erfindung schließt in ihrem Bereich die individuelle R- und S-Formen an diesem chiralen Kohlenstoffatom ein sowie Mischungen (einschließlich diastereomerer Mischungen). Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), worin dieses chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration hat, und R/S-Mischungen, worin das S-Isomere vorherrscht, bevorzugt.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in tautomeren Formen (beispielsweise in bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe) existieren, und es sei erwähnt, daß solche tautomeren Formen, z. B. die 2-Iminothiazolinyl- Form, in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.

Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen wirksam und/oder sind als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer aktiver Verbindungen von Nutzen. Im allgemeinen werden, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, die Gruppen R¹ und R² oft Carboxyl- blockierende Gruppen sein; die Gruppe R³ wird oft eine Amino-Schutzgruppe sein, und die Gruppen R⁴ und R⁵ werden oft geschützte Hydroxygruppen sein, wie Siloxy-, Borat- oder Phosphatgruppen, oder werden zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppe sein. Nicht-toxische Derivate, worin R⁴ und/oder R⁵ Acyloxygruppen, wie Acetoxygruppen, darstellen, können sowohl als Zwischenverbindugnen als auch als aktive Verbindungen dienen.

Im allgemeinen werden die aktiven Verbindungen der Erfindung Ceph-3-em-Verbindungen der Formel (I) sein, worin R¹, R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten, Z für S steht und R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy- oder C_1-4-Acyloxygruppen, z. B. Acetoxygruppen, darstellen.

Wichtige aktive Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel (Ia)

worin R^4a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist und R^5a für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht, und die nichttoxischen Salze, Solvate, Hydrate und metabolisch labilen Ester davon.

Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure und die nicht-toxischen Salze, Solvate, Hydrate und metabolisch labilen Ester davon.

Es wurde gefunden, daß (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]- acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure vorteilhaft und gleichmäßig hergestellt und mit einem hohen Grad an Reinheit in kristalliner Form isoliert werden kann, und dies bietet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Insbesondere wurde kristallines (6R,7R,2′Z,S)- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)- methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrat hergestellt und isoliert. Dieses neue Material ist nicht nur in seiner Kristallinität und erhöhten Reinheit überlegen, sondern wird auch in hohen Ausbeuten erhalten und hat eine verbesserte Stabilität bei der Lagerung, selbst bei hoher Temperatur während längerer Zeiträume. Diese Eigenschaften des kristallinen Materials machen es bei pharmazeutischer Verwendung besonders nützlich.

Das oben erwähnte, kristalline, hydratisierte Material kann durch das Infrarotspektrum und/oder durch sein Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster charakterisiert werden.
IR-Spektrum (Nujol)
ν _max 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm^-1.
Röntgenbeugungsmuster (gegeben als d-Abstände in Angström- Einheiten und Prozent Intensitäten I)
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine Breitband- antibiotische Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Organismen einschließlich vieler β-Lactamase erzeugender Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber β-Lactamasen, die durch eine Anzahl von gram-negativen und gram-positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine hohe Aktivität gegen Stämme (einschließlich Penicillinase-erzeugender Stämme) von gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis und Streptococcus-Species, aufweisen. Dies ist gekoppelt mit einer ausgezeichneten Aktivität gegenüber Pseudomonas-Species und auch mit einer hohen Aktivität gegen verschiedene Mitglieder der Enterobacteriaceae (z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis und Indol-positiven Proteus-Organismen, wie Proteus vulgaris, Proteus morganii und Providence-Species) und Stämmen von Haemophilus influenzae und Acinetobacter calcoaceticus. Diese Kombination von hoher Aktivität gegenüber gram-positiven Organismen mit hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen, speziell gegenüber Pseudomonas, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, ist ungewöhnlich und besonders vorteilhaft.

Es wurde gefunden, daß die hier beschriebenen Cephalosporin- Derivate eine wünschenswerte, lange Serumausscheidungshalbzeit in vivo besitzen.

Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, verursacht durch pathogene Bakterien in Mensch und Tier, wie Infektionen des Respirationstrakts und Infektionen des Urinärtrakts, verwendet werden.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung auf jedem geeigneten Wege in Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden, und die Erfindung schließt daher in ihrem Bereich auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine antibiotische Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Injektion formuliert sein und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisbehältern, falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Aufbereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete, nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß, wenn das Pulver mit Wasser aufbereitet wird, der pH der entstandenen, wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base sein, wie Lysin oder Lysinacetat.

