[go: up one dir, main page]

DE3434680A1 - 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE3434680A1
DE3434680A1 DE19843434680 DE3434680A DE3434680A1 DE 3434680 A1 DE3434680 A1 DE 3434680A1 DE 19843434680 DE19843434680 DE 19843434680 DE 3434680 A DE3434680 A DE 3434680A DE 3434680 A1 DE3434680 A1 DE 3434680A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
alkoxy
alkyl
carbonyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843434680
Other languages
English (en)
Inventor
Rudi Dr. 6000 Frankfurt Beyerle
Helmut Dr. 6369 Schöneck Bohn
Melitta Dr. Just
Rolf-Eberhard Dr. 6000 Frankfurt Nitz
Martorana Dr. 6380 Bad Homburg Piero
Gerhard Dr. 6457 Maintal Zoller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Priority to DE19843434680 priority Critical patent/DE3434680A1/de
Priority to US06/775,420 priority patent/US4816454A/en
Priority to FI853519A priority patent/FI853519A7/fi
Priority to DK417185A priority patent/DK417185A/da
Priority to JP60204564A priority patent/JPS6185367A/ja
Priority to AT85111838T priority patent/ATE49594T1/de
Priority to GR852277A priority patent/GR852277B/el
Priority to EP85111838A priority patent/EP0175363B1/de
Priority to DE8585111838T priority patent/DE3575421D1/de
Priority to PL25544185A priority patent/PL255441A1/xx
Priority to PT81173A priority patent/PT81173A/de
Priority to ES547169A priority patent/ES8605492A1/es
Priority to HU853555A priority patent/HUT40646A/hu
Priority to AU47661/85A priority patent/AU4766185A/en
Priority to ZA857225A priority patent/ZA857225B/xx
Priority to IL76439A priority patent/IL76439A0/xx
Priority to KR1019850006890A priority patent/KR920010070B1/ko
Publication of DE3434680A1 publication Critical patent/DE3434680A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • 4,5-Dihydro-3(2H-pyridazinone, Verfahren zu ihrer
  • Herstelluna und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I worin R einen Rest der Formel R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, R3 Alkoxy-alkoxy, Amino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-alkylamino-carbonyl-alkoxy, Hydroxyalkylamino, Thiazolidinyl-carbonyl-amino, Monoalkylamino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-carbonyl-alkoxy, Hydroxy-carbonyl-alkoxy, Alkyl-thio, Alkyl-sulfinyl, Alkyl-sulfonyl, Alkylamino-carbonyl-amino, (2-Oxo-pyrrolidinyl)-alkylamino-carbonyl-amino, (2-Oxo-piperidinyl)-alkylamino-carbonyl-amino, 2-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2, 5-Dioxo-piperidinyl, 2, 5-Dioxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-hexahydropyrimidinyl, 2,4-Dioxo-imidazolidinyl, 2, 4-Dioxohexahydro-pyrimidinyl, 2-Oxo-1,3-oxazolidinyl, 3-Oxopyrazolidinyl, (2-(R9-carbonyl)-pyrrolidin-alkoxy, Alkyl und Alkoxy substituiert durch Pyridyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxo-pyranyl, 2-Hydroxy-pyridinyl, Pyrrolinyl oder Oxo-oxazolidinyl, wobei das Oxo-pyranyl, Oxo-oxazolidinyl und Oxadiazolyl seinerseits durch Alkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy oder Halogen, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, R8 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, 9 R9 Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeuten.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihre Verwendung als pharmakologische Präparate.
  • Die für R1 bis R9 stehenden Alkyl- und/oder Alkoxyreste können, auch wenn sie in Kombination miteinander stehen bzw. als Substituenten oder gegenseitige Substituenten auftreten, geradkettig oder verzweigt sein. Sie besitzen in der Regel 1 bis 4 C-Atome.
  • Das für R4, R5, R6 und R7 stehende Halogen bedeutet insbesondere Brom oder Chlor.
  • Der für R4 stehende Alkanoyloxyrest besitzt in der Regel 1 bis 5 C-Atome und steht z.B. für Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy.
