HU201946B - Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU201946B HU201946B HU874312A HU431287A HU201946B HU 201946 B HU201946 B HU 201946B HU 874312 A HU874312 A HU 874312A HU 431287 A HU431287 A HU 431287A HU 201946 B HU201946 B HU 201946B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- acid
- formula
- compound
- salt
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- -1 ceph-3-em compound Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 16
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 4
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OKTLWFLJHPNBTQ-ZYPBBJIESA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1s)-2-benzhydryloxy-1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O[C@H](C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)\C(O)=O)=C1 OKTLWFLJHPNBTQ-ZYPBBJIESA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMASTYPGLHRVNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound NC1=NC(C(=O)C(O)=O)=CS1 VMASTYPGLHRVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJMIBGVCGNFQD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CSC(NC=O)=N1 JPJMIBGVCGNFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLLWJFRPJVFQK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1,2-dihydrotriazol-5-one;hydrate Chemical compound O.N1N=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1O OMLLWJFRPJVFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001507939 Cormus domestica Species 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- DIVPYKRIESRFKK-UHFFFAOYSA-N [(3,4-dihydroxyphenyl)-diphenylmethyl] N-methoxycarbamate Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1O)C(OC(=O)NOC)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 DIVPYKRIESRFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBKMWJRMLACRJD-UHFFFAOYSA-N benzhydryl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 QBKMWJRMLACRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004403 catechin group Chemical group 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical group [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új cefalosporin vegyületek és származékaik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az új cefalosporin vegyületek és származékaik értékes antibiotikus hatású vegyületek. 5
A találmány szerinti cefalosporin vegyületeket cefam vegyületeknek nevezzük a J. Amer. Chem.
Soc., 1962,24,3400 irodalmi hely alapján és a cefem kifejezés a cefam szerkezetű vázra utal, ahol egy kettőskötés is van. 10
A cefalosporin antibiotikumokat széles körben alkalmazzák emberi és állati patogén baktériumok által okozott betegségek kezelésére és különösen hasznosak olyan betegségek kezelésénél, melyeket más antibiotikumokkal szemben rezisztens baktéri- 15 umok okoznak mégpedig a penicillin vegyületekkel szemben rezisztens betegségek kezelésére és a penicillin érzékeny pácienseknél. Sok esetben kívánatos cefalosporin antibiotikumok alkalmazása, mely antibiotikumok Gram-pozitív és Gram-negativ mik- 20 roorganizmusok ellen hatásosak és jelentős kuatást folytattak a különböző típusú széles spektrumú cefalosporin antibiotikumok kifejlesztésére.
így például saját 1.399.086. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban 7p-(a-éterezett oxi- 25 mino)-acilamido oldalláncot tartalmazó cefalosporin antibiotikumokat írtunk le, ahol az oximinocsoport szín konfigurációjú. Az antibiotikumok ezen osztálya nagyfokú antibakteriális hatást mutat a Gram-pozitív és Gram-negativ mikroorganizmusok 30 ellen és igen nagyfokú stabilitást mutatnak a különböző organizmusok által termelt β-laktamázokkal szemben.
A fenti vegyületcsoport felfedezése további kutatásokat eredményezett ugyanezen a területen, a 35 kutatások célja az volt, hogy jobb tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket találjunk, melyek az organizmusok egy bizonyos fajtája különösen a Gramnegativ organizmusok ellen hat. Ezt a kutatást számos szabadalmi bejelentés jelzi, amely cefalosporin 40 antibiotikumokra irányul és ezen antibiotikumok a 7p-acilamido oldalláncon és a cefalosporin gyűrű
3-as helyzetében tartalmaznak szubsztituenseket. így például az 1.576.625. számú nagy-britannaiai szabadalmi bejelentésben olyan cefalosporin antí- 45 biotikumokat írtak le, amelyek egy 7p-(a-éterezett oximino)-acilamido oldalláncot tartalmaznak, ahol az éterező csoport alifás szénhidrogéncsoport, mely megfelelő szubsztituenseket tartalmazhat (a sok lehetőség közül ide tartozik a karboxil- vagy védett 50 karboxilcsoport és a legfeljebb három hidroxücsoporttal szubsztituált fenilcsoport) és ez az oldallánc az α-helyzetben tovább helyettesített egy csoporttal, amely többek között lehet egy aminotiazolücsoport. A példaszerűen megnevezett vegyületek 55 közül azonban egyik sem tartalmaz karboxi-fenilalkil éterező csoportot. A 3-as helyzetű csoport is sokféle lehet, de hidrogénatom nem szerepel közöttük.
Az 1.604.971. számú nagy-britannai szabadalmi 60 leírás is számos cefalosporin antibiotikumot ír le általában, ahol a 7 β-helyzetű oldallánc többek között lehet 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport, ahol az éterező csoport sok különféle jelentés közül lehet alkilcsoport, például 65 metücsoport, amely fenü- és karboxücsoporttal szubsztituált, de a példaszerűen megnevezett vegyületek között nem szerepel karboxü-fenil-alkücsoport és az előnyös éterező csoportként a szubsztituálatlan metücsoportot említik. A 3-as helyzetű csoportra is sok példa van és a három szubsztituens között szerepel a hidrogénatom.
A 2.017.702. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban az oximino éterező csoport többek közöt lehet α-karboxi-fenü-metil-csoport. A példaszerűen megemlített vegyületek között a karboxifenü-metil-csoport mindig egy 3-as helyzetű acetoxi-metil-csoporttal van kombinálva.
A 2.104.888. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban olyan cefalosporin antibiotikumokat írnak le, amely a 7 β-helyzetű oldallánc 2-(2amino-tiazol-4-ü)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport. Az oximino éterező csoport töbek között lehet karboxi-fenil-metü-csoport, amelyben a f enilcsopor t hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. A 3-as helyzetű csoport izotiazolü-tio-metil- vagy imino-alkilidén-dietán-csoport.
A 197.409. számú európai szabadalmi bejelentésben általában olyan cefalosporin antibiotilöimokat említenek, ahol a 7β-helyzetű oldallánc 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport. Az oximino éterező csoport többek között katechol-karboxi-metil-oxi-imino-csoport lehet. A 3-as helyzetű szubsztituens sokféle jelentésű lehet, de nem tartozik bele a hidrogénatom.
Azt találtuk, hogy ha a (Z)-2-(2-amino-tiazol-4il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoportot a 7p-helyzetben kombináljuk egy hidrogénatommal a 3-as helyzetben és ha éterezett oximino-csoportként α-karboxi-szubsztituált fenil-metoximinocsoportot választunk, akkor a kapott cefalosporin vegyületek különösen előnyös hatást mutatnak a szokásos patogén organizmusok széles spektruma ellen és/vagy intermedierként alkalmazhatók más hatóanyagok előállításához.
A találmány szerint tehát új (la) általános képletű cefalosporin vegyületeket állítunk elő, ahol
R4a és R5a jelentése hidroxilcsoport — a találmány kiterjed továbbá a vegyületek nem-toxikus sói és szolvátjai, különösen hidrátjai és metabolikusan labilis észterei előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol
R karboxil védőcsoport, r3 hidrogénatom vagy amino védőcsoport,
R4 és R nidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyület acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét hajtjuk végre bármilyen sorrendben:
i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labilis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szolvátot, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcso-2HU201946Β portot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és iv) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.