Die Zusammensetzung kann auch in einer Form, geeignet zur Absorption durch den Gastro-Intestinal-Trakt, vorliegen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und Suppositorien.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als Intramammal-Präparate in langwirkenden oder schnell freigebenden Basisstoffen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z. B. 0,1 bis 99% des aktiven Materials, in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 100 bis 3000 mg aktiven Bestandteil, z. B. 200 bis 2000 mg, enthalten. Die tägliche Dosis für den Erwachsenen in der Humanmedizin wird vorzugsweise in dem Bereich von 200 bis 12 000 mg, z. B. 1000 bis 9000 mg, pro Tag liegen, in Abhängigkeit u. a. von der Natur der Infektion und dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Im allgemeinen wird intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung angewandt werden, beispielsweise unter Verwendung von 400 bis 4000 mg/Tag des aktiven Bestandteils bei der Behandlung von Erwachsenen. Es sei erwähnt, daß unter gewissen Umständen, beispielsweise bei der Behandlung von Neugeborenen, kleinere Dosierungseinheiten und tägliche Dosierungen wünschenswert sein können.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicillinen, Cephalosporinen oder anderen β-Lactam-Verbindungen, verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren, die im folgenden besprochen werden, hergestellt werden.

Demnach wird gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung die Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, oder eines nicht-toxischen Salzes, Solvats oder Hydrats davon geschaffen durch Acylieren einer Verbindung der Formel (II)

[worin R¹, Z und die gestrichelte Linie wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind] oder eines Salzes, z. B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure), oder eines 7-N- Silyl-Derivats davon mit einer Säure der Formel (III)

(worin R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind) oder einem Salz davon oder mit einem dieser entsprechenden acylierenden Mittel; wonach, falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen Falle irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

• (i) Umwandlung eines Δ²-Isomeren in ein gewünschtes Δ³-Isomeres,
• (ii) Reduktion einer Verbindung, worin Z für S→O steht, zur Bildung einer Verbindung, worin ZS ist,
• (iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische metabolisch labile Ester-Funktion,
• (iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes oder Solvats,
• (v) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-schützender Gruppen und
• (vi) Entfernung irgendwelcher Hydroxy-blockierender Gruppen.

Die obigen Reaktionen (i) bis (vi) können in üblicher Weise durchgeführt werden.

Bei dem Acylierungsverfahren ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin Z für S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung bedeutet.

Acylierende Mittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche acylierenden Mittel können durch Reaktion einer Säure (III) oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel, z. B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien bewirkt werden, zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise -40 bis +30°C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Katone, wie wäßriges Aceton, wäßrige Alkohole, wie wäßrigen Ethanol, Ester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen aus zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triethylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) sowie Oxirane, wie Niedrig-1,2-alkylenoxide (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel (III) können selbst als acylierende Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung der Säuren (III) werden wünschenswerterweise in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels durchgeführt, z. B. eines Carbodiimids, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder N- Ethyl-N′-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat; oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten von Säuren der Formel (III) durchgeführt werden, wie z. B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z. B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit Halogenformiat, wie Niedrigalkylhalogenformiat). Gemischte Anhyride können auch mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphor- oder Phosphorigsäuren), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckdienlich in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels, wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet sein.

Acylierungsreaktionen, die freie Säuren oder ihre oben erwähnten, Amid-bildenden Derivate einschließen, werden zweckmäßig in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt.

Eine alternative Methode der Aktivierung besteht beispielsweise darin, eine Säure der Formel (III) mit einer Lösung oder Suspension umzusetzen, die durch Zugabe eines Carbonylhalogenids, insbesondere Oxalylchlorid oder Phosgen, oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, zu einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, enthaltend ein Niedrigacyl-tert.-amid, wie N,N-Dimethylformamid, vorgebildet wurde. Die aktivierte Form der Säure der Formel (III) kann dann mit einer 7-Amino-Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Dichlormethan; Alkoholen, wie Alkanol, z. B. Ethanol oder Industriemethylspiritus; Estern, z. B. Ethylacetat; Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketonen, z. B. Aceton; Amiden, z. B. Dimethylacetamid; Acetonitril; Wasser und Gemischen davon, umgesetzt werden.