  • R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff und/oder Methyl. Besonders bevorzugt steht, R1 für Methyl und R2 für Wasserstoff.
  • Für R sind bevorzugt: der durch R3 und R4 substituierte Phenylrest, insbesondere der durch R3 in 4-Stellung substituierte Phenylrest, Pyrrolyl, insbesondere 2-Pyrrolyl, Indolyl, insbesondere 3-Indolyl, 5-Amino-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, 5-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-pyrazol-4-yl, 1 ,4-Dihydro-2-oxo-benz(d) (1,3)-oxazinyl, insbesondere 1,4-Dihydro-2-oxo-benz(d)(1,3)-oxazin-6-yl.
  • R4 ist vorzugsweise Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy. R ist insbesondere Wasserstoff oder Methoxy und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R³ ist vorzugsweise: 2-Methoxy-ethoxy, 3-Pyridyl-methoxy, Amino-carbonyl-methoxy, Hydroxy-carbonyl-methoxy, Methylthio, (2-Methoxy-ethyl ) -amino-carbonyl-methoxy, 3-Pyridyl-methyl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-Hydroxy-4-methyl-pyrid-6-yl-methoxy, 2-(Imidazol-1-yl)-ethoxy, (2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxy, 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl-amino-carbonyl-amino, 2-(Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxo pyrrolidin-1--yl, -yl, --i)xo--imi dazolidin-l--yl, 3-Oxo-pyrazolidin-1-yl, 2,4-Dioxo-imidazolidirl-1--yl 2-Oxo-oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-4 yl-carbonyl-amino.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen eine oder vorzugsweise mehrere bevorzugte Reste für R bis R7 Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren Formen vorliegen, falls die Voraussetzungen hierfür gegeben sind.
  • Die Verbindungen der Formel I lassen sich in Analogie zu der Herstellung anderer 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone dadurch herstellen, daß eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat der Formel II mit einem N-R²-Hydrazin der Formel III nach folgender Reaktionsgleichung umgesetzt wird: In den Formeln II und III besitzen R, R1 und R2 die bereits genannten Bedeutungen. In Formel II bedeutet X = -COOH, -COCl, -CO-O-CO-R , -CO-OR oder -CN, wobei R ein organischer Rest, insbesondere ein Alkylrest, vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt Methyl, bedeutet.
  • Bei R2 = H handelt es sich bei der Verbindung der Formel III um das Hydrazin selbst. Bei R2 = Alkyl handelt es sich bei der Verbindung III um ein asymmetrisch alkyliertes Hydrazin. Die Verbindung der Formel III kann auch in Form ihres Hydrats eingesetzt werden. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III wird zweckmäßigerweise in flüssiger Phase durchgeführt, wozu in der Regel die Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels erforderlich ist.
  • Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittei sind z.B. Alkohole, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen' wie z.B.
  • Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec- und tert-Butanol, n-, i-, sec-, tert-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z.B. Diethylether, Methyl ethyl-ether, Di-n-propyl-ether, Di-isopropyl-ether, Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropyl-ether, Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan , 1,2-Dimethoxyethan, Bis-ßmethoxyethyl-ether; Polyether, wie z.B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargeicht bis ca. 600; Oligoethylenglycol-dimethyl-ether, wie z.B. Pentaglyme; Kronenether, d.h. cyclische Polymere des Ethylenglykols der Formel (-OCH2CH2)p, wobei p eine Zahl z.B. von 4 bis 10 ist, wobei an den Ring auch eine oder mehrere Benzolringe ankondensiert sein können; Aza- und Thia-kronenether (Coronand-amine und Coronand-sulfide); Glykole und teilweise veretherte Glykole, wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-ether, Diethylenglykol-monoethyl-ether; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B.
  • Benzine, niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, o-, m-und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Amide, wie z.B. Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Sulfoxide, wie z.B. Dimethyl-sulfoxid; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Verdünnungsmittel können verwendet werden.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des veVtendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittels erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren für die Herstellung von N-Alkylhydrazinen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel II lassen sich nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren herstellen, so z.B. durch Acylierung der Verbindungen R-H mit R2-Maleinsäureanhydrid und anschließender Hydrierung der erhaltenen ungesättigten Verbindung, z.B. nach dem im J.Med.Chem.17, 273 ff. (1974), beschriebenen Verfahren, ferner durch Mannich-Reaktion von Ketonen der Formel R-CO-CH2-R mit Formaldehyd/Dimethylamin zu Mannich-Basen R-CO-CH(R1)-CH2-N(CH3)2 und anschließendem Austausch des Aminrestes, z.B. über die quartäre Iodverbindung gegen Cyan, wobei Verbindungen R-CO-CH(R1)-CH2-CN und gewünschtenfalls hieraus durch Hydrolyse Verbindungen R-CO-CH(R )-CH2-COOH erhalten werden. Diese Reaktionsfolge ist z.B. beschrieben in J.Org.
  • Chem. 38, 4044 ff., (1973). Die Verbindungen der Formel II mit X = CN lassen z.B. auch durch Acylierung von Verbindungen der Formel R-H mit 2-R1-3-Chlor-propionsäurechlorid gemäß DE-OS 33 28 286 herstellen, wobei zunächst Verbindungen der Formel R-CO-CH(R )-CH2-Cl entstehen, an denen das Chlor z.B. mit NaCN oder KCN gegen CN ausgetauscht wird.
  • Verbindungen der Formel II mit X = CN liefern bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III direkt die Verbindungen der Formel I, wenn die Reaktion in wäßrigem Medium oder in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird.
  • Bei der Durchführung der Reaktion in wasserfreiem Medium entstehen zunächst die Ketimine der Verbindungen der Formel I, die anschließend in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
  • Ausgangsverbindungen der Formel II mit X = CN lassen sich leicht nach an sich bekannten Verfahren in Ausgangsverbindungen der Formel II mit anderen Bedeutungen von X umwandeln.
  • Ausgangsverbindungen der Formel II mit R1 = -CH3 und X = -CO-OR10' vorzugsweise mit R10 = -CH3, lassen sich besonders einfach und in hoher Ausbeute dadurch herstellen, daß Verbindungen der Formel R-H mit 3-(R8O-Carbonyl)-isobutyryl-chlorid (= R O-CO-CH2-CH(CH3)-CO-Cl) unter den Bedingungen der Ketonsynthese nach Friedel-Crafts acyliert werden. Die Acylierung mit 3-(R100-Carbonyl)-isobutyryl-chlorid ist breiter Anwendung fähig, so daß gemäß der Reaktion: wobei R11 = R oder einen aromatischen oder heteroaromatischen Kohlenstoffrest, der auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, R10 = die bereits genannten Reste, vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, ganz besonders vorzugsweise Methyl, bedeuten, ausgehend von aromatischen oder heteroaromatischen Kohlenwasserstoffen der Formel IV, insbesondere Verbindungen der Formel R-H, wobei R die bereits eingangs genannte Bedeutung hat, durch die Umsetzung mit den Verbindungen der Formel V, Ketocarbonester der Formel VI in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten hergestellt werden können.
  • R11 kann z.B. neben dem bereits erwähnten Rest R sein: Phenyl, Naphthyl, ein- und mehrfach durch (C1-C5)Alkyl, Halogen, (C1-C5)Alkyl-carbonyl-amino, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C5)Alkoxy und/oder Cyan substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
  • Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel IV sind z.B.: Benzol, Monoalkylbenzole, wie z.B. Toluol, Ethylbenzol, Dialkylbenzol, wie z.B. o-, m- und p-Xylol, Pseudocumol, Mesitol, Prehnitol, Isodurol, Durol, Pentamethylbenzol, p-Dibutylbenzol, p-Diisopropylbenzol, Indan, Tetralin, Diphenylmethan, 1,2-Diphenylethan, Chlorbenzol, Brombenzol, o-Brom-toluol, o-, m-, p-Toluol, m-Xylenol, Phenol, Diphenylether, Dimethylanilin, Naphthalin, 1-Alkyl-naphthaline, wie 1-Methyl-naphthalin, 2-Brom-naphthalin, Anthracen, Phenanthren, Furan, Pyron, Chroman, Phenolether, wie z.B. Anisol, Phenethol, 1,2-Dimethoxybenzol, Phenyl-imidazole, wie z.B. 1-Phenyl-imidazol, Phenyl-pyridine, wie z.B. 3-Phenylpyridin, 2-oder 3-Phenyl-thiophen, Benzimidazol, 2-Alkyl-benzimidazol, insbesondere 2- (C1-C4)Alkyl-benzimidazol, N-Acyl-aniline, wie z.B. Acetanilid, N-Acyl-N-alkyl-aniline, wie z.B.
  • N-Methyl-acetanilid, N-Alkyl-indolin-2-one, insbesondere N-(C1-C4)Alkyl-indolin-2-one, N-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinoline, insbesondere N-(C1-C4)Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinoline, Cumaran, N-Acyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-chinoline, wie z.B. N-Acetyl-oder propionyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-chinolin, N-Acyl-indoline, wie z.B. N-Acetyl-indolin, Imidazolylalkyl-benzol, Pyridyl-alkyl-benzol, Thienyl-alkyl-benzol, Furyl-alkyl-benzol, wobei in den vorgenannten Verbindungen die Alkylreste insbeondere 1 bis 4 C-Atome besitzen.
  • Die benötigten Ausgangsverbindungen der Formel V können leicht in Analogie zu der Herstellung des bekannten 3-Carbomethoxy-isobutyryl-chlorids (vgl. J.Org.Chem.17, 122, (1952)) dadurch synthetisiert werden, daß Itaconsäureanhydrid mit einem Alkohol R OOH zu einem t3-R10 Wasserstoff-itaconat umgesetzt und dieses anschließend an der C-C-Doppelbindung zu einem ß-R10-Wasserstoff-succinat hydriert und dieses dann z.B. mit Thionylchlorid in die Ausgangsverbindung der Formel V umgesetzt wird.
  • Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen V wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Friedel-Crafts-Katalysators bei Temperaturen von -300C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen OOC und 250C meistens am günstigsten sind.
  • Als Lösungsmittel eignen sich alle bei der Friedel-Crafts-Acylierung verwendeten Lösungsmittel, wie z.B.
  • Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Ethylenchlorid, 1,2-Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Dimethylformamid etc.
  • Geeignete Friedel-Crafts-Katalysatoren sind Lewis-Säuren, wie z.B. Metallhalogenide, so z. B. AlCl3 AlBr3, FeCl3, FeBr3, SbC15' SbBr3, TiCl4, BiC13, CaCl3' ZnCl4, ZnCl2, SnCl2, ferner Borverbindungen, wie BF3 oder BBr3, ferner PCl5 oder POCl3.
  • Wie bei Friedel-Crafts-Acylierungen üblich, wird unter Ausschluß von Feuchtigkeit gearbeitet und der Katalysator in der Regel, bezogen auf das Säurechlorid der Formel V, in 1- bis 4-facher molarer Menge eingesetzt. Im übrigen erfolgen die Umsetzung und Aufarbeitung wie bei Friedel-Crafts-Acylierungen üblich.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R2 einen Alkylrest bedeutet, konnen auch aus Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung in an sich bekannter Weise mit einem den Alkylrest R2 einführenden Alkylierungsmittel hergestellt werden. Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Als Alkylierungsmittel kommen z.B. Alkyhalogenide, Dialkylsulfate oder Alkyltosylate in Betracht, durch die der Alkylrest R2 eingeführt wird.
  • Sofern die Verbindungen der Formel I basische Reste enthalten, bilden sie mit Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäurent insbesondere 1,5-Napthalindisulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden.
  • Zweckmäßigerweise wird dabei die Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt. So können beispielsweise die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Pyridazinone der Formel I dadurch