A (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületekben, ahol R1 és/vagy Rz jelentése karboxil védőcsoport, a védőcsoport például észterképző alifás vagy aralifás alkohol maradék lehet, vagy észterképző fenol, szilanol vagy sztannalol maradék (az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannanol előnyösen 1-20 szénatomot tartalmaz), vagy a megfelelő savból levezethető szimmetrikus vagy vegyes anhidrid védőcsoport lehet. R1 vagy Rz különösen előnyösen terc-butil-, difenil-metil- vagy p-nitrobenzil-csoDortot jelent.
Ha a (ΠΙ) általános képletben R3 amino védőcsoportot jelent, a védőcsoportot lehet például 7-20 szénatomos aralkilcsoport, például trifenil-metilvagy 4-metoxi-benzil-csoport, acilcsoport, például adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, például formil- vagy klór-acetil-csoport vagy adott esetben szubsztituált 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonü-csoport vagy 7-10 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoport, például benziloxi-karbonil-csoport vagy szililcsoport, például trimetil-szilil-csoport.
Ha R4 vagy R5 szubsztituált hidroxilcsoportot jelent, akkor lehet például acüoxi-csoport, például formiloxi-csoport vagy OCOR6 általános képletű csoport — ahol R° jelentése 1-8 szénatomos alkil-, például metilcsoport, -OCO2R6 általános képletű karbonátcsoport—ahol R6 jelentése a fenti, szilüoxi-csoport, például trimetil-szilil-oxi- vagy terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy OB/OR7)2 általános képletű borát vagy OPÍO)(OR7)2 általános képletű foszfátcsoport, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Ha R4 és R5 együtt ciklusos védett diolcsoportot képez, ez lehet alkilidén-dioxi-csoport, előnyösen 1-20 szénatomos, például metilén-dioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoport, amely egy vagy több szubsztituenst, például fenilcsoportot, 14 szénatomos alkoxi- vagy oxo-szubsztituenst hordozhat, például metoxi-metilén-dioxi-, difenil-metűén-dioxi- vagy karbonil-dioxi-csoport, ciklusos borátcsoport, például -OB(OH)O-csoport, ciklusos foszfátcsouprt, például -OP(O)(OH)O- vagy O£(O)(OR7)O- általános képletű csoport — ahol R' jelentése a fenti vagy ciklusos szililétercsoport, például di(l—4 szénatomos alkil)-szilil-dioxi-csoport, például dimetil-szilil-dioxi-csoport.
Általában az ilyen szililoxi-, borát- vagy foszfátcsoportok védett hidroxicsoportok, amelyeket lehasítva kapjuk a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.
Általában R4 és R° előnyösen acetoxicsoport, különösen hidroxicsoport.
Különösen előnyösek a találmány szerint előállított cef-3-em vegyületek.
Ha a vegyületet gyógyászatban alkalmazzuk, akkor a karboxilcsoportból képezett észterek előnyösen nem toxikus metabolikusan labilis észterszármazékok. Példaképpen a nem-toxikus metabolikusan labilis észterszármazékokra megemlítjük az aciloxi-alkil-észtereket, például rövid szénláncú al10 kanoüoxi-metil- vagy -etil-észtereket, például acetoxi-metil- vagy -etü- vagy pivaloiloxi-metil-észterek vagy alkoxi-karboniloxi-etil-észterek, például rövid szénláncú alkoxi-karboniloxi-etil-észterek, például etoxi-karboniloxi-etil-észter.
A fenti észterszármazékokon kívül a találmány szerinti eljárás magában foglalja a többi fiziológiailag elfogadható ekvivalenst, például fiziológiailag elfogadható olyan vegyületeket, amelyek a metabolikusan labilis észterekhez hasonlóan in vivő átalakulnak a találmány szerinti antibiotikumokká.
Az (la) általános képletű vegyületekben lévő karboxilcsoport nem-toxikus sószármazékaihoz tartoznak a szervetlen bázikus sók, például alkáli fémsók, például nátrium- és káliumsók és alkáli földfémsók, például kalciumsók, aminosavsók, pédlául lizin- és argininsók, szerves bázissók, például prokain, fenü-etü-benzü-amin, dibenzil-etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin és N-metil-glükózamin-sók. Ide tartoznak továbbá a nem-toxikus sószármazékok közé a savaddíciós sók, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval és trifluorecetsavakkal képezett sók. A sók gyanta formájában is előfordulhatnak, amelyeket például polisztirolgyantával vagy térhálós polisztirol-divinil-benzol-kopolimer gyantával képezünk, mely utóbbi amino- vagy kvatemer aminocsoportokat vagy szulfonsavcsoportokat tartalmaz, vagy karboxilcsoportokat tartalmazó gyantát, például poliakrilsavgyantát is alkalmazhatunk. Oldható bázikus sókat, például alkálifémsókat, például nátrium sót könnyen alkalmazhatunk gyógyászati alkalmazásra, mert az ilyen sók adagolás után gyorsan elosztanak a szervezetben. Azonban ha az (la) általános képletű vegyületek oldhatatlan sóira van szükség bizonyos alkalmazásmódoknál, például a késleltetett hatású készítményeknél, akkor az ilyen sókat szokásos módszerrel, például a megfelelő szerves aminokkal képezhetjük.
A találmány szerint előállított vegyületek szín izomerek. A szín izomer formát a karboxamido csoporthoz viszonyítva (I) általános képletű konfigurációval jellemezzük. A leírásban a szín konfigurációt szerkezetileg az (2) képlettel jellemezzük. Minthogy a találmány szerint előállított vegyületek geometriai izomerek, bizonyos elegyek a megfelelő antiizomerrel együtt fordulnak elő.
Minthogy az oxim éterező csoportban az oxicsoporttal szomszédos szénatom aszimmetrikus, ezért R vagy S konfigurációban fordulhat elő. A találmány kiterjed az R és S formák előállítására is, beleértve a diasztereomer elegyek előállítását. Általában az (la) általános képletű vegyületek közül az S konfigurációjú vegyületek és az R/S elegyekben domináló S izomer konfiguráció az előnyös.
A találmány szerint előállított vegyületek tautomer formában fordulnak elő, így például a 2-aminotiazolil-csoporthoz viszonyítva, természetes tehát, hogy a találmány tárgyához tartozik a tautomer formák, például a 2-imino-tiazolinU forma előállítása is.
Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek a patogén organizmusok széles spektruma ellen hatásosak és/vagy más hatóanyagok előállításánál hasznos intermedierek. Általában
-3HU 201946Β ha a vegyületeket intermedierként használjuk /(B általános képletű vegyületek/, akkor az Rr és Rz karboxil védőcsoportot jelent, az R3 pedig gyakran amino védőcsoport és R4 és R5 pedig védett hidroxilcsoport, például szililoxi-, borát vagy foszfátcsoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képeznek Az R4 és/vagy R5 helyén aciloxicsoportot, például acetoxicsoportot tartalmazó nem-toxikus származékok intermedierként alkalmazhatók.
Különösen előnyös a következő vegyület: (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav és ezen vegyület nemtoxikus sói, szolvátjai, hidrátjai és metabolikusan labilis észterei.