Die Acylierungsreaktion kann zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise -40 bis +30°C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. wie oben beschrieben (z. B. Dimethylanilin, Triethylamin oder Natriumbicarbonat), durchgeführt werden.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die diesen entsprechenden acylierenden Mittel können gewünschtenfalls und wo es zweckmäßig ist, in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können beispielsweise Säurechloride zweckmäßig als ihre Hydrochloridsalze und Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die Amid-bildenden Derivate davon, wie diesen entsprechende Säurehalogenide und -anhydride, vorzugsweise in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend mindestens 90% des syn-Isomeren, verwendet.

Säuren der Formel (III) und ihre Derivate können hergestellt werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel (IV)

(worin R³ wie vorstehend definiert ist und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet) oder eines Salzes davon durch selektive Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

(worin T ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfatgruppe oder eine Sulfonatgruppe, wie Tosylat, bedeutet) und anschließend Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender Gruppen R⁸.

Die Veretherungsreaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N- disubst.-Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer solchen Veretherung bewirkt werden. Unter den oben beschriebenen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyimino- Gruppe durch die Veretherungsreaktion im wesentlichen unverändert.

Wenn die Verbindung der Formel (IV) in Form einer freien Säure oder eines Salzes mit einer Base verwendet wird, wird die Veretherungsreaktion im allgemeinen in Anwesenheit einer starken Base, z. B. Kalium-t-butoxid, durchgeführt, wobei genügend Base zur Bildung eines Dianions zugesetzt wird. Weiterhin sollte die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, wobei die Basenmenge ausreichend ist, um die fragliche Säure rasch zu neutralisieren.

Säuren der Formel (III) können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)

(worin R³ und R⁸ wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (VII)

(worin R², R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind), gefolgt von der Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender Gruppen R⁸ und, falls notwendig, Auftrennung der syn- und anti-Isomeren.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Methanol, alle gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, bei einer Temperatur von -20 bis +50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, durchgeführt.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze durch übliche Methoden, wie beispielsweise weiter oben beschrieben, umgewandelt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (VII) können durch Behandlung von Verbindungen der Formel (VIII)

(worin Y eine Imidogruppe, z. B. Phthalimido-, Succinimido- oder Maleimidogruppe, bedeutet) mit ienem Hydrazin- Reagens, wie Hydrazinhydrat, oder einem Alkylhydrazin, wie Methylhydrazin, hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei niedriger Temperatur, z. B. -70 bis +30°C, durchgeführt.

Zwischenverbindungen der Formel (VIII) können durhc Alkyllierung mit Verbindungen der Formel (IX)

(worin Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet) eines geeigneten N-Hydroxyimids (z. B. N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxymaleimid) in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei z. B. -10 bis +30°C hergestellt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (IX) sind entweder bekannt oder können unter Verwendung von Methoden hergestellt werden, die analog zu denen sind, wie sie zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.

Verbindungen der Formel (II), die bei dem Acylierungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind aus der Literatur, z. B. britische Patentanmeldung 21 59 817, bekannt oder können gemäß Informationen aus der Literatur hergestellt werden.

Ein Δ²-Cephalosporinester-Derivat, das gemäß dem obigen Verfahren der Erfindung erhalten wurde, kann in das entsprechende gewünschte Δ³-Derivat überführt werden durch beispielsweise Behandlung des Δ²-Esters mit einer Base, wir Pyridin oder Triethylamin.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann ebenfalls oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann anschließend reduziert werden, wie weiter unten beschrieben, um das entsprechende gewünschte Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin Z für S→O steht, kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +50°C durchgeführt werden.

Bei den oben beschriebenen Oxidations- und Reduktionsverfahren sind die Gruppen R⁴ und R⁵ in den Ausgangsmaterialien zweckmäßig andere als Hydroxylgruppen.

Metabolisch labile Esterderivate der Carboxylgruppen in den Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit dem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid oder Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid (z. B. Jodid), zweckmäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und anschließend, falls erforderlich, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base. So können beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden Acetatsalzes, 2-Ethylhexanoatsalzes oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, kann das syn-Isomere beispielsweise durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Es sei erwähnt, daß es bei einigen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenereaktionen zu vermeiden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1981) angegeben.

Beispielsweise kann es während irgendwelcher der obigen Reaktionsfolgen notwendig sein, die NH₂-Gruppe des Aminothiazolylteils zu schützen, beispielswweise durch Tritylierung, Acylierung ßz. B. Chloracetylierung oder Formylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppen können anschließend in irgendeiner geeigneten Weise entfernt werden, welche nicht die Zerlegung der gewünschten Verbindung verursacht, z. B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder, im Fall einer Chloracetylgruppe, durch Behandlung mit Thioharnstoff.

In gleicher Weise kann es notwendig sein, dei Hydroxygruppe des Brenzcatechinteils zu schützen während irgendeiner der obigen Reaktionsfolgen. Hydroxy-Schutzgruppen, welche unter milden Bedingugnen entfernt werden können, werden im allgemeinen geeignet sein, z. B. Acetyl- oder Silylgruppen. Solche Gruppen können in üblicher Weise eingeführt werden und gewünschtenfalls derart entfernt werden, daß eine Zerlegung des Produkts nicht auftritt. Beispielsweise kann im Falle einer Acetylgruppe die Gruppe durch Solvolyse mit einem wäßrigen Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol, in Anwesenheit einer Base, z. B. Natriumbicarbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumcarbamat, entfernt werden. Eine Trimethylsilylgruppe kann abgespalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer verdünnten, wäßrigen Säure.

Carboxyl-blockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung notwendigerweise Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden wünschenswerterweise Gruppen sein, die in einer geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmäßig in der letzten Stufe, leicht abgespalten werden können. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmäßig sein, nicht-toxische, metabolisch labile Carboxyl-blockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl- oder -ethylgruppen (z. B. Acetoxy-methyl- oder -ethyl oder Pivaloyloxymethyl) zu verwenden und diese in dem Endprodukt einzubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind in der Fachwelt gut bekannt, und eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 13 99 086 angegeben. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen schließen ein: Aryl-niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; sowie Niedrighalogenalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl. Die Carboxyl- blockierende Gruppe kann anschließend durch irgendeine der in der Literatur angegebenen, geeigneten Methode entfernt werden; so ist beispielsweise in vielen Fällen säurekatalysierte Hydrolyse oder Reduktion anwendbar wie enzymatisch-katalysierte Hydrolyse.

Wenn ein besonderes Enantiomeres einer Verbindung der Formel (I) erforderlich ist, sollten Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration in den obigen Verfahren angewandt werden. Solche Zwischenverbindungen können unter Anwendung üblicher Aufspaltungsverfahren erhalten werden. So können beispielsweise enantiomere Zwischenverbindungen der Formel (VIII), worin R² ein Wasserstoffatom ist, worin das chirale Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion eines Gemisches der Enantiomeren mit einem Spaltungsmittel, wie einer chiralen organischen Base [z. B. R-(+)-α-Methylbenzylamin] in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, unter Bildung der entsprechenden diastereomeren Salze erhalten werden. Die Salze können dann durch bekannte Methoden getrennt werden und das gewünschte chirale Zwischenprodukt der Formel (VIII) durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure, z. B. wäßriger Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise bei Raumtemperatur, regeneriert werden.

Die kristalline (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure als ihr Hydrat kann zweckmäßig aus einer wäßrigen Lösung eines Salzes des obigen Cephalosporins oder eines Solvats davon hergestellt werden.

So wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner, hydratisierter (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure geschaffen, indem diese Säure aus wäßriger Lösung, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung eines Säureadditionssalzes oder Basensalzes davon oder eines Solvats dieser Salze, kristallisiert wird, um dieses kristalline, hydratisierte Produkt zu bilden. Nach der Kristallisation folgt normalerweise die Isolierung und Trocknung des Produkts.

Geeignete Basensalze umfassen beispielsweise anorganische Basensalze, wie Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, sowie organische Basensalze, wie oben beschrieben. Ein besonders geeignetes Basensalz ist das Natriumsalz.

Die Ausgangs-Säureadditionssalze können mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildet werden. Organische Säuren, welche verwendet werden können, umfassen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure. Anorganische Säuren, welche verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das gewünschte Material aus einer Lösung eines Säure- oder Basensalzes der (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- [(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines Solvats davon in einem wäßrigen Medium kristallisiert werden, indem der pH auf 1,0 bis 4,0 eingestellt wird.

Beispielsweise kann ein Hydrat aus einer wäßrigen Lösung eines Basensalzes bei Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure bei einem pH in den obigen Bereichen kristallisiert werden. Geeignete Säuren, welche bei der Kristallisation verwendet werden können, umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Alternativ kann das gewünschte Hydrat aus einer wäßrigen Lösung eines Säureadditionssalzes kristallisiert werden, indem eine organische oder anorganische Base bei einem geeigneten pH in den obigen Bereichen zugegeben wird. Basen, welche verwendet werden können, umfassen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate oder -acetate, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat.

Das wäßrige Medium kann ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel, wie einen Alkohol, z. B. Ethanol oder Isopropanol, einen Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Amid, z. B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, ein Keton, z. B. Aceton, oder ein Nitril, z. B. Acetonitril, enthalten.

Die Kristallisation wird wünschenswerterweise bei Umgebungstemperatur, z. B. von 0 bis 30°C, vorzugsweise von 15 bis 25°C, bewirkt. Das kristalline Produkt kann durch Filtrieren gewonnen und in üblicher Weise gewaschen und getrocknet werden, beispielsweise durch Lufttrocknung oder durch sorgfältiges Trocknen unter vermindertem Druck.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Nujol und Sorbsil sind Warenzeichen. Sorbsil U30 ist ein Silikagel, erzeugt von Joseph Crosfield and Son, Warrington, Cheshire, England. Sofern nicht anders angegeben, wurden die NMR-Spektren in DMSO-d₆ aufgenommen. Röntgenbeugungsmessungen wurden an einem Siemens D-500 Diffraktometer unter Verwendung der CuKa-Strahlung durchgeführt. Die Röntgenintensitäten wurden bei 0,02° Inkrement von 2R für 5 Sekunden-Intervalle unter Verwendung eines Szintillationszählers zwischen den Werten von 2° und 90° gemessen. Die Ergebnisse wurden auf einem Computer zur Verarbeitung gespeichert.

Zwischenverbindung 1 2-(3,4-Dioxycarbonylphenyl)-2-(phthalimidooxy)-essigsäure

Eine Lösung von 14,6 g N-Hydroxyphthalimid und 25 ml Triethylamin in 50 ml Acetonitril wurde zu einer gerührten Suspension von 20,5 g 2-(3,4-Dioxycarbonylphenyl)-2-chloressigsäure in Acetonitril bei -2° während 20 min gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei etwa 0° wurde rasch eine Lösung von 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Wasser zugesetzt. 100 ml Wasser wurden langsam zugegeben und das ursprüngliche, freigesetzte Öl kristallisierte, unterstützt durch Animpfen. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ethylacetat/ Petrolether (Kp. 40-60°) (1/2) gewaschen und getrocknet und ergab 30 g der Titelverbindung, Fp. 183 bis 185°;
δ 5,84 (s, OHC), 7,53 (s, Catechol 5-H und 6-H), 7,69 (s, Catechol 2-H) und 7,85 (s, Phthalimido-Protonen).

Zwischenverbindung 2 (a) (R)-(+)-α-Methylbenzylaminsalz von (S)-2-(3,4-Dioxy­ carbonylphenyl)-2-(phthalimidooxy)-essigsäure

Eine Lösung von 16,3 ml R-(+)-α-Methylbenzylamin in 100 ml Aceton wurde rasch zu einer magnetisch gerührten Lösung von 45 g Zwischenverbindung 1 in 1,25 l Aceton bei 21° unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag wurde gründlich mit Aceton gewaschen und ergab 16,57 g Titelverbindung;

δ 1,46 (d, J=7Hz, CH₃CH), 5,48 (s, OCH), 7,3 bis 7,6 (m, aromatische Protonen) und 7,80 (s, Phthalimido-Protonen).

(b) Diphenylmethyl-(S)-2-(3,4-dioxycarbonylphenyl-2- (phthalimidooxy)-acetat

10 ml 2M Chlorwasserstoffsäure wurden unter Stickstoff bei 21° zu einer gerührten Suspension von 5,0 g Zwischenverbindung 2(a) in 30 ml Wasser gegeben. Nach 2 min wurde eine Lösung von Diphenyldiazomethan, enthaltend ein Äquivalent in 11 ml Methylenchlorid, zugesetzt. Nach kräftigem Rühren während 35 min wurde die organische Schicht abgetrennt und tropfenweise zu 150 ml gerührtem Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 21° gerührt und dann 1 h bei 4° stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet und ergaben 3,59 g Titelverbindung, Fp. 135 bis 135,5°;

Zwischenverbindung 3 (S)-(3,4-Dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)- methoxyamin

5,71 g Zwischenverbindung 2(b) wurden in 390 ml Methanol mit 5,5 ml M-Salzsäure bei etwa 40° während 4,5 h gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und mit Methylenchlorid gemischt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 176 ml Methylenchlorid wurde auf -50° unter Rühren und Stickstoff gekühlt und 1,5 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde langsam auf 21° erwärmen gelassen und gerührt. Nach 5,75 h wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid ausgelaugt. Die vereinigten Filtrate wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit Citronensäurelösung und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 4,35 g Titelverbindung als Schaum;

δ 5,02 (s, OCHCO), 6,68 und 6,81 (m, Thiazol H, OCH und Catechol-Protonen), 7,1 bis 7,4 (m, aromatische Protonen), 9,04 (s, OH).

Zwischenverbindung 4 (Z,S)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)- (diphenylmethoxycarbonyl)-methoxyimino]-essigsäure

1,91 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure wurden während 3 min zu einer Lösung von 4,20 g Zwischenverbindung 3 in 22 ml N,N-Dimethylformamid bei 3° unter Rühren gegeben. Nach weiteren 30 min unter Kühlung mit Eis-Wasser wurde die Lösung auf 21° während 1,5 h erwärmen gelassen und dann tropfenweise zu 110 g Eis-Wasser-Gemisch unter Rühren während 20 min gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde erneut in 45 ml Methylenchlorid suspendiert und 15 min vor dem Filtrieren gerührt. Der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und ergab 3,76 g Titelverbindung;

δ 5,59 (s, OCHCO), 6,6 bis 6,9 (m, Thiazol H, OCH und Catechol-Protonen), 7,0 bis 7,5 (m, NH₂ und Phenyl-Protonen) und 9,06 und 9,13 (2s, OH).

Zwischenverbindung 5 (Z,S)-2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)- (diphenylmethoxycarbonyl)-methoxyimino]-essigsäure

6,96 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 12,73 g [(3,4-Dihydroxyphenyl)- (diphenylmethoxycarbonyl)]-methoxyamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 1,5 h wurden weitere 40 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, dann bei 2,5 h wurde die entstandene Lösung in 700 ml Wasser gegossen. Die Produkte wurden in 3×250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2×250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wurde mit 20 ml Ethylacetat und dann mit 200 ml Dichlormethan behandelt und ergab eine Suspension. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet und ergab 11,38 g Titelverbindung, Fp. 125 bis 127°C;
[α]_D = +22,2° (c 0,99, Methanol).

Beispiel 1 Diphenylmethyl-(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-[(3,4-dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)-methoxyimino]- acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Tosylatsalz von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-ceph- 3-em-4-carboxylat (1,24 g) wurde in das freie Amin durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung überführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab einen Schaum, der mit 1,0 g Zwischenverbindung 4 in 25 ml THF unter Rühren vermischt wurde, und 830 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid und 290 mg Hydroxybenzotriazolhydrat wurden zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei 21° wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat ausgelaugt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zu einem Schaum eingedampft, der wieder in Ethylacetat gelöst und durch eine Säule von 100 g Sorbsil U30 in Ethylacetat filtriert wurde. Das Eindampfen des geeigneten Eluats ergab das Rohprodukt, das wieder in Chloroform gelöst und auf eine Säule von Sorbsil U30 (100 g), aufgemacht in Chloroform, geladen wurde. Die Säule wurde mit Chloroform und dann 1%, 2% und 3% Methanol in Chloroform eluiert. Das Eindampfen des entsprechenden Eluats ergab 800 mg Titelverbindung als Schaum;

Beispiel 2 (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em- 4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz

740 mg der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 1,5 ml Anisol gerührt und 7,5 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Nach 1 min wurden 50 ml Diisopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 450 mg Titelverbindnung;

Beispiel 3 Diphenylmethyl-(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)- methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

1,2 g Zwischenverbindung 5 wurden unter Rühren und Stickstoff in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und 4 ml N,N- Dimethylacetamid wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf -25° abgekühlt und mit 0,28 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei -25 bis -20° wurde eine Lösung von Diphenylmethyl-6R,7R)-7-amino-ceph-3- em-4-carboxylat [entstanden aus 1,35 g seines Tosylatsalzes durch Einwirkung von Natriumbicarbonatlösung] in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 2 ml N,N-Dimethylanilin, zugesetzt. Die Reaktionslösung war dann bei -10° und wurde dann mit Eis-Wasser umgeben und so 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser dreimal gewaschen, wobei jeweils die wäßrigen Schichten mit Methylenchlorid rückextrahiert wurden. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt in Methylenchlorid wurde auf eine Säule von 50 g Sorbsil U30, versehen mit 40% Ethylacetat in Petrolether (Kp. 40-60°), enthaltend 2% Essigsäure, gegeben. Eindampfen des geeigneten Eluats ergab 1,56 g Titelverbindung;

Beispiel 4 Diphenylmethyl-(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-[(3,4-dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)-methoxyimino]- acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

1,5 g der Verbindung von Beispiel 3 wurden mit 15 ml Methanol bei 21° verrührt und 1 ml 60%ige Perchlorsäure wurde zugesetzt. Nach 2,5 h wurde die Lösung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und Natriumbicarbonatlösung im Überschuß wurde vorsichtig zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit mehr Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhielt 1,34 g Titelverbindung;

ν _max (Nujol) 3600 bis 3100 (breit), 1785, 1730 und 1680 cm^-1.

Beispiel 5 (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3- em-4-carbonsäure, Natriumsalz

11 g der Verbindung von Beispiel 2 wurden unter Rühren bei 21° in 110 ml Ethanol gelöst und 4,8 ml gesättigte Natriumacetatlösung wurden zugegeben. Nach 10 min wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen gut viermal mit Ethanol und viermal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 5,45 g Titelverbidnung. Eine weitere Ausbeute von 2,73 g wurde erhalten, indem mehr gesättigte Natriumacetatlösung (2 ml) zu den Mutterlaugen zugegeben wurde;

Beispiel 6 (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3- em-4-carbonsäure

1,0 g der Verbindung von Beispiel 5 wurden mit 4 ml Wasser vermischt und 41 g Natriumacetat wurden zugesetzt, wenn sich eine Lösung bildete. Diese Lösung wurde filtriert und die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet. Das Gemisch wurde 14,5 h bei 21°C aufbewahrt. Dann wurden die Kristalle durch Filrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 21° getrocknet; man erhielt 250 mg Titelverbindung. Zugabe von 0,9 ml 2N Salzsäure ergab 360 mg weiteres kristallines Produkt;

Beispiel 7 (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3- em-4-carbonsäure, Chlorwasserstoffsäuresalz

27,4 g der Verbindung von Beispiel 4 wurden in 110 ml Ameisensäure unter Rühren bei 20° gelöst und 8,2 ml konz. Salzsäure, 3 Äquivalente, wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt und dann tropfenweise während 6 min zu 1,1 l Diisopropylether unter Rühren bei 20° gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 500 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 18,02 g Titelverbindung;
ν _max (Nujol) 3600-2800 (breit) und 1780 cm^-1;
δ 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) und 9,6 (d, NHCO).

Beispiel 8 (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3- em-4-carbonsäure

2,65 g der Verbindung von Beispiel 7 wurden unter Rühren zu 10,6 ml destilliertem Wasser bei 20° gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt, während welcher Zeit Kristallisation auftrat. Die gerührte Suspension wurde in Eis- Wasser während 15 min stark gekühlt und dann wurden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml stark gekühltem, destilliertem Wasser gewaschen und in einem Luftofen bei 30°C getrocknet, man erhielt 2,09 g Titelverbindung;
Wassergehalt 12% (Karl Fischer);
IR-Spektrum (Nujol)
ν _max 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm^-1;
Röntgenbeugungsbild (angegeben als d-Abstände in Angström- Einheiten und Prozent Intensitäten I)
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

Beispiel 9 tert.-Butyl-(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-[(3,4-dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)-methoxyimino]- acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

1,53 g Zwischenverbindung 5 wurden unter Rühren in 15 ml Methylenchlorid und 2,9 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und die Lösung wurde auf -35° gekühlt und mit 0,41 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -25 bis -20° gerührt und dann wurde eine Lösung von tert.- Butyl-(6R,7R)-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat [stammend von 1,0 g seines Tosylatsalzes durch Einwirkung von wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wie in Beispiel 1 für den Diphenylmethylester beschrieben] in 15 ml Methylenchlorid, enthaltend 2,9 ml N,N-Dimethylanilin, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei ca. 0° gehalten und dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure (zweimal) und Wasser gewaschen; die wäßrige Schicht wurde jedesmal mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden zu einem Schaum eingeengt, der in 15 ml Methylenchlorid wiedergelöst und durch eine Säule von 5 g Sorbsil U30 Silikagel unter Elution mit 30 ml Methylenchlorid geschickt wurde. Das Eluat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und mit 15 ml Diisopropylether behandelt zur Ausfällung der Titelverbindung als weißen Feststoff (1,2 g);
δ (CDCl₃) 1,57 (s, (CH₃)₃), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO und -OH).

Beispiel 10 tert.-Butyl-(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [(3,4-dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)-methoxyimino]- acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

6,29 g der Verbindung von Beispiel 9 wurden in 64 ml Methanol und 16 ml 1,4-Dioxan bei 20° gerührt und 5,63 ml 60%ige Perchlorsäure wurden zugesetzt. Nach 3,5 h wurde die Lösung zu einer schnell gerührten Natriumbicarbonatlösung (240 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann stark gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde dann in einem Gemisch von Ethylacetat und Methylenchlorid (1/1) gelöst und die Lösung auf eine Säule von Sorbsil U30 Silikagel (65 g) gegeben, welche mit weiterem Lösungsmittel eluiert wurde. Eindampfen der geeigneten Fraktion des Eluats ergab 4,0 g Titelverbindung;
δ 1,5 (s, (CH₃)₃), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (breit, -OH), 9,5 (d, NHCO).

Beispiel 11 (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em- 4-carbonsäure, Chlorwasserstoffsäuresalz

1,5 g der Verbindung von Beispiel 10 wurden in 6 ml Ameisensäure unter Rühren bei 20° gelöst. 0,35 ml (2,1 Äquivalente) konz. Salzsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, dann durch Filtrieren geklärt und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 6 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde erneut eingedampft und ergab einen Schaum, der mit 6 ml Ethylacetat verrieben wurde. Die entstandene Suspension wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 1,33 g Titelverbindung, die identisch mit dem Produkt von Beispiel 7 war.

Pharmazeutisches Beispiel Trockenes Pulver zur Injektion

pro Fläschchen

(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-
yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-
methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-
carbonsäure500 mg

Natriumcarbonat (wasserfrei) 99 mg

Die zwei sterilen Komponenten werden aseptisch vermischt und in sterile Fläschchen gefüllt. Der obere Luftraum des Fläschchens wird mit sterilem Stickstoff gespült. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummistopfen und Metallkapseln (aufgebracht durch Bördeln) verschlossen. Das Produkt kann zubereitet werden, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung gelöst wird.

Claims (13)

1. Cephalosporin-Verbindungen der Formel (I) worinR¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt;
R⁴ und R⁵ jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe bedeuten oder R⁴ und R⁵ bedeuten zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppe;
Z für -S- oder -SO- (α- oder β-) steht und
die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4- Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;
und Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (Ia) worin R^4a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist und R^5a für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht,
und die nicht-toxischen Salze, Solvate (einschließlich Hydrate) und metabolisch labilen Ester davon.

3. Verbindungen der Formel (Ia), wie in Anspruch 2 beansprucht, worin die Oxim-verethernde Gruppe die S-Konfiguration hat.

4. (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)- (3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph- 3-em-4-carbonsäure und die nicht-toxischen Salze, Solvate (einschließlich Hydrate) und metabolisch labilen Ester davon.

5. Verbindung gemäß Anspruch 4 in kristalliner, hydratisierter Form.

6. Die kristalline, hydratisierte Verbindung gemäß Anspruch 5, gekennzeichnet durch ein Infrarot-Spektrum, enthaltend Absorptionsbanden bei 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1520, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm^-1.

7. Die kristalline, hydratisierte Verbindung gemäß Anspruch 5, gekennzeichent durch ein Röntgenbeugungsmuster (ausgedrückt als d-Abstände in Angström-Einheiten und Prozent-Intensitäten) wie folgt: 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder Salzen oder Solvaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II) (worin R¹, Z und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind) oder ein Salz oder ein 7-N-Silyl-Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III) (worin R², R³, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind) oder einem Salz davon oder mit einem entsprechenden acylierenden Mittel acyliert wird; wonach, falls erforderlich und/oder erwünscht, im jeweiligen Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

• (i) Umwandlung eines Δ²-Isomeren in ein gewünschtes Δ³-Isomeres,
• (ii) Reduktion einer Verbindung, worin Z für -SO- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin Z für -S- steht,
• (iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische, metabolisch labile Ester-Funktion,
• (iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes oder Solvats,
• (v) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-schützender Gruppen und
• (vi) Entfernung irgendwelcher Hydroxy-blockierender Gruppen.

9. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hydrats gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung von (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- [(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Säureadditionssalz oder Basensalz davon oder einem Solvat dieses Salzes gebildet und das Hydrat daraus kristallisiert wird.

10. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hydrats gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung eines Säureadditions- oder Basensalzes von (6R,7R, 2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-- methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Solvat davon gebildet und der pH dieser Lösung auf zwischen 1,0 und 4,0 eingestellt wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (Ia), wie in Anspruch 2 definiert.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, worin der aktive Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 4 ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin der aktive Bestandteil die kristalline, hydratisierte Verbindung von Anspruch 5 ist.