CH646178A5 - Cephalosporinantibiotika. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Cephalosporinverbindung mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften, ihre nichttoxischen Salze und ihre nichttoxischen, metabolisch labilen Ester.

Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf «cepham» entsprechend J. Amer. Chem. Soc., 1962,84,3400, bezeichnet, wobei dieBezeichR

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aufweisen (worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet; RA und RB in weitem Umfang variieren können und beispielsweise Q 4-Alkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3 7-Cycloalkylidengruppe bilden können, und m und n jeweils 0

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oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 darstellt), wobei die Verbindungen Symsomere oder Mischungen von Syn- und ^«//isomeren darstellen, die zumindest 90% Sjnisomeres enthalten. Die 3-Stellung des Cepha-losporinmolekiils kann unsubstituiert sein oder kann einen Substituenten einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten h h

• t i i t enthalten. Es zeigte sich, dass diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen besitzen.

Weiterhin werden in der GB-PS 1 522 140 Cephalospo-5 rinantibiotika der Formel

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ti beschrieben (worin R1 eine Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet; R2 eine Ci-C4-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkyl-gruppe, eine Furylmethyl- oder Thienylmethylgruppe bedeutet; und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, Carb-oxy-, Carboxymethyl-, Sulpho- oder Methylgruppe bedeutet), wobei die Verbindungen Synisomere sind oder als Mischungen von Syn- und ^«/asomeren, die zumindest 90% Sjwisomeres aufweisen, vorliegen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber einem breiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen eine hohe antibakterielle Aktivität. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden, sowie eine gute Stabilität in vivo.

Weitere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, um Antibiotika aufzufinden, mit einem verbesserten breiten Spektrum hinsichtlich der antibiotischen Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen beinhalteten Abänderungen nicht nur hinsichtlich der 7ß-Acyl-amidogruppen in den obigen Formeln, sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalospo-rinmoleküls. So werden beispielsweise in der BE-PS 852 427 antibiotische Cephalosporinverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der GB-PS 1 399 086 fallen, worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) durch zahlreiche verschiedene organische Gruppen einschliesslich der 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und das Sauerstoffatom in der Oximinogruppe an die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits beispielsweise durch Carboxy substituiert sein kann. Bei derartigen Verbindungen ist der Substituent in der 3-Stellung eine Acyloxy-methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thiomethylgruppe.

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Weiterhin beschreibt die BE-PS 836 813 Cephalosporinverbindungen, bei denen die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) beispielsweise durch die 2-Aminothiazol-4-yl-2ogruppe ersetzt sein kann, und die Oximinogruppe eine Hydr-oxyiminogruppe oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z.B. eine Methoxyiminogruppe ist.

Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cepha-losporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die 25 ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen der grossen Anzahl von Resten der dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen, z.B. die Pyridiniumgruppe, die z.B. durch eine Carbamoylgruppe substituiert sein kann. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindun-30 gen, die dort lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Die BE-PS 853 545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7ß-Acylamidoseitenkette primär eine 2-(2-Ami-35 nothiazol-4-yl)-2-(s,>'«)-methoxyimino-acetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung eine breite Definition analog zu derjenigen in der vorstehend erwähnten BE-PS 836 813 besitzt. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, bei denen die 3-Stellung durch 40 eine Pyridiniummethyl- oder 4-Carbamoylpyridiniummethyl-gruppe substituiert ist.

Es wurde nun gefunden, dass durch die Wahl einer speziellen Gruppe an der 7ß-Stellung in Kombination mit einer Pyridiniummethylgruppe in der 3-Stellung Cephalosporin-45 Verbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (nachstehend eingehender beschrieben) gegenüber einem weiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen hergestellt werden können.

Die Erfindung betrifft ein Cephalosporinantibiotikum der 50 Formel

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und ihre nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Sjnisomere.

Die sjTzisomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe

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Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder schwierig zu werden. Die Cephalosporinantibiotika der Erfindung besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber den Aminoglykosiden. 5 Nichttoxische Salze, die durch Reaktion von entweder einer oder beiden der Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der Formel (I) vorliegen, gebildet werden, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium-10 salze); Salze von Aminosäuren (z.B. Lysin- und Arginin-salze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenyläthyl-benzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäth-anolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nichttoxische Salze umfassen Säureadditionssalze, die z.B. mit Chlor-i5 wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluor-essigsäure gebildet werden. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolyme-20 renharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet Es versteht sich, dass, da die erfindungsgemässen Verbin- werden. Lösliche Salze von Basen (z.B. Alkalimetallsalze wie düngen geometrische Isomere sind, eine Beimischung der ent- das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können sprechenden ^«//isomeren auftreten kann. 25 bei therapeutischer Anwendung aufgrund der raschen Vertei-

Die Erfindung umfasst auch die Solvate (insbesondere die lung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst in ih- verwendet werden. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbin-rem Bereich auch Salze von Estern der Verbindungen der düngen (I) bei einer speziellen Anwendung, z.B. für die VerFormel (I). wendung von Depotpräparaten, erwünscht, so können derar-

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in tauto- 30 tige Salze in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit geeig-meren Formen vorliegen (z.B. im Hinblick auf die 2-Amino- neten organischen Aminen, hergestellt werden, thiazolylgruppe) und es versteht sich, dass derartige tauto- Diese und andere Salze sowie die Salze mit Toluol-p-sul-

mere Formen, z.B. die 2-Iminothiazolinylform, in den Be- fon- und Methansulfonsäure können auch als Zwischenpro-reich der Erfindung fallen. Überdies können die Verbindun- dukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegengen der vorstehenden Formel (I) auch in alternativen zwitter- 35 den Verbindung der Formel (I), beispielsweise bei dem nachionischen Formen vorliegen, beispielsweise, wenn die 4-Carb- stehend beschriebenen Verfahren, verwendet werden, oxylgruppe protoniert ist und die Carboxylgruppe in der Nichttoxische, metabolisch labile Ester, die durch Ver-

7-Seitenkette deprotoniert ist, wobei diese alternativen F or- esterung entweder einer oder beider Carboxylgruppen in der men in den Bereich der Erfindung fallen. Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können,

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen hinsieht- 40 umfassen Acyloxyalkylester, z.B. Niedrigalkanoyloxymethyl-lich ihrer antibiotischen Aktivität ein breites Wirkungsspek- oder -äthylester, wie Acetoxymethyl- oder -äthyl- oder Piva-trum. Gegenüber gram-negativen Organismen ist die Aktivi- loyloxymethylester.

tät ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich Der chemische Name der Verbindung der oben wiederge-

auf zahlreiche ß-Lactamase bildende, gram-negative Stämme, gebenen Formel I ist (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegen- 45 yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3- (1-pyridini-über ß-Lactamasen, die von einem Bereich gram-negativer ummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.

Organismen gebildet werden. Die Verbindung der Formel (I) besitzt in einem herausra-

Es erwies sich, dass die erfindungsgemässen Verbindun- genden Ausmass die allgemeinen antibiotischen Eigenschafgen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen ten, die vorstehend angegeben wurden. Man kann jedoch ihre von Pseudomonasoïgamsm.e.11 besitzen, z.B. Stämme von 50 ausgezeichnete Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomo-Pseudomonas aeruginosa sowie eine hohe Aktivität gegen- «arorganismen hervorheben. Die Verbindung besitzt ausgeüber zahlreichen Gliedern der Enterobacteriaceae (z.B. zeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmo- menschliche Serum nicht beeinträchtigt werden und überdies nella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Ser- ist die Wirkung verstärkter Inocula gegenüber der Verbin-ratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und 55 dung niedrig. Die Verbindung ist bei Konzentrationen nahe insbesondere indolpositive Pro/eM.s'organismen, wie Proteus der minimalen inhibierenden Konzentration rasch bakterizid. vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophi- Sie wird schnell in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, was lus influenzae. nach der subkutanen Injektion verwertbare therapeutische

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Spiegel ergibt. Bei Primaten ergibt die Verbindung hohe und Verbindungen erweisen sich beim Vergleich mit denjenigen 60 langanhaltende Serumspiegel nach der intramuskulären Inder Aminoglykoside, wie Amikacin oder Gentamicin, als sehr jektion. Die Serumhalbwertzeit bei Primaten deutet auf die günstig. Dies betrifft insbesondere ihre Aktivität gegenüber Wahrscheinlichkeit einer vergleichsweise langen Halbwerts-Stämmen von zahlreichen Pseudomonasoiganismen, die ge- zeit beim Menschen, mit der Möglichkeit, dass weniger häu-genüber dem grössten Teil der bestehenden, im Handel erhält- fige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. 65 lieh sind, hin. Experimentelle Infektionen bei der Maus mit Im Gegensatz zu den Aminoglykosiden zeigen die Cephalo- gram-negativen Bakterien wurden erfolgreich unter Verwen-sporinantibiotika normalerweise bei Menschen eine niedrige dung der Verbindung behandelt, und insbesondere wurde ein Toxizität. Die Verwendung von Aminoglykosiden bei der ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomo-

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im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die Sjtfkonflguration strukturell gekennzeichnet als nh0

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nas aeruginosa erzielt, ein Organismus, der normalerweise gegenüber einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht empfindlich ist. Dieser Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglykosid, wie Amikacin. Akute Toxizitätstests mit der Verbindung bei der Maus ergaben LD5Ü-Werte von höher als 1,0 g/kg. Es wurde bei Ratten bei Dosen von 2,0 g/kg keine Nephrotoxizität beobachtet.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch patho-gene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.

Gemäss der Erfindung werden ferner Verfahren geschaffen zur Herstellung der antibiotischen Verbindung der Formel (I) oder eines nichttoxischen Salzes oder nichttoxischen, metabolisch labilen Esters derselben, welche umfassen (A) die Acylierung einer Verbindung der Formel:

worin B )S oder >S->0 (a- oder ß-) bedeutet; und die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindende gestrichelte Linie angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Ver-bindung ist, oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure) oder eines N-Silylderivats derselben, oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR5 in der 4-Stellung, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe, z.B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols bedeutet (wobei i dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält), und einem assoziierten Anion Ae, wie ein Halogenid-, z.B. Chlorid- oder Bromid-, oder Trifluoracetatanion, mit einer Säure der Formel:

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worin R6 eine Carboxylblockierungsgruppe, z.B. wie für R5 beschrieben, bedeutet und R7 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel; oder (B) die Umsetzung einer Verbindung der 35 Formel

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(IV)

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worin R7, B und die gestrichelte Linie die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen; R8 und R8a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten; und X einen austauschbaren Rest eines Nucleophils, z.B. eine Acet-oxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder eines Salzes hiervon mit Pyridin, wonach je nach Bedeutung von B, R5, R7, R8 und R8a und je nach Stellung der Cephemdoppelbindung eine oder mehrere der folgenden Reaktionen durchgeführt werden:

i) die Umwandlung eines A2-Isomeren in das gewünschte A3-Isomere,

ii) die Reduktion einer Verbindung, worin B >S-»0 bedeutet, zur Bildung einer Verbindung, worin B)S bedeutet, und iii) die Entfernung allenfalls vorhandener Carboxylblok-kierungs- und/oder N-Schutzgruppen.

Gewünschtenfalls wird die erhaltene Verbindung der For-

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mei I durch Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nichttoxisches Salz oder einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester übergeführt.

Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, in der B)S bedeutet und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung darstellt. Ein derartiges Ausgangsmaterial, das sich als besonders geeignet für die Verbindung bei dem Verfahren (A) erwies, ist aufgrund der grossen Reinheit, mit der es hergestellt werden kann, das N-(7-Amino-ceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-dihydro-chlorid.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendbar sind, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechlorid oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel,

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z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlo-rid umsetzt.

Acylierungen, die Säurehalogenide verwenden, können in wässrigen oder nichtwässrigen Reaktionsmedien, geeigneterweise bei Temperaturen von — 50 bis + 50 °C, vorzugsweise —20 bis + 30 °C, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Lösungsmitteln. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethyl-anilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Na-triumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrige, 1,2-Alkylen-oxyde (z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Die Säuren der Formel (III) können ihrerseits als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen, die Säuren (III) verwenden, werden zweckmässigerweise in Anwesenheit eines Kon-densierungsmittels durchgeführt, z.B. eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-di-methylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten von Säuren der Formel (III), wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Haloformiat, wie einem Niedrigalkylhaloformiat) durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-/?-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann geeigneterweise in situ gebildet werden, beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzo-triazol, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie vorstehend angegeben. Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden.

Die die freien Säuren oder deren vorstehend genannte amidbildende Derivate umfassenden Acylierungsreaktionen werden gewünschterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylami-nopyridin durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können z.B. in geeigneter Weise Säurechloride in Form ihrer Hydrochloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydro-bromidsalze verwendet werden.

Pyridin kann als Nucleophiles wirken, um zahlreiche Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) auszutauschen. Bis zu einem gewissen Ausmass hängt die Leichtigkeit des Austausches mit dem pKa der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet, zusammen. So neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten.

Der Austausch von X durch Pyridin kann geeigneterweise durchgeführt werden, indem man die Reaktanten in Lösung oder Suspension hält. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung von 1 bis 10 Mol Pyridin durchgeführt.

Die nucleophile Austauschreaktion kann geeigneterweise an derartigen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, bei welchen der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, wie z.B. vorstehend erörtert, ist.

Acyloxygruppen

Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxy-gruppe darstellt, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit Pyridin. Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure, z.B. Chloressigsäure, Dichloressig-säure und Trifluoressigsäure, darstellt.

Die Austauschreaktion an Verbindungen (IV), die X-Sub-stituenten dieser Klasse besitzen, insbesondere in dem Fall, bei dem X eine Acetoxygruppe darstellt, kann durch die Anwesenheit von Jodid oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. Reaktionen dieses Typs werden eingehender in den GB-PSen I 132 621 und 1 171 603 beschrieben.

Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure einer Haloameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Carb-aminsäure ableiten.

Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe oder substituierte Acetoxygruppe darstellt, so ist es im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppe R8 in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und dass B)S darstellen sollte. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem wässrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH von 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7, durchgeführt.

Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure darstellt, kann wie in der GB-PS 1 241 657 beschrieben durchgeführt werden.

WerdenVerbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe darstellt, so wird die Reaktion geeigneterweise bei einer Temperatur von 30 bis 110 °C, vorzugsweise 50 bis 80 °C, durchgeführt.

Halogene

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-,

Brom- oder Jodatom darstellt, können auch geeigneterweise als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit Pyridin verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B>S-»-0 darstellen und R8 kann eine Carboxylblockierungsgruppe sein. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nicht-wässri-gen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorteilhafterweise polarer Natur, umfasst, wie Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, z.B. Äthylacetat, Amide, z.B. Formamid und N,N-Di-methylformamid, und Ketone, z.B. Aceton. In bestimmten Fällen kann Pyridin selbst das Lösungsmittel sein. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der GB-PS 1 326 531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein.Im Fall von Reaktionen, die an Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R8 und R8a Carboxylblockierungsgruppen sind, wird das 3-Pyridiniummethylprodukt in Form des entsprechenden Halogenids gebildet, das gewünschtenfalls ein oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterzogen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Halogenatom bedeutet, wie vorstehend beschrieben, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von —10 bis + 50 °C, vorzugsweise +10 bis +30 °C durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, das z.B. unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial und

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5

10

15

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30

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55

60

65

9

andere Substanzen enthalten kann, durch zahlreiche Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der Ionophorese,

der Säulenchromatographie und der Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulärer Harze abgetrennt 5 werden.

A2-Cephalosporinester, welche als Zwischenprodukte erhalten werden, können in die entsprechenden A3-Derivate,

z.B. durch Behandlung des A2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, übergeführt werden. 10

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann zur Erzielung des entsprechenden Ceph-3-em-l-Oxyds, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oxydiert werden. Das erhaltene Sulf- worin R7 wie vorstehend definiert ist und R9 eine Carboxyl-oxyd kann gewünschtenfalls anschliessend, wie nachstehend 15 blockierungsgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende ceph-3- Verbindung der allgemeinen Formel em-Sulfid zu ergeben.

Wird eine Verbindung erhalten, in der B)S->0 bedeutet,

so wird diese in das entsprechende Sulfid durch Reduktion,

beispielsweise des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder 20 [

Alkoxysulfoniumsalzes, hergestellt in situ durch Umsetzung T.C .COOR6 (VII)

mit z.B. Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes, I übergeführt, wobei die Reaktion z.B. mit Natriumdithionit CH3

oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Ace- 25 worin R6 wie vorstehend definiert ist und T Halogen, wie ton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Di- Chlor, Brom oder Jod, bedeutet; Sulfat; oder Sulfonat, wie methylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei Tosylat, hergestellt werden, woran sich eine Entfernung der einer Temperatur von - 20 bis + 50 °C durchgeführt werden. Carboxylblockierungsgruppe R9 anschliesst. Die Trennung Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der von Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Formel (I) werden hergestellt, indem man eine Verbindung so Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird im all-der Formel (I) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat der- gemeinen in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat selben mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem oder Natriumhydrid, durchgeführt und wird vorzugsweise in Acyloxyalkylhalogenid (z.B. -jodid), zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulf-einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethyl- oxyd, einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Di-

formamid oder Aceton, umsetzt, woran sich erforderlichen- 35 oxan, oder einem N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethyl-falls eine Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschliesst. formamid, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bleibt

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit Basen die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen können gebildet werden, indem man eine Säure der Formel durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion (I) mit der geeigneten Base umsetzt. So können z.B. Natrium- sollte in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn oder Kaliumsalze hergestellt werden, indem man das entspre- 40 ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (VI) ver-chende 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalz ver- wendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwen-wendet. Säureadditionssalze können hergestellt werden, in- det werden, um rasch die zur Rede stehende Säure zu neutrali-dem man eine Verbindung der Formel (I) oder einen metabo- sieren.

lisch labilen Ester derselben mit der geeigneten Säure umsetzt. Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch

Wird eine Verbindung der Formel (I) in Form einer Mi- 45 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel schung von Isomeren erhalten, so kann das Syrasomere z.B.

nach herkömmlichen Methoden, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, erhalten werden.

Bei der Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss 50 der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und deren entsprechende Halogenide und Anhydride in der ,sy«isomeren Form oder in Form von Mischungen der Syrasomeren und der entsprechenden Anti-isomeren, die zumindest 90% des ^«isomeren enthalten, ver-55 wendet. worin R7 und R9 wie vorstehend definiert sind, mit einer Ver

Säuren der Formel (III) können durch Verätherung einer bindung der Formel Verbindung der Formel

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co. coor-9

646178 10

CH3 Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

I oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmate-

H2N.O.C .COOR6 (IX) rialien verwendete Carboxylblockierungsgruppen sind wün-

£H schenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeig-

3 s neten Stufe der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise bei der letzten Stufe, abgespalten werden.

worin R6 wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden, wor- Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem an sich die Entfernung der Carboxylblockierungsgruppe R9 stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste repräsentati-und, wenn erforderlich, die Trennung der Syn- und Antiiso- ver blockierter Carboxylgruppen in der GB-PS 1 399 086 ent-meren anschliesst. 10 halten ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Arylniedrigalkoxycarbonylgruppen, wie /?-Methoxybenzyl-Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze oxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmeth-nach herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise vorste- oxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie 7-Butoxy-hend beschrieben, umgewandelt werden. carbonyl; und Niedrighaloalkoxycarbonylgruppen, wie

Ist X ein Halogen- (z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-)atom in 15 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblockierungsgrup-der Formel (IV), können die ceph-3-em-Ausgangsverbindun- pe(n) können anschliessend nach irgendeiner geeigneten Me-gen in herkömmlicher Weise, z.B. durch Halogenierung eines thode, wie sie in der Literatur beschrieben wird, entfernt wer-7ß-geschützten Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure- den. So ist z.B. die säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse in ester-1 ß-oxyds, Entfernung der 7ß-Schutzgruppe, Acylierung zahlreichen Fällen ebenso wie die enzymatisch katalysierte der erhaltenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der ge- 2o Hydrolyse anwendbar.

wünschten 7ß-Acylamidogruppe, z.B. in analoger Weise zu Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen dem vorstehenden Verfahren (A) durchgeführt werden, wor- können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in an sich die Reduktion der 1 ß-Oxydgruppe später in der Ab- Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden, und die folge anschliesst. Dies wird in der GB-PS 1 326 531 beschrie- Erfindung umfasst daher pharmazeutische Zusammensetzun-ben. Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können 25 gen, die eine erfindungsgemässe antibiotische Verbindung nach der in der veröffentlichten niederländischen Patentan- umfassen, die für die Verwendung in der Human- oder Veteri-meldung Nr. 6 902 013 beschriebenen Methode durch Umset- närmedizin geeignet ist. Derartige Zusammensetzungen kön-zung einer 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuc- nen für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe ir-cinimid hergestellt werden, um die entsprechende 3-Brom- gendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Ex-methyl-ceph-2-em-Verbindung zu erhalten. 30 zipienten dargeboten werden.

Stellt X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe dar, kön- Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen nen die Ausgangsmaterialien z.B. durch Acylierung der können für die Injektion formuliert werden und können in ei-

7-Aminocephalosporansäure, zB. in analoger Weise zu dem ner Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosen-vorstehenden Verfahren (A), hergestellt werden. Die Verbin- behältnissen, erforderlichenfalls mit einem zugegebenen Kondungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen be- 35 servierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzun-deutet, können durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydr- gen können auch Formen annehmen wie Suspensionen, Lö-oxymethylverbindungen hergestellt werden, die z.B. durch sungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisie-beispielsweise wie in den GB-PSen 1 474 519 und 1 531 212 rungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann beschrieben, hergestellt werden. 40 der wirksame Bestandteil in Pulverform für die Wiederaufbe-

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können auch in reitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogen-herkömmlicher Weise, z.B. durch nucleophilen Austausch der freiem Wasser, vor der Verwendimg vorliegen, entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit dem geeig- Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierun-

neten Nucleophil, wie z.B. in der GB-PS 1 028 563 beschrie- gen eine geeignete, nichttoxische Base enthalten, um die Was-ben, hergestellt werden. 45 serlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzu-

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmate- stellen, dass bei einer Wiederaufbereitung des Pulvers mit rialien der Formel (II) umfasst die Schutzgrppenabspaltung Wasser der pH der erhaltenen wässrigen Formulierung phy-bei einer entsprechenden geschützten 7ß-Aminoverbindung in siologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem herkömmlicher Weise, z.B. unter Verwendung von PC15. Wasser, mit dem das Pulver wiederaufbereitet wird, vorlie-

Es dürfte sich verstehen, dass es bei einigen der obigen 50 gen. Die Base kann z.B. eine anorganische Base, wie Natri-Umwandlungen erforderlich ist, etwaige empfindliche Grup- umcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder pen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein, schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppo-

Beispielsweise kann es während irgendeiner der Reaktionsfol- sitorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Supposito-gen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, erforderlich 55 rienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten, sein, die NH2-Gruppe des Aminothiazolylteils z.B. durch Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können

Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Protonie- z.B. als Präparate zur Verabreichung in das Euter bzw. die rung oder andere herkömmliche Methoden zu schützen. Die Zitzen in entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Schutzgruppe kann hiernach in jeder geeigneten Weise ent- Basen formuliert werden.

fernt werden, die keine Spaltung der gewünschten Verbin- 60 Die Zusammensetzungen können 0,1 % und mehr, z.B. dung verursacht, z.B. im Fall einer Tritylgruppe unter Ver- 0,1 bis 99%, aktives Material in Abhängigkeit der Verabreiwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, chungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzun-z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Tri- gen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise fluoressigsäure, oder unter Verwendung einer Mineralsäure, 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die Dosis, wie sie zur Behandlung z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen von derartigen 65 des erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugs-Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lö- weise im Bereich von 500 bis 6000 mg je Tag in Abhängigkeit sungsmittels, wie Wasser, oder im Fall einer Chloracetyl- des Wegs und der Häufigkeit der Verabreichung. Z.B. genü-

gruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff. gen normalerweise bei der Behandlung des erwachsenen Men-

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sehen 1000 bis 3000 mg je Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung. Zur Behandlung von Pseudomo-«ö.s'infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Petroläther bedeutet einen Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60 Ô, sofern nicht anders angegeben.

Protonenmagnetische Resonanzspektren (PMR) wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, wobei die Symbole nicht bestimmt sind; s = Singulet, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, m = Multiple« und ABq = AB-Quartett.

Herstellung 1

À thyl- (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2- ( hydroxyimino ) -acetat

Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Geschwindigkeit, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 10 °C gehalten wurde. Man setzte das Rühren und Kühlen ca. 30 Min. fort, wonach eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1 Std. gerührt. Man trennte die niedrigere ölige Phase ab und extrahierte die wässrige Phase mit Diäthyläther. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereint, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Ol, das sich beim Stehenlassen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei man 309 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat erhielt.

Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlo-rid. Die erhaltene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. 177 g verbliebenes Öl wurden in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethyl-anilin gelöst und man gab unter Rühren 42 g Thioharnstoff zu. Nach 2 Stdn. wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und unter Erzielung von 73 g Titelverbindung getrocknet. F = 188 °C (Zers.).

Herstellung 2

À thyl- (Z) -2-hydroxyimino-2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) - ace-tat-hydrochlorid

Man gab anteilweise 16,75 g Tritylchlorid im Verlauf von 2 Stdn. zu einer gerührten und gekühlten (—30 °C) Lösung von 12,91 g Produkt der Herstellung 1 in 28 ml Dimethyl-formamid, das 8,4 ml Triäthylamin enthielt, zu. Man liess sich die Mischung während einer Std. auf 15 °C erwärmen, rührte weitere 2 Stdn. und verteilte dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit zweimal 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml IN HCl geschüttelt. Man sammelte den Niederschlag, wusch ihn nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat, 200 ml Äther und trocknete im Vakuum, um 16,4 g Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten; F= 184 bis 186 °C (Zers.).

Herstellung 3

Àthyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)2- (2-tri-ty lamino thiazol-4-yl)-acetat

Man gab 34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g t-Butyl-2-

brom-2-methylpropionat in 25 ml Dimethylsulfoxyd zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxyd und rührte die Mischung 6 Stdn. bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde 5 in 21 Wasser gegossen, 10 Min. gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N-Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Pe-lo troläther (Siedepunkt 60-80 °C) unter Erzielung von 34 g Titelverbindung umkristallisiert; F = 123,5 bis 125 °C.

Herstellung 4

(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylami-nothiazol-4-yl)-essigsaure

Man löste 2 g des Produkts von Herstellung 3 bis 20 ml Methanol und gab 3,3 ml 2N-Natriumhydroxyd zu. Die Mischung wurde 1,5 Stdn. am Rückfluss gekocht und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 7 ml 2N-Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Man vereinigte die organischen Lösungen, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete und dampfte ein. Der Rück-25 stand wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert, um 1 g Titelverbindung, F = 152 bis 156 °C (Zers.), zu ergeben.

Herstellung 5

(6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)- ceph-3-em-4-car-30 bonsäuredihydrochlorid

(a) Man behandelte eine gerührte Suspension von 4,15 g (6R,7R)-7-(2-Thienylacetamido)- 3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3- em-4-carboxylat in 30 ml Methylenchlorid mit 5,09 ml N,N-Dimethylanilin und 2,52 ml Chlortrimethylsi-

35 lan. Diese Mischung wurde 1 Std. bei 30 bis 35 °C gerührt und dann auf — 28 °C abgekühlt und mit 4,16 g Phosphorpen-tachlorid behandelt, bei - 25 bis - 30 °C eine weitere Std. gerührt und dann in eine gerührte gekühlte (—20 °C) Lösung von 8,1 ml Butan-1,3-diol und 20 ml Methylenchlorid gegos-40 sen. Man liess die Lösung im Verlauf von 30 Min. 0 °C erreichen und filtrierte den ausgefallenen Feststoff (A) ab, wusch mit Methylenchlorid und trocknete im Vakuum. Man löste ihn in 17,5 ml Methanol, rührte und verdünnte mit 87,5 ml Methylenchlorid, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, 45 wusch mit Methylenchlorid und trocknete im Vakuum, um 3,2 g Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten. X,max 1%

(pH 6 Puffer) 258 nm ( 318); die x (D20)-Werte umfas-1 cm

50 sen 0,95,1,32 und 1,84 (Pyridinium-Protonen), 4,10 bis 4,46 (ABq, J 16 Hz, 3-CH2-), 4,56 (d, J 5 Hz 7-H), 4,70 (d, J 5 Hz, 6-H), 6,14 bis 6,50 (ABq, J 17 Hz, C2-H).

(b) Man löste 8 g des in der obigen Stufe (a) hergestellten Feststoffs (A) in 25 ml lN-Salzsäure. Durch Zugabe von

55 95 ml Isopropanol wurden 4,95 g kristalline Titelverbindung als Dihydrat ausgefällt. Die x (D20)-Werte umfassen 1,02, 1,36 und 1,87 (Pyridinium-Protonen); 4,2+4,55 (ABq, J = 14 Hz, 3-CH2-); 4,62 (d, J = 5 Hz, Cy-H); 47,4 (d, J = 5 Hz, C6-H); 6,19 + 6,38 (ABq, J= 18 Hz, C2-H). Wasser-60 gehalt nach der Karl Fischer-Methode: 9,4%.

Beispiel 1

a) t-Butyl-(6R.7R)-3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-t-but-oxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-65 acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man kühlte eine gerührte Lösung von 572 mg Produkt der Herstellung 4 und 328 mg t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxy-methyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Dimethyl-

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formamid auf 0 °C und fügte 150 mg 1 -Hydroxybenzotriazol und anschliessend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5 Stdn. gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde abfiltriert und der weisse Feststoff mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser, 2N-Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, um 533 mg Titelverbindung zu ergeben. Ein Teil wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, F = 103 bis 113 °C (Zers.);

[a] p + 8,5° (c= 1,0, DMSO).

b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (2-aminothia-zol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoJ- ceph-3-em-4-carbonsäure

Man gab 18 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 2,4 g Produkt der Stufe a) in 18 ml Anisol bei 0 °C. Die Mischung wurde 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der pH der wässrigen Lösung wurde auf 6 eingestellt und die Lösung mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter Äthylacetat auf pH 1,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml warmer 50%iger wässriger Ameisensäure gelöst und 2 Stdn. stehengelassen. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und lyophilisiert, um 920 mg Titelverbindung zu ergeben.

>„max (ph 6 Puffer) 236 nm (e| ^ 250), x,inf 255 nm

(EJ% 235), 296 nm (E1.% 103);

v 1 cm ' v 1 cm

[a] q + 20,0° (c = 1,0, DMSO)

Xm.dx (pH 6 Puffer) 253,5 nm (E J V°m 307),

10/ 10/

282 nm (EÎ /0 159), 260 nm (E\/0 295); "" v 1 cm ' v 1 cm "

5 [a] 2p +24,5° (c= 1,0, DMSO).

Beispiel 2

(6R,7R)-7-[(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-io oxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-natriumsalz

Man löste 2,5 g (6R,7R)-7- [(z) -2(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido]-3- (1-pyridini-ummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat in Wasser und behan-15 delte die Lösung mit 1,52 g Natrium-2-äthylhexanoat in 8 ml Methanol.

Die Mischung wurde während 15 Min. zu gerührtem Aceton zugegeben und die erhaltene Suspension filtriert, gewaschen und getrocknet, um 2,5 g Titelverbindung zu ergeben.

20 [a]go°(c= 1,9, H20),

Ä-max (pH 6 Phosphat), 255 (Ej c°m 327,

e 18 630) mit Xinfl bei 240 (E?% 305,

1 cm

1%

e 17 370 und 280 (E 172, s 9800),

1 cm

25

V,

t (Nujol), 1780 cm 1 (ß-Lactam);

c) (6R,7R)-7-[(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3- ( 1-Pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz

Man gab 2 ml Pyridin und 1,8 g Produkt der Stufe b) zu einer gerührten Lösung von 7,12 g Natriumjodid in 2,2 ml Wasser bei 80 °C. Die Lösung wurde 1 Std. bei 80 °C gerührt, abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Der pH der Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxydlösung auf 6,0 eingestellt und diese Lösung wurde zur Entfernung des Pyridins eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde auf 100 ml mit Wasser verdünnt, und man gab 2 Tropfen Methylisobutylke-ton zu und säuerte die Lösung mit 2N-Salzsäure auf pH 1 an. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen und der pH auf 6,0 mit 2N-Natriumhydroxydlösung eingestellt. Die Lösung wurde auf 50 ml eingeengt und auf eine Säule von 500 g Am-berlite XAD-2-Harz aufgebracht, wobei man zuerst Wasser und dann 20%iges wässriges Äthanol als Eluierungsmittel verwendete. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, um 0,56 g Titelverbindung zu ergeben.

Natrium, gefunden: 4,5%; berechnet für c'>2h2107n6st Na: so 4,04%.

Beispiel 3

a) Diphenylmethyl-( 1S,6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxy-carbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido ] -3- brommethyl-ceph-3-em-l-oxyd-4-carboxylat

35 Man suspendierte 0,75 g Phosphorpentachlorid unter Rühren in 20 ml Methylenchlorid. Die Mischung wurde auf —10 °C abgekühlt und man gab 2,0 g Produkt von Herstellung 4 zu. Man setzte das Rühren bei — 5 bis —10 °C 10 Min. fort. Man gab 0,88 ml Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid 40 bei — 10 °C und nach 5 Min. eine Suspension von 1,67 g Di-phenylmethyH 1 S,6R,7R)-7-amino-3-brommethyl-ceph-3-em-l-oxyd-4-carboxylat-hydrobromid in 30 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,42 ml Triäthylamin, zu und wusch mit 5 ml Methylenchlorid. Die Mischung wurde 20 Min. bei — 5 45 bis -10 °C gerührt und danach in 50 ml einer halbgesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Man trennte die organische Schicht ab, wusch mit 3 x 30 ml verdünnter lN-Salzsäurelösungund 2 x 30 ml Salzlösung und dampfte im Vakuum unter Bildung eines Schaums ein. Der Schaum 50 wurde in ca. 10 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 100 ml Diisopropyläther behandelt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und bei 40 °C im Vakuum über Nacht getrocknet, um 2,1 g Titelverbindung zu ergeben. Die x (CDC13)-Werte 55 umfassen 3,11 (s, -CH Ph-,), 3,37 (s, Thiazol-5-yl-Proton), 3,88 (dd, J 9 Hz und?Hz~7-H), 5,22 + 6,02 (ABq-3CHo), 5,49 (d, 5 Hz 6-H), 8,46 (s, CMe2).

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-60 oxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3- ( 1-pyridiniummethyl)-

ceph-3-em-4-carboxylat

Man löste 1 g Produkt von Stufe a) in 22 ml Aceton und rührte bei Raumtemperatur. Man gab 0,08 ml Pyridin zu und rührte die Mischung 3 Stdn. bei Raumtemperatur. Man gab 65 0,72 ml weiteres Pyridin zu und liess die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde in 75 ml gerührten Diäthyläther gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filrieren gesammelt, mit Äther gewa-

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sehen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet. 0,8 g dieses Feststoffs wurden erneut in 22 ml Aceton bei -10 °C gelöst. Man gab 0,7 g Kaliumjodid und anschliessend 0,17 ml Acet-ylchlorid zu. Die Mischung wurde 20 Min. bei -10 °C gerührt und man gab dann weitere 0,7 g Kaliumjodid und 0,17 ml Acetylchlorid zu. Nach weiteren 20 Min. Rühren bei -10 °C wurde die Mischung zu einer Lösung von 0,6 g Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser und 30 ml gesättigter Salzlösung gegeben. Das Produkt wurde mit 2 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung eines Schaums eingedampft. Dieser wurde in 6,5 ml Ameisensäure gelöst und 15 Min. bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gab 0,25 ml konzentrierte Salzsäure zu und liess die Mischung weitere 1,25 Stdn. stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Ameisensäure gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösung wurden in 5 ml Äthylacetat und 5 ml Diäth-yläther mit 10 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gegossen. Man gab weiteres Wasser zu, bis sich 2 getrennte Schichten ausbildeten. Man liess die untere Schicht ablaufen und extrahierte mit 14 ml Diäthyläther, das 7 ml Amberlite LA2 und 0,7 ml Essigsäure enthielt. Die wässrige Schicht wurde wiederum abgetrennt und auf eine Säule von «Zerolit» 225 SRC 15 (H+-Form, 15 ml) gegeben. Die Säule wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit einer 10%igen Lösung von Pyridin in Wasser eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum bis auf eine geringe Menge eingedampft und mit Aceton behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf 0 bis 40 °C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet, um 0,25 g Titelverbindung zu ergeben. Das NMR-Spektrum war demjenigen der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung ähnlich,

1 %

A-max (pH 6 Phosphat) 255,5 nm (E j cm 374),

/.infbei 238 (e!% 340) und 290 nm (ev160). i cm i cm

Beispiel 4

a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-acetamidoJ-3-( 1-pyridiniummethyl)- ceph-3-em-4-carboxylat

Man gab 3,44 g Produkt von Herstellung 4 zu einer gerührten Lösung von 1,38 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Methylenchlorid und kühlte auf -10 °C ab. Die erhaltene Lösung wurde 30 Min. bei — 5 °C gerührt und danach auf -10 °C abgekühlt. Man gab 1,33 g Triäthylamin und danach 20 ml Wasser zu. Die Mischung wurde 3 Min. bei 0 °C gerührt und man gab die untere Phase im Verlauf von 10 Min. zu einer gerührten Suspension von 2,19 g Produkt von Herstellung 10 a) in einer Mischung von 30 ml N,N-DimethyI-acetamid und 30 ml Acetonitril, enthaltend 3,03 g Triäthylamin, die auf -10 °C abgekühlt war, zu. Die Mischung wurde 45 Min. bei —10 bis — 5 °C und dann 1 Std. ohne Kühlung gerührt. Man gab 1 ml Methanol zu. Das Methylenchlorid wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die verbliebene Lösung wurde zu 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben, um 4,89 g Titelverbindung auszufallen. Die x (CDC13)-Werte umfassen 2,78 (s, -[C6H5]3); 3,37 (s, -Thiazolproton); 0,35,1,80,2,12 (Pyridiniumproto-nen); 4,18 (m, -7-H); 4,95 (6-H); 8,66 (s, -t-Butyl); 8,50 (s, -C(CH3)2).

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carb-oxyprop-2-oxyimino) -acetamido]-3-( 1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäuredihydrochlorid

Man löste 3,38 g Produkt von Stufe a) unter Rühren in

20 ml 98 %iger Ameisensäure. Man gab 1,2 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührte die Mischung 1 Std. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Eindampfen unter 5 vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu hinterlassen, das mit 30 ml Aceton trituriert wurde, um 2,20 g Titelverbindung zu ergeben. Die t (D20/NaHC03)-Werte umfassen 3,08 (s, -Thiazolproton); 1,06,1,44,1,93 (Pyridiniumprotonen); 4,16 (d, H 5 Hz, 7-H); 4,74 (d, J 5 Hz, 6-H); 8,55 (s,-C(CH3)2). io Aceton durch NMR 1 Mol.

Wassergehalt 5% (Karl-Fischer-Methode).

Chlor, berechnet 10,1 % (Cl berechnet für C22H24N607S2C12 + Aceton (1 Mol) + Wasser (5%): 10,0%.

15 Beispiel 5

a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Tripheny Imethy lamino thiazol-4-yl) -2- ( 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino ) -acetamido J-3-

( 1-pyridiniummethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat

Man setzte 2,18 g Produkt von Herstellung 5 b) wie in 20 Beispiel 4a) um, um 4,03 g Titelverbindung zu erhalten, deren spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 4 a) ähnlich waren.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carb-25 oxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-( 1-pyridiniummethyl)-

ceph-3-em-4-carbonsäure-dihydrochlorid

Man behandelte 3,8 g Produkt von Stufe a) wie in Beispiel 4b), um 2,17 g Titelverbindung zu erhalten, deren spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Bei-30 spiel 4 b) ähnlich waren.

Beispiel 6

a) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- ( 2-carboxyprop-2-oxyimino ) -acetamido ]-ceph-3-em-35 4-carbonsäurehydrochlorid

Man löste 200 g Produkt von Beispiel la) in zuvor auf +10 °C abgekühlten 800 ml Ameisensäure und gab im Verlauf von 5 Min. zu der gerührten Mischung 60 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man rührte weitere 1 '/4 Stdn. bei 20 bis 40 22 °C, bevor man auf + 10 °C abkühlte und filtrierte. Das Bett wurde mit 30 ml Ameisensäure gewaschen. Die Vereinigung von Filtrat und Waschwasser wurde durch Eindampfen bei 20 °C zu einem gelben Schaum eingeengt, der mit 800 ml Äthylacetat trituriert wurde. Der sich abscheidende Feststoff 45 wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, um 124,6 g Titelverbindung zu ergeben.

50

A,max (Äthanol) 234,5 nm^Ej^ 311).

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3- (pyridinium-l-ylmeth-yl)-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrat

Man gab 40 g Produkt von Stufe a) zu einer gerührten Mi-55 schung von 40 ml Wasser und 25,6 ml Pyridin und anschliessend 160 g Natriumjodid und erhitzte die Mischung 3'/2 Stdn. auf 60 °C. Die heisse Lösung wurde in 21 gerührtes Aceton gegossen und mit 1,21 Diäthyläther verdünnt. Die Suspension wurde auf 2 °C abgekühlt und man sammelte durch Fil-60 trieren 50,65 g Rohrprodukt. Dieses wurde in 480 ml Wasser gelöst und mit 19,3 ml Ameisensäure und 280 ml «Amberlite LA2» in 560 ml Äther gerührt. Die Mischung wurde getrennt und die organische Schicht zweimal mit jeweils 240 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 280 ml 65 Äther gewaschen und auf eine Säule von «Zerolit 225, SRC 15» (200 ml H+) und anschliessend destilliertes Wasser aufgebracht, bis das Eluat neutral war. Die Säule wurde mit 10% Pyridin in Wasser eluiert und das Eluat durch eine Säule von

646178

14

40 g neutralem Aluminiumoxyd hindurchgeleitet. Das Eluat wurde unter Bildungeines Syrups unter vermindertem Druck eingeengt und der Syrup tropfenweise zu 500 ml gerührtem Aceton gegeben. Man erhielt durch Filtrieren und Gleichgewichtseinstellung an Luft 13,09 g Titelverbindung.

HA 7,0% (Karl Fischer); Âmax 255 nm (Ej°^m 364),

hln(] 243 und 285 nm (E1^ 338 und 171).

,20

[a] j-j — 3° (pH 6 Phosphatpuffer).

Beispiel 7

a) (6R,7R)-7-[(Z)-2"'(2-Tritylaminothiazol)-4-yl) -2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -acetamido] -3- ( 1-pyri-diniummethyl)- ceph-3-em-4-carboxylat-N,N-dimethylform-amid-solvat

Man gab fein gepulvertes Produkt von Beispiel 4 a) bei 23 °C zu 15 ml gerührtem N,N-Dimethylformamid. Der Feststofflöste sich auf und es trat kurz darauf eine Kristallisation ein. Die gerührte Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Diisopropyläther verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, um 3,06 g Titelverbindung in Form farbloser Nadeln zu ergeben.

N,N-Dimethylformamid durch NMR = 2>/2 Mol. t (DMSO-d6): 2,4-3,0 (m, Trityl); 3,32 (s, Aminothiazol-Ringproton); 0,47,1,38,1,82 (Pyridiniumprotonen); 4,34 (m, C-7-Proton); 4,92 (d, J-5, C-6-Proton); 8,64 (s, t-Butyl protonen); 8,62 (s, (CH3)2-C C ),

20

[a] j-j = —27,5° (c= 1,1 in Methanol).

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxyprop-2-oxyimino) -acetamido ]-3- ( 1-pyridiniummethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-dihydrochlorid

Man löste 2,1 g Produkt von Stufe a) in 10 ml Ameisensäure bei 22 °C. Man gab 0,8 ml konzentrierte Salzsäure zu und filtrierte nach 75 Min. den ausgefallenen Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft und man gab 10 ml methylier-ten Industriespiritus zu. Die Lösung wurde erneut eingedampft, der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung zu Diisopropyläther gegeben, wobei man 1,35 g Titelverbindung erhielt.

[<x]p - 14,7° (c=0,95 im pH 6 Puffer)

O

II

x(DMSO-d6) 0,28 (d, J 9, -C-NH), 0,77 (d, J 6), 1,25 (t, J 6),

1,70 (t, J 6, Pyridiniumringprotonen); 3,0 (s, Aminothiazol-protonen); 3,99 (dd, J 9,5,7-H7; 4,67 (d, J 5,6-H); 8,42 (s, -(CH3)2).

Beispiel A

Trockenes Pulver für die Injektion, Formulierung je Ampulle

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-5 oxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 500 mg

Lysinacetat 189 mg

Methode io Das Cephalosporinantibiotikum wurde mit Lysinacetat gemischt und in eine Glasampulle abgefüllt. Der freie Ampullenraum wurde mit Stickstoff gespült und man brachte einen Kombinationsverschluss durch Andrücken auf. Das Produkt wurde zur Verabreichung durch Zugabe von 2 ml Wasser für 15 Injektionen gelöst.

Beispiel B

Trockenes Pulver für die Injektion Man füllt steriles (6R,7R)-7-[(Z) -2- (Aminothiazol-4-yl) 20 -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3- (1-pyridini-ummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz derart in Glasampullen ab, dass jede Ampulle eine Menge entsprechend 1,0 g Antibiotikum-Säure enthält. Man führt das Abfüllen aseptisch unter steriler Stickstoffatmosphäre durch. 25 Man verschüesst die Ampullen unter Verwendung von Gummischeiben oder -stöpseln, die durch Aluminiumverschlusskappen in der geeigneten Lage gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen vermeidet. Das Produkt wird wieder aufbereitet, indem 30 man in Wasser für Injektionen oder anderen geeigneten sterilen Trägern kurz vor der Verabreichung löst.

Beispiel C Injektionsdoppelpackung 35 (a) Man füllt 500 mg Mengen an sterilem (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acet-amido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat aseptisch unter steriler Stickstoffatmosphäre in Glasampullen ab. Man verschüesst die Ampullen unter Verwendung von 40 Gummischeiben oder -stöpseln, die durch Aluminiumverschlusskappen in geeigneter Stellung gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder das Eindringen von Mikroorganismen verhindert.

(b) Man stellt eine 3,84%ige Gew./Vol.-Lösung von Na-45 triumbicarbonat her, klärt durch Filtrieren und füllt 2,15 ml in reine Ampullen ab. Man leitet Kohlendioxyd in den Inhalt einer jeden Ampulle 1 Min. vor dem Verschliessen ein. Man sterilisiert die Ampullen durch Autoklavenbehandlung und prüft hinsichtlich der Klarheit.

50 (c) Das Cephalosporinantibiotikum wird kurz vor der Verabreichung wiederaufbereitet, indem man in 2,0 ml der Natriumbicarbonatlösung löst.

Pharmazeutische Beispiele

C

Claims (2)

646178 PATENTANSPRÜCHE

1 5 ra o-c-coor

0

X

-w ch g coor ch

3

in welcher R7 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe, R8 und R8a unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Carboxylblockierungsgruppen und X den austauschbaren Rest eines Nucleophils darstellen, oder ein Salz derselben mit Pyridin umsetzt, allenfalls vorhandene Carboxylblockie-rungs- und/oder N-Schutzgruppen entfernt und die erhaltene

Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

30 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

R

I

h h

(IVB)

.conh-

-c ii n

0

ch,

» 3 8a o-c-coor

CH^X

coor

CH

3

in welcher R7, R8, R8a und X die im Anspruch 13 angegebe- so nen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit Pyridin umsetzt, das entstandene A2-Isomere in das gewünschte A3-Isomere umwandelt, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen und/oder N-Schutzgruppen entfernt, wobei die zwei letzten Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihen- 55

folge durchgeführt werden können, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(IVC)

646 178

in welcher R7, R8, R8a und X die im Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit Pyridin umsetzt, das entstandene Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen und/oder N-Schutzgruppen entfernt, wobei die zwei letzten Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihen-

,7

folge durchgeführt werden können, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(IVD)

in welcher R7, R8, R8a und X die im Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit Pyridin umsetzt, das entstandene Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, das erhaltene A2-Isomere in das gewünschte A3-Isomere umwandelt, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen und/oder N-Schutzgruppen entfernt, wobei die drei letzten Verfahrensstufen auch in anderer Reihenfolge durchgeführt werden können, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

17. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 13 besagte Verbindung herstellt und diese durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

18. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 14 besagte Verbindung herstellt und diese durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

19. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 15 besagte Verbindung herstellt und diese durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

20. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 16 besagte Verbindung herstellt und diese durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Humanoder Veterinärmedizin, umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Exzipienten.

nung «cephem» sich auf diese cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei 25 der Behandlung von Krankheiten verwendet, die durch pa-thogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, und sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch Bakterien hervorgerufen werden, welche gegenüber anderen Antibiotika, wie 30 Penicillinverbindungen, resistent sind, sowie bei einer Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt, und 35 es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedenartiger Typen von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.

So wird z.B. in der GB-PS 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-(a-ver-40 ätherte-Oximino)-acylamidogruppe enthalten, wobei die Ox-iminogruppe die syn-Konfiguration aufweist. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen und gleichzeitig durch eine 45 besonders hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.

Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Untersuchungen auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von 50 Verbindungen angeregt, die verbesserte Eigenschaften, beispielsweise gegenüber speziellen Organismenklassen, insbesondere gram-negativen Organismen, besitzen.

In der GB-PS 1 496 757 werden Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-Acylamidogruppe der Formel

55

r.c.co.nh-^O.CCHj

1. Die Verbindung (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)- acetamido]- 3- (1-pyridi-niummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.

2. Die nichttoxischen Salze der Verbindung gemäss Anspruch.

3. Das Mononatriumsalz der Verbindung gemäss Anspruch 1.

4. Die nichttoxischen, metabolisch labilen Ester der Verbindung gemäss Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(IIA)

assoziierten Anion Ae mit einer Säure der im Anspruch 5 wiedergegebenen Formel III oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, das entstandene A2-Iso-mere in das gewünschte A3-Isomere umwandelt, allenfalls 5 vorhandene Carboxylblockierungsgruppen und/oder N-Schutzgruppen entfernt, wobei die zwei letzten Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

io 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

h h 0 . fr

(HC)

15

h2N

r

0

A

-îl-

eoo oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR5 in der 4-Stellung, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, und einem assoziierten Anion Ae mit einer Säure der Formel:

.chpn

\=

co(P

(iii)

o-c-coor ch-

oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder eine ent-25 sprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR5 in der 4-Stellung, worin R5 einWasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, und einem assoziierten Anion Ae mit einer Säure der im Anspruch 5 wiedergegebenen Formel III oder mit einem dieser entspre-3o chenden Acylierungsmittel acyliert, das entstandene Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen und/oder N-Schutz-gruppen entfernt, wobei die zwei letzten Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden kön-35 nen, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

40

h 0

: £ (HD)

h i

in welcher R6 eine Carboxylblockierungsgruppe und R7 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeuten, oder mit ei- 45 nem dieser entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungs- und/oder N-Schutz-gruppen entfernt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss An- so Spruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

h2n-

A

• CHpN.

©//

eoo

,e

(hb)

oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR5 in der 4-Stellung, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, und einem oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR5 in der 4-Stellung, worin R5 ein Wasser Stoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, und einem 55 assoziierten Anion Ae mit einer Säure der im Anspruch 5 wiedergegebenen Formel III oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, das entsprechende Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, das erhaltene A2-Isomere in das gewünschte A3-Isomere umwandelt, 60 allenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen und/ oder N-Schutzgruppen entfernt, wobei die drei letzten Verfahrensstufen auch in anderer Reihenfolge durchgeführt werden können, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

65 9. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 besagte Verbindung herstellt und diese durch

3

646178

Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überfuhrt.

10. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 besagte Verbindung herstellt und diese durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

11. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 besagte Verbindung herstellt und diese conh-

durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

12. Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindung gemäss Anspruch 1,

5 dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8 besagte Verbindung herstellt und diese durch Veresterung in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester überführt.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss io Anspruch 1 und ihrer nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

h h

(IVA)

ch,

2 m

R I

C I

(A)

(ch0) cooh 2. ri