Azt találtuk, hogy a (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil) -metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav előnyösen állítható elő és nagyfokú tisztasággal izolálható kristályos formában, különösen a fenti vegyület kristályos hidrát formáját állítottuk elő és izoláltuk. Ez az új anyag nemcsak kristályosságában és fokozott tisztaságában előnyös, de jó termeléssel állítható elő és fokozott stabilitást mutat tárolás közben hosszabb időszakra is magas hőmérsékleten. A kristályos anyag ezen tulajdonságai különösen alkalmassá teszik a vegyületet gyógyászati felhasználásra.
A fenti hidrát kristályos anyagot infravörös spektrummal és/vagy röntgensugár pordiffrakcíóval jellemezzük:
IR spektrum (Nujol) vmax 3700-2100 (széles), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 865 és 755 cm'1.
Röntgen sugár diffrakció minta (d közönként Angström egységekben és %-os intenzitás I-ben megadva: 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11);
6,3 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54);
4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02(4); 2,96 (36);2,85 (9);
2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05(4):2,01(9).
A találmány szerint előállított vegyületek széles spektrumú antibiotikus hatást mutatnak a Grampozitív és Gram-negatív organizmusok ellen, beleértve sok β-laktamázt termelő törzset. A vegyületek nagyfokú stabilitást is mutatnak a Gram-negatív és Gram-pozitív organizmusok által termelt β-laktamázokkal szemben. A találmány szerint előállított vegyületeket hatásosnak találtuk a következő Gram-pozitív törzsek ellen, beleértve a penicillináz termelő törzseket is: például Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis és Sterptococcus species ellen. Ez párosul a Pseudomonas species elleni kiváló hatással és nagyfokú aktivitással az Enterobactericeae különböző tagok ellen, például (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mírabilis törzsek ellen és az indolpozitív Proteus organizmusok, például Proteus vulgáris, Proteus morganii és Providence species és a Haemophilus influenzáé és Acinetobacter calcoaceticus törzsek ellen. Ez a nagyfokú hatás egyidejűleg a Gram-pozitív organizmusok ellen és Gram-negatív organizmusok különösen a Pseudomonas ellen rendkívül és különösen előnyös.
A találmány szerint előállított cefalosporin származékok hosszú szérumeliminálási, felezési időt mutatnak in vivő.
A találmány szerint előállított vegyületeket számos humán és állati patogén baktériumok által okozott betegség kezelésére használhatjuk, például a légutak fertőzései és a húgyutak fertőzéseinek gyógyítására.
A találmány szerint előállított antibiotikus vegyületeket bármilyen adagolási módra alkalmas formában készíthetjük ki más antibiotikumok analógiájára és ezért a találmányhoz tartozik a találmány szerint előállított antibiotikumot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is humán vagy állatgyógyászati felhasználásra. A szokásos gyógyászati hordozókat vagy segédanyagokat használhatjuk fel ebből a célból.
A találmány szerinti antibiotikumokat kikészíthetjük injekció és dózisegység formákban, ampullákban vagy multidózisú tartályokban, szükség esetén konzerválószer hozzáadásával. A készítményeket előállíthatjuk szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában olajos vagy vizes közegben és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyagot előállíthatjuk por formájában is, melyet aztán megfelelő közeggel, például steril pirogénmentes vízzel keverünk össze felhasználás előtt.
Kívánt esetben az ilyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist is tartalmazhatnak, hogy a hatóanyag vízoldékonyságát javítsák és/vagy biztosítsák hogy amikor a port vízzel feloldjuk, a kapott vizes készítmény pH-értéke fiziológiaüag elfogadható legyen. Egy másik módszer szerint a bázis a vízben is jelen lehet, amellyel azután a port feloldjuk. A bázis lehet például szervetlen bázis, például nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumacetát vagy szerves bázis, például lizin vagy lizinacetát. A készítmény előállíthatjuk a gyomor béltraktusból felszívódó formában, például tabletta, kapszula, szirup vagy szuszpenzió formájába orális adagolás céljából és kúp formájában.
Az állatgyógyászati készítményeket például emlőn belüli alkalmazásra kész formában állíthatjuk elő hosszantartó vagy gyors felszívódású bázisokban.
A készítmény minimum 0,1%, például 0,1-99% hatóanyagot tartalmazhat az adagolási mód függvényében. Ha a készítmény dózisegységekb ől áll, akkor minden egység előnyösen 100-3000 mg, például 200-2000 mg hatóanyagot tartalmaz előnyösen. A napi felnőtt dózis humán kezelés esetében előnyösen 200-12000 mg, például 1000-9000 mg naponta és ez függ többek között a fertőzés fajtájától és az adagolás módjától és gyakoriságától. Általában intravénás vagy intramuszkuláris adagolást alkalmazunk humán kezelésnél felnőtt betegek esetében 400-4000 mg hatóanyagot adagolunk a hatóanyagból. Bizonyos esetekben például újszülöttek kezelésénél ennél kisebb dózisegységek és napi dó-4HU 201946Β zisok is lehetnek kívánatosak.
A találmány szerint előállított antibiotikumokat más hatóanyagokkal együtt, például antibiotikumokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy más β-laktám vegyületekkel kombinálva adagolhatjuk. A találmány szerint az új vegyületeket számos eljárással állíthatjuk elő.
így az (la) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus sóit, szolvátjait vagy hidrátjait előállíthatjuk egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése karboxil védőcsoport—vagy sója, például savaddíciós sója, például ásványi savval, sósavval, bidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy szerves savval, például metánszulfonsawal vagy paratoluol-szulfonsawal képezett sója vagy 7-N-szilil-származéka (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — ahol karboxil védőcsoport,
R^ hidrogénatom vagy amino védőcsoport,
R4 és R~hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyület acüezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét hajtjuk végre bármilyen sorrendben:
i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labilis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy sawal nem-toxikus sót vagy szolvátot képezünk, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcsoportot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és iv) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az i)—ív) reakciókat ismert módon hajthatjuk végre. Az (la) általános képletű vegyületek előállításához acilezőszerként használhatunk savhalogenidet, különösen savkloridot vagy bromidot. Az ilyen acilezőszereket előállíthatjuk a (ΙΠ) álalános képletű sav vagy sója halogénezőszerrel, például foszforoxikloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal történő reagáltatásával.
A savhalogenideket alkalmazó acilezéseket vizes vagy vízmentes közegben hajthatjuk végre -50 — +50, előnyösen -40 — (+30) ’C hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében. Reakciókőzegként alkalmazhatunk például vizes ketonokat, például vizes aceton, vizes alkohol, például vizes etanol oldatokat, észtereket, például etilacetátot, halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, amidokat, például dimetil-acetamidot, nitrileket, például acetonitrilt vagy két vagy három ilyen oldószer elegyét. SavmegkÖtőszerként használhatunk tercier aminokat, például trietU-amint vagy dimetü-anilint, szervetlen bázisokat, például kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot és oxiránokat, például rövid szénláncú 1,2-alkilénoxidokat, például etilén-oxidot vagy propilén-oxidot. Ezen vegyületek megkötik az acilezési reakció során felszabadult hidrogén-halogenidet.
A (ΙΠ) általános képletű savakat acilezőszerként használhatjuk az (la) általános képletű vegyületek előállításánál. A (ΙΠ) általános képletű savakat alkalmazó acüezéseket kívánatos kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N’-diciklohexükarbodiimid vagy N-etil-N’-^-dimetil-amino-propil-karbodiimid, karbonilvegyület, például karbonü-diimidazol vagy izoxazóliumsók, például N-etü5-fenil-izoxazoliumperldorát vagy N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dÍhidrokinolin jelenlétében végrehajtani.
Az acüezést végezhetjük a (ΙΠ) általános képletű savak amidképző származékaival is, például aktivált észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy vegyes anhidriddel, például piválsawal vagy klórhangyasavészterrel, például klórhangyasav rövid szénláncú alkilészterrel képezett vegyes anhidriddel. A vegyes anhidrideket foszforsavakkal is képezhetjük, például foszfor- vagy foszforossavakkal, kénsawal vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például paratoluol-szulfonsawal. Aktivált észtert kialakíthatunk in situ is, például 1-hidroxi-benztriazol alkalmazásával a fent felsorolt kondenzálószerek egyikének jelenlétében. Egy másik módszer szerint az aktivált észtert előre is kialakíthatjuk.
A szabad savakat vagy fent felsorolt amidképző származékait felhasználó acüezési reakciókat kívánt esetben vízmentes közegben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, acetonitrüben, dimetil-acetamidban vagy dimetü-szulfoxidban végezhetjük.
Az aktiválás egy másik módszere például, ha a (ΙΠ) általános képletű savat egy előre képzett oldattal vagy szuszpenzíóval reagáltatjuk karbonü-halogenid, különösen oxalilklorid vgy foszgén vagy foszforil-halogenid, például foszforoxi-klorid adagolásával az oldószerhez, például halogénezett szénhidrogénhez, például metilén-kloridhoz, amely rövid szénláncú acü tercier amidot, például N,N-dimetilformamidot tartalmaz. A (Π) általános képletű sav aktivált formáját ezután reagáltatjuk a (Π) általános képletű 7-amino vegyülettel megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, alkoholokban, például alkanolban, például etanolban vagy ipari metilezett szeszben, észterekben, például etü-acetátban, éterekben, például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, ketonokban, például acetonban, amidokban, például dimetü-acetamidban, acetonitrilben, vízben és ezek elegyében. Az acilezési reakciót -50 — +50, előnyösen -40—+30 ’C-on végezhetjük kívánt esetben savmegkötőszer, például a fent megadottak, például dimetü-anüin, trietü-amín vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.
Kívánt esetben a fenti acüezési reakciót katalizátor például 4-dimetü-amino-pÍridÍn jelenlétében is végezhetjük. A (ΙΠ) általános képleű savakat és a megfelelő acilezőszereket kívánt esetben savaddíciós sóik forrná jában is állíthatjuk elő és alkalmazhatjuk. így például használhatunk savkloridokat, hidrogénklorídsók és savbromidokat hidrogénbromidsók formájában. Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket és amidképző származékait, például savhalogenideket és anhidrideket, előnyösen szín izomer formájukban vagy a szín izo5
-5HU201946Β merek és a megfelelő antiizomerek elegye formájában használjuk, amely elegyek legalább 90%-ban szín izomert tartalmaznak.
A (ΙΠ) általános képletű savakat és származékait a (IV) általános képletű vegyületek éterezésével állíthatjuk elő (ahol R3 jelentése a fenti és R8 jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport) vagy ezek sóját reagáltatjuk szelektíven egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol T jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy szulfátcsoport, vagy szulfonátcsoport, például tozilát, majd ezt követően az R° karboxil védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az éterezési reakciót bázis, például káliumkarbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, előnyösen szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy N,N-diszubsztituált amidban, például dimetil-formamidban.
Az izomerek elválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük, a fent leírtkörülmények között az oximinocsoport konfigurációja lényegében nem változik az éterezési reakció során.
Ha a (TV) általános képletű vegyületet szabad sav vagy bázissal képezett só formájában használjuk, az éterezési reakciót általában erős bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében végezzük és elegendő bázist adunk hozzá a dianion kialakításához. A re10 akciót bázis jelenlétében szükséges végezni, hogyha a (TV) általános képletű vegyület savaddíciós sóját alkalmazzuk, ilyenkor a bázisnak elegendőnek kell lenni, hogy gyorsan semlegeslítse a kérdéses savat.
A (ΙΠ) általános képletű savat előállíthatjuk úgy is, hogyha a (VI) általános képletű vegyületet — R3 és R jelentése a fenti — (VB) általános képletű vegyülettel — ahol R2, R^ és R5 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd az R8 karboxil védőcsoportokat eltávolítjuk és ha szükséges, akkor a szín és anti izomereket elkülönítjük. A reakciót rendszerint oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, dimetü-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy metanolban hajtjuk végre, ezeket adott esetben víz jelenlétében alkalmazzuk -20 — +50 ’C, előnyösen 0-30 ’C hőmérsékleten.
A (ΙΠ) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké és anhidridekké és savaddíciós sókká alakíthatjuk ismert módon.
A (VII) általános képletű intermediereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VHI) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése imidocsoport, például ftálimido, szukcinimido vagy maleimidocsoport — hidrazinszerrel, például hidrazin-hidráttal vagy alkil-hidrazinnal, például metil-hidrazinnal reagáltatunk. A reakciót általában inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban hajtjukvégrealacsonyhőmérsékleten, például-70 —+30’C-on.
A (VHI) általános képletű intermediereket előállíthatjuk egy megfelelő N-hidroxi-imid, például Nhidroxi-ftálimid, N-hidroxi-szukcinimid vagy Nhidroxi-maleimid (IX) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével, ahol Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom bázis, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, például acetonitrilben, például -10 — +30 ’C közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű intermedierek ismert vegyületek vagy előállíthatók az ismert vegyületek előállításának analógiájára.
A (H) általános képletű kiindulási anyagok ismertek például a 2.159.817. számú brit szabadalmi bejelentésből vagy az irodalom szerint előállíthatók.
Az (la) általános képletű metabolikusan labilis észterszármazékokat előállíthatjuk az (la) általános képletű vegyületekből vagy sóikból vagy védett származékaikból megfelelő észterezőszerrel, például aciloxi-alkü-halogeniddel vagy alkoxi-karboniloxi-alkil-halogeniddel, például jodiddal, inért szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy acetonban, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az (la) általános képletű vegyületek bázikus sóit az (la) általános képletű savból és a megfelelő bázisból állítjuk elő. így például a nátrium- vagy káliumsót a megfelelő acetát, 2-etil-hexanoát vagy hidrogénkarbonátsó alkalmazásával állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy metabolikusan labilis észterszármazékát a megfelelő savval reagáltatjuk.
Ha az (la) általános képletű vegyületet izomerelegy forrná jában kapjuk, akkor a szín izomert például ismert módszerrel, például kristályosítással vagy kromatografálással választjuk külön. A fenti átalakításoknál szükséges lehet az érzékeny csoportok védőcsoporttal történő ellátása, hogy elkerüljük a nemkívánatos mellékreakciókat. A védőcsoportokat megtalálhatjuk például a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Afenti reakció sorban szükséges lehet az NH2-csoport védelme az aminotiazolilcsoportban, például tritilezéssel, acilezéssel (pl. klóracetilezéssel vagy formilezéssel), protonálással vagy más ismert módszerrel. A védőcsoportot ezután ismert módon eltávolíthatjuk, mégpedig úgy, hogy a kívánt vegyület ne bomoljon el. Például tritilcsoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecetsavat vagy pedig ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savak elegyét használjuk, előnyösenprótikus oldószer, például víz jelenlétében, vagy klóracetil-csoport esetében karbamiddal kezeljük.
Hasonlóképpen a katechincsoport hidroxilcsoportjait is szükséges védeni a fenti reakciósorban. Hidroxi védőcsoportként, melyet enyhe körülmények között távolíthatunk el, általában acetil- vagy szililcsoportot használunk. Az ilyen csoportok bevezetése ismert módon történhet, kívánt esetben eltávolítjuk úgy, hogy a termék ne bomoljon le. így például acetilcsoport esetében az eltávolítás szolvolízissel, vizes oldószerrel, pédlául vizes metanollal vagy vizes etanollal történhet bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, ammónium-hidroxid, ammónium-karbonát vagy ammónium-karbamát jelenlétében. Egy trimetil-szüil-csoport lehasítása például híg vizes savas kezeléssel történhet.
Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál vagy a kiindulási anyag előállításánál használt karboxil védőcsoportok könnyen lehasítható csoportok a megfelelő lépésben, rendszerint az utolsó
-6HU201946Β lépésben. Bizonyos esetekben azonban szükséges lehet, hogy nemtoxikus metabólikusan labilis karboxü védőcsoportot, például aciloxi-metil- vagy -etilcsoportot, például aciloximetü- vagy etil vagy pivaloil-oximetil-csoportot alkalmazzunk és ezeket megtartsuk a végtermékben is és így (la) általános képletű észterszármazékot kapjunk
Karboxil védőcsoportok ismertek az irodalomból, a védett karboxilcsoportok listáját megtalálhatjuk az 1.399.086. számú brit szabadalmi leírásban. Előnyős védett karboxilcsoportok például az aril, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például parmetoxi-, benziloxi-karbonil-, para-nitro-benzil-oxi-karbonil- és dífenil-metoxi-karbonilcsoport, valamint a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például t-butoxi-karbonil-, rövidszénláncú halogén-alkoxi-karbonil-csoportok, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport. A karboxil védőcsoportot bármelyik irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatjuk ezt követően, ilyen módszer például a savkatalizált hidrolízis vagy redukció, például enzim katalizált hidrolízis.
Amikor egy meghatározott (la) általános képletű enantiomert kívánunk előállítani, akkor a kívánt sztereokémiái konfigurációjú kiindulási anyagot alkalmazzuk a fenti eljárások során. Ezeket az intermediereket ismert rezolválási módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (VIII) általános képletű enantiomer intermediereket, ahol R2 jelentése hidrogénatom és ahol az aszimmetrikus szénatom R vagy S konfigurációjú, az enantiomer elegyek és egy rezolválószer reakciójából kapjuk, rezolválószerként például aszimmetrikus szerves bázist, például R(+)-a-metil-benzil-amint használunk oldószerben, például acetonban vagy acetonitrilben és a megfelelő diasztereomer sókat kapjuk. A sókat ezután ismert módon különítjük el és a kívánt aszimmetrikus (VEI) általános képletű intermediert vizes savas kezeléssel, például vizes sósavval, például szobahőmérsékleten nyerjük ki.
A kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metox i-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és hidrát ját a fenti cefalosporin sójának vizes oldatából vagy szolvátjából állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárás következő foganatosítási módja szerint előállíthatunk kristályos hidráit (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dÍhidroxi-fenil)-metoximino]-acetami do]-cef-3-em-4-karbonsavat oly módon, hogy a savat vizes oldatból kristályosítjuk, előnyösen a savaddíciós vagy bázisos só vagy szolvátja vizes oldatából állítjuk elő a kívánt kristályos hidráit terméket. A kristályosítás után a terméket izoláljuk és szárítjuk.
Bázissókhoz tartoznak például a szervetlen bázikus sók, például alkálifémsók és alkáliföldfémsók és szerves bázikus sók, melyek felsorolását már megadtuk fent.
Küólönösen megfelelő bázikus só a nátrium só.
Kiindulási savaddíciós sókat képezhetünk szerves vagy szervetlen savakkal. Szerves savként használhatunk karbonsavat és szulfonsavat, például hangyasavat, trifluorecetsavat és metánszulfonsavat. Szervetlen savként alkalmazhatunk ásványi sa12 vakat, például sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat.
Egy további foganatosítási mód szerint a kívánt anyagot (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoximino]-a cetamído]-cef-3-em-4-karbonsavat savas vagy bázisos sójának vagy szolvátjának kristályosításából is előállíthatjuk vizes közegben, oly módon, hogy a pH-t 1-4-re állítjuk. Például a hidrátot egy bázisos só vizes oldatából kristályosíthatjuk szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával oly módon, hogy a pHt a fenti határok közé állítsuk. Savként használhatunk a kristályosítás során például sósavat vagy kénsavat. Egy másik módszer szerint a kívánt hidrátot a savaddíciós só vizes oldatából kristályosítjuk oly módon, hogy szerves vagy szervetlen bázist adunk hozzá, hogy a kívánt pH-t megkapjuk. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat, hidrogénkarbonátokat vagy acetátot, például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot vagy nátriumacetátot használhatunk. A vizes közeg tartalmazhat vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, például etanolt vagy izopropanolt, étert, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidot, például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot, ketont, például acetont vagy nitrilt, például acetonitrilt. A kristályosítást kívánt esetben szobahőmérsékleten, például 0-30 ’C-on végezzük. A kristályos terméket szűréssel nyerhetjük ki, szokott módon mossuk és szárítjuk, például levegőn szárítjuk vagy óvatosan csökkentett nyomáson szárítjuk.
Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik. A hőmérsékleten ’C-ban vannak, a Nujol és a Sorbsü védjegyek A Sorbsil U30 Joseph Crosfield és Són of Warrington, Cheshire, NagyBritanniában gyártott szüikagél. Az NMR spektrumokat DMSO-db-ban mértük A röntgensugár méréseket Siemens D-500 diffraktométeren mértük CuKa-sugárzást használtunk. A röntgensugár-intenzitásokat 0,02’ növekményenként 20-nál mértük 5 másodperces intervallumokban és szcintillációs számlálót használtunk 2 ’ és 90 ’ között. Az eredményeket komputeren tároltuk feldolgozás céljából.
1. intermedier
2-(3,4-dioxi-karbonil-fenü)-2-(ftálimidooxi)-e cetsav
14,6 g N-hidroxi-ftálimid és 25 ml trietilamin 50 ml acetonitrillel készített oldatát hozzáadjuk
20,5 g 2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-klór-ecetsav acetonitrillel készített kevert szuszpenziójához 2 ’C-on 20 perc alatt. 0 ’C-on további 1 óra múlva 7, 5 ml koncentrált sósav 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá gyorsan. 100 ml vizet adunk lassan hozzá és a kezdeti olaj, amely felszabadult, kikristályosodik oltókristály hozzáadása után. Az elegyet leszűrjük, a szűrési lepényt vízzel és etilacetát és petroléter (forráspont 40-60 ’C) 1:2 arányú elegyével mossuk, szárítjuk és 30 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 183-185 °C.
δ 5,84 (s, OCH), 7,53 (s, katechin 5-H és 6-H), 7,69 (s, katechin 2-H), és 7,85 (s, ftálimido protonok).
-7HU 201946 Β
2. intermedier (a) (S)-2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-(ftálimido-oxi)-ecetsav (R)-(+)-a-metil-benzil-amin sója
16,3 ml R-(+)-a-metil-benzil-amin 100 ml acetonnal készített oldatát gyorsan hozzáadjuk 45 g 1. intermedier 1,25 liter acetonnal készített mágnesesen kevert oldatához s21 ’C-on nitrogén áramban. 30 perc múlva az elegyet leszűrjük és a csapadékot alaposan mossuk acetonnal és 16,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a] 21D+242’(cl,07,EtOH);
δ 1,46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5,48 (s, OCH), 7,3-7,6 (m, aromás protonok) és 7,80 (s, ftálimido protonok).
(b) (S)-2-(3,4-dioxi-karboniI-feniI)-2-(ftálimido-oxi)-difenil-metil-acetát ml 2 m sósavat hozzáadunk 5 g 2(a) pont szerinti intermedier 30 ml vízzel készített kevert szuszpenziójához nitrogén áramban 21 ’C-on. 2 perc múlva 11 ml metilén-kloridban oldott 1 ekvivalens difenil-diazo-metánt tartalmazó oldatot adunk hozzá. 35 percig intenzíven keverjük,, majd a szerves fázist elválasztjuk és hozzácsepegtetjük 150 ml kevert etanolhoz. Az elegyet 21 ’C-on 10 percig keverjük, majd 4 ’C-on 1 óra hosszat tároljuk. A kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, 3,59 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 135135,5’C.
[a]2 d + 112,6’(c 1,18, etil-acetát).
3. intermedier (S)-(3,4-Dihidroxi-fenil)-difenil-metoxi-karbo nil)-metoxi-amin
5,71 g 2(b) pont szerinti intermediert 390 ml metanolban keverünk 1 mól 5,5 ml térfogatú sósavval kb. 40 ’C-on 4,5 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk, metilén-kloriddal elegyítjük. Kétszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után egy habot kapunk. Ezt a habot metilénkloridban (176 ml) feloldjuk és a kapott oldatot lehűtjük -50 ’C-ra nitrogénáramban keverve és hozzáadunk másfél ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet hagyjuk lassan 21 ’C-ra melegedni és keverjük. 5,75 óra múlva az elegyet leszűrjük és a szűrési kalácsot metilén-kloriddal kilúgozzuk. Az egyesített szűrleteket etil-acetáttal hígítjuk és citromsawal és telített sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 4,53 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
[aj d 17,8’(c 1,03, metanol); δ 5,02 (s, OCHCO), 6,68 és 6,81 (m, tiazol H,
OCH és katechin protonok), 7,1-7,4 (m, aromás protonok), 9,04 (s, OH).
4. intermedier (Z,S)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-[(3,4-dihidroxifenil)-(difenil-metoxi-karbonil)-metoxi-imino]-e cetsav
1,91 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-glioxilsavat 3 perc alatt hozzáadunk 4,2 g 3. intermedier 22 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 3 ’C-on keverés közben. Még 30 percig hűtjük jeges vízzel, majd az oldatot hagyjuk 21 ‘C-ra melegedni másfél óra hosszat, majd hozzácsepegtetjük 110 g jeges víz elegyhez, miközben keverjük 20 percig. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Metilén-kloridban (45 ml) ismét szuszpendáljuk és 15 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrési lepényt metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a] 21d +25,4’ (c 1,02, metanol); δ 5,59 (s, OCHCO), 6,6-6,9 (m, tiazol H, OCH és katechin protonok), 7,0-7,5 (m, NH2 és fenil protonok) és 9,06 és 9,13 (2s, OH).
5, intermedier (Z,S)-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-2-[(3,4-<lihi droxi-fenil)-(difenil-metoxi-karboníl)-metoxi-imi no]-ecetsav
6,96 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-glioxilsavat hozzáadunk 12,73 g [(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenilmetoxi-karbonil)]-metoxi-amin 100 ml N,N-dime20 til-formamiddal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Másfél óra múlva még 40 ml N,Ndimetil-formamidot adunk hozzá, majd 2,5 óra múlva a kapott oldatot 700 ml vízbe öntjük. A terméket háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített extraktumokat kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt 20 ml etilacetáttal és utána 200 ml diklór-metánnal kezeljük, így szuszpenziót kapunk, hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és szárítjuk. 11,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 125127’C.
[a]D +22,2’ (c 0,99, metanol).
1. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(3 ,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-karbonil)-met oxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-difenil-metilkarboxilát
1,24 g (6R,7R)-7-amino-cef-3-em-4-difeniletil-karboxilát tozilát sóját szabad aminná alakítjuk oly módon, hogy etilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után habot, melyet összekeverünk 4. intermedierrel, 25 ml tetrahidrofuránban keverés közben és hozzáadunk 830 ml N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 290 mg hidroxi-benzil-triazol-hidrátot. 21 ’C-on 16 óra hosszat keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrési lepényt etilacetáttal kilúgozzuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és a kapott habot ismét újraoltjuk etil-acetátban és 100 g Sorbsil U30-at etilacetátban tartalmazó oszlopon keresztül leszűrjük. A megfe55 lelő eluátum bepárlásával a nyersterméket kapjuk, melyet feloldunk kloroformban és kloroformban lévő 100 g Sorbsil U30 oszlopra visszük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, majd az eluálást 1%-os, 2%os és 3%-os kloroformos metanol-oldattal folytat60 juk. A megfelelő eluátumot bepárolva kapjuk a cím szerinti terméket 800 mg mennyiségben hab formájában.
[a]21D +36,25’ (c 1,17,DMSO); , 9
Xinfl (EtOH) 230,8 (E1%i Cm 303), 290 (E 1 cm
117) és 300,4 nm(EI%i cm 84).
-8HU 201946Β
2. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dÍhidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav, trifluorecetsav só
740 mg 1. példa szerinti vegyületet 1,5 ml anizollal keverünk és hozzáadunk 7,5 ml trifluor-ecetsavat. 1 perc múlva hozzáadunk 50 ml diizo-propilétert, a kivált csapadékot leszűrjük, diizopropiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]zlD +102,8° (c 0,88, DMOS):
kinfl (pH6 puffer) 236,8 nm (Ε j cm 335), kinfl
250,0 (E1%i cm 257), 277,4 (E1%i cm 173) és 296,0 nm(E*”i cm 139).
3. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amÍno-tiazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-k arbonil)-metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-d ifenil-metil-karboxilát
1,2 g 5. intermediert 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk nitrogén áramban keverés közben és hozzáadunk 4 ml N,N-dimetiI-acetamidot. Az oldatot lehűtjük -25 ’C-ra és hozzáadunk 0,28 ml foszforoxi-kloridot. 1 óra hosszat keverjük -25 — -20 ’C-on, hozzáadunk 1,35 g (6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-difenil-metil-karboxilát 20 ml metilkloriddal készített oldatát, amely 2 ml Ν,Ν-dimetilanilint tartalmaz és a karboxilátot a tozilát sóból és nátrium-hidrogén-karbonát oldatból kapjuk. Az oldatot -10 ’C-on tartjuk és jeges vízzel hűtjük, így keverjük 1,75 óra hosszat. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd híg sósavval, majd vízzel háromszor egymás után mossuk és minden esetben extraháljuk a vizes fázisokat metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk A nyers terméket metilén-kloridban 40%-os etil-acetát 2% ecetsavat tartalmazó 40-60 ’C-on forró petroléterrel készített elegyébe helyezzük el. A megfelelő eluátumot bepárolva 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[aj ’d +36,2’ (c 1,05, DMSO);
Íunfl(EtOH)269,2nmíE1%i cm 184), λίπΠ 232,0 (E *1 cm 285), 260,4 (ΕΓ%ι cm 179), és 266,8 nm (Extern 183).
4. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-Íl)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-k arbonil)-metoxi-imíno]-acetamido]-cef-3-em-4-d ifenil-metil-karboxilát
1,5 g 3. példa szerinti vegyületet 15 ml metanollal keverünk 21 ’C-on és 1 ml 60%-os perklórsavat adunk hozzá. 2,5 óra múlva az oldatot vízzel és e t ila cetáttal kirázzuk és óvatosan nátriumhidrogén-karbonát-felesleget adunk hozzá, oldat formájában. A vizes fázist még több etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk 1,34 g cím szerinti vegyületet kapunk [a]2 ~d + 36,5’ (c 0,96, DMSO);
Umax (Nujol) 3600-3100 (széles, 1785, 1730 és 1680 cm’ ).
5. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-Ímino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav nátrium só g 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml etanolban keverés közben 21 ’C-on és hozzáadunk 4,8 ml telített nátrium-acetát oldatot 10 perc múlva az elegyet leszűrjük és a szűrési kalácsot etanollal négyizben átmossuk, majd éterrel is mossuk négyszer és vákuumban szárítjuk 5,45 g cím szerinti vegyületet kapunk Ha még 2 ml telített nátrium-acetát-oldatot adunk az anyalúghoz további 2,73 g cím
Xmax (n)H6 puffer) 234,4 (E/i cm 386); Xinfl
250,4 (Ε ι cm 276), 276,8 (E1%i cm 184) és 294,4 nm(Er%i cm 148).
ó. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav
1,0 g 5. példa szerinti vegyületet összekeverünk 4 ml vízzel és 41 g nátrium-acetáttal és ekkor oldat keletkezik. Az oldatot leszűrjük és bekaparással kristályosodás indul meg. Az elegyet 21 ’C-on tároljuk
14,5 óra hosszat, majd a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 21 ’Ck-on. 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 0,9 ml 2 n sósav hozzáadásával még 360 mg kristályos terméket kapunk.
[a]21D+136,27’(c 0,54, DMSO);
Xmax 234,4 nm ffi1Si cm 408), Xinfl 249,6 <Έ1%1 cm 295), 277,8 (Ε i cm 192) és 295,0 nm ¢) °1 cm 156).
7. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid
27,4 g 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml hangyasavban és 20 ’C-on keverjük és hozzáadunk 3 ekvivalens 8,2 ml koncentrált sósavat. Az elegyet még 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 6 perc alatt 1,1 liter diizopropil-éterhez keverés közben 20 ’C-on. A csapadékot leszűrjük, 500 ml diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 18,02 g cím szerinti vegyületet kapunk.
vmax (Nujol) 3600-2800 (széles) és 1780 cm'1, δ 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON),
5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) és 9.6 (d, NHCO).
8. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav
2,65 g 7. példa szerinti vegyületet keverés közben hozzáadunk 20 ’C-on lk0,6 ml desztillált vízhez és az elegyet még 30 percig keverjük, ezalatt kristályosodás lép fel. A kevert szuszpenziót jeges vízben 15 percig hűtjük, majd a kristályokat leszűrjük és a hűtött 10 ml vízzel mossuk 30 ’C-on légkemencében szárítjuk és 2,9 g cím szerinti vegyületet ka9
-9HU 201946 Β púnk. Víztartalom 12% (Kari Fischer).
IR spektrum (Nujol) vmax 3700-2100 (széles), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 és 755 cm1.
Röntgen-sugár diffrakció minta (d közönként Angström egységekben és %-os intenzitás I-ben megadva): 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (5); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52(12); 3,48 (21); 3,42(6); 3,33 (37);
3.15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).
9. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(k arboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-aceta mido]-cef-3-em-4-terc-butil-karboxilát
1,53 g 5. intermediert keverés közben feloldunk 15 ml metilén-kloridban és 2,9 g Ν,Ν-dimetil-acetamidban és az oldatot -35 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,41 ml foszforoxi-kloridot. Az elegyet -25
---20 ’C-on egy óra hosszat keverjük, majd 1 g tozilát sóból vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal az 1. példa szerint előállított (6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-terc-butil-karboxilát 15 ml metilénkloriddal képezett 2,9 ml N,n-dimetil-anilint tartalmazó oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on tartjuk 16 óra hosszat, majd vízzel és híg sósavval kétszer és ismét vízzel mossuk és az egyes mosások után a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepárolva habot kapunk, melyet 15 ml metilén-kloridban feloldunk és 5 g Sorbsil U30 szilícium-dioxid-oszlopon keresztül engedjük, 30 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott kis térfogatot 15 ml diizopropil-éterrel kezeljük. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában csapjuk ki. Termelés 1,2 g.
(CDCb) 1,57 (s, (CH3)3), 5,74 (s, OCHCO),
6.15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO és -OH).
11. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(k arboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid hidrok5 lórid só
1,5 g 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 6 ml hangyasavban keverés közben 20 ’C-on 2,1 ekvivalens 0,35 ml koncentrált sósavat. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szűréssel derítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 6 ml etilacetátot adunk a maradékhoz és az elegyet ismét bepárolva habot kapunk, ezt 6 ml etil-acetáttal eldörzsöl jük A kapott szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, etü-acetáttal kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a 7. példa szerinti termékkel azonos.
Gyógyszer példa
Injekciós száraz por fiolánként (6R,7R,2’Z,S)-7-{2-[2-amino-tiazol-4-il]-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)25 -metoxi-iminoj-acetamido}-cef-3-em-4-karbonsav 500 mg nátrium-karbonát (vízmentes) 99 mg
A két steril komponenst összekeverjük aszeptikusán és steril fiolákba töltjük A fiola fejét steril nitrogénnel átöblítjük, lezárjuk, gumidugókat és fémzárat (bepermetezéssel alkalmazva) használunk. A terméket injekciós vízben feloldjuk vagy más megfelelő steril közeget használunknem sokkal az alkalmazás előtt.
10. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2[(karboxi)-(3,4-dihídroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-terc-butil-karboxilát
6,29 g 9. példa szerinti vegyületet 64 ml metanolban keverünk és 16 ml 1,4-dioxánban 20 ’C-on keverünk és hozzáadunk 5,63 ml 60%-os perklórsavat. 3,5 óra múlva az oldatot hozzáadjuk 240 ml gyorsan kevert nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az elegyet még egy óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután feloldjuk etil-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyében és az oldatot 65 g Sorbsil U30 szilícium-dloxld-oxid oszlopra visszük, majd további oldószerrel eluáljuk. A megfelelő frakció bepárlásával 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δ 1,5 (s, (CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (széles, -OH), 9,5 (d, NHCO).
Claims (7)
1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek — ahol
R4a és R5a jelentése hidroxücsoport, valamint sóik vagy szolvátjaik, beleértve a hidrátjait is, vagy metabolikusan labilis észtereik előállítására, αζζα/ jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése karboxil védőcsoport — vagy sóját vagy 7-N-szilü-származékát (ΠΙ) általános l^épletű vegyülettel — ahol
R Karboxil védőcsoport,
R3 hidrogénatom vagy amino védőcsoport,
R4 és R nidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (IH) általános képletű vegyület acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét haj tjük végre bármilyen sorrendben:
i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labüis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szóivá tót képezünk, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcso10
-10HU201946Β portot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és ív) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.
(Elsőbbsége; 1986.09.26.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az oxim-éterező-csoportot S-konfigurációban tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1986.09.26.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R,2’Z,S)7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-[(karboxi)-(3,4-dihid roxi-fenil)-metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav vagy nem-toxikus sója, szolvátja, előnyösen hidrátja vagy metabolikusan labilis észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1986.09.26.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxí-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületből, savaddíciós vagy bázis-sójából, szolvát jából a hidrát spontán leválasztására vizes oldatot képezünk.
(Elsőbbsége: 1987.03.13.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyület savaddíciós sójából, bázikus sójából, vagy szolvátjából vizes oldatot képezünk és a kristályok leválasztására a pH-t 1-4re állítjuk be.
(Elsőbbsége: 1987.03.13.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott—gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1986.09.26.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868623212A GB8623212D0 (en) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Chemical compounds |
| GB878705986A GB8705986D0 (en) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45539A HUT45539A (en) | 1988-07-28 |
| HU201946B true HU201946B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=26291340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874312A HU201946B (en) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR880003956A (hu) |
| AT (1) | ATA244087A (hu) |
| AU (1) | AU607937B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002248A5 (hu) |
| CH (1) | CH676850A5 (hu) |
| DE (1) | DE3732457A1 (hu) |
| DK (1) | DK503787A (hu) |
| ES (1) | ES2008739A6 (hu) |
| FI (1) | FI874211A7 (hu) |
| FR (1) | FR2604437A1 (hu) |
| GB (1) | GB2197649B (hu) |
| GR (1) | GR871487B (hu) |
| HU (1) | HU201946B (hu) |
| IL (1) | IL83993A0 (hu) |
| IT (1) | IT1221510B (hu) |
| LU (1) | LU87002A1 (hu) |
| NL (1) | NL8702295A (hu) |
| NO (1) | NO874044L (hu) |
| PH (1) | PH25299A (hu) |
| PT (1) | PT85792B (hu) |
| SE (1) | SE8703701L (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0400805A1 (en) * | 1989-04-25 | 1990-12-05 | Toshiyasu Ishimaru | Cephalosporin compounds and their use |
| KR970005896B1 (ko) * | 1993-07-23 | 1997-04-21 | 주식회사 엘지화학 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2432521A1 (fr) * | 1978-03-31 | 1980-02-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS6011917B2 (ja) * | 1981-04-09 | 1985-03-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規なセファロスポリン化合物 |
| AU586229B2 (en) * | 1985-04-01 | 1989-07-06 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS62167784A (ja) * | 1985-07-27 | 1987-07-24 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
-
1987
- 1987-09-23 IL IL83993A patent/IL83993A0/xx unknown
- 1987-09-25 GB GB8722574A patent/GB2197649B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-25 GR GR871487A patent/GR871487B/el unknown
- 1987-09-25 DE DE19873732457 patent/DE3732457A1/de not_active Withdrawn
- 1987-09-25 FR FR8713324A patent/FR2604437A1/fr active Pending
- 1987-09-25 CH CH3723/87A patent/CH676850A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 IT IT48421/87A patent/IT1221510B/it active
- 1987-09-25 ES ES8702747A patent/ES2008739A6/es not_active Expired
- 1987-09-25 HU HU874312A patent/HU201946B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 KR KR870010622A patent/KR880003956A/ko not_active Withdrawn
- 1987-09-25 AU AU78960/87A patent/AU607937B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1987-09-25 NL NL8702295A patent/NL8702295A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 BE BE8701088A patent/BE1002248A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 PH PH8735853A patent/PH25299A/en unknown
- 1987-09-25 LU LU87002A patent/LU87002A1/fr unknown
- 1987-09-25 FI FI874211A patent/FI874211A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 DK DK503787A patent/DK503787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 AT AT872440A patent/ATA244087A/de not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 NO NO874044A patent/NO874044L/no unknown
- 1987-09-25 SE SE8703701A patent/SE8703701L/ not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 PT PT85792A patent/PT85792B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8703701D0 (sv) | 1987-09-25 |
| AU607937B2 (en) | 1991-03-21 |
| IT8748421A0 (it) | 1987-09-25 |
| DK503787A (da) | 1988-03-27 |
| AU7896087A (en) | 1988-03-31 |
| GB2197649A (en) | 1988-05-25 |
| FI874211A7 (fi) | 1988-03-27 |
| GR871487B (en) | 1988-02-04 |
| BE1002248A5 (fr) | 1990-11-06 |
| HUT45539A (en) | 1988-07-28 |
| IT1221510B (it) | 1990-07-06 |
| PH25299A (en) | 1991-04-30 |
| NO874044D0 (no) | 1987-09-25 |
| CH676850A5 (hu) | 1991-03-15 |
| PT85792B (pt) | 1990-08-31 |
| DK503787D0 (da) | 1987-09-25 |
| ATA244087A (de) | 1991-02-15 |
| FR2604437A1 (fr) | 1988-04-01 |
| ES2008739A6 (es) | 1989-08-01 |
| KR880003956A (ko) | 1988-05-31 |
| FI874211A0 (fi) | 1987-09-25 |
| NL8702295A (nl) | 1988-04-18 |
| GB2197649B (en) | 1990-03-28 |
| DE3732457A1 (de) | 1988-03-31 |
| GB8722574D0 (en) | 1987-11-04 |
| IL83993A0 (en) | 1988-02-29 |
| NO874044L (no) | 1988-03-28 |
| LU87002A1 (fr) | 1988-03-02 |
| SE8703701L (sv) | 1988-03-27 |
| PT85792A (en) | 1987-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0333712B2 (hu) | ||
| JPH09110877A (ja) | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 | |
| HU204531B (en) | Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0145473B2 (hu) | ||
| JP3143829B2 (ja) | ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法 | |
| EP0266060A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU201948B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
| JPH0515692B2 (hu) | ||
| US5593985A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JP2934809B2 (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
| HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| EP0280521A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| JPH04334387A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| HUT57219A (en) | Process for producing new beta-lactame compounds | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| JPH06206886A (ja) | セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬 | |
| JPH04221388A (ja) | セファロスポリン化合物およびその製造法 | |
| JPS59184186A (ja) | 新規セフエム化合物 | |
| JPH051271B2 (hu) | ||
| JPH10182655A (ja) | 新規セフェム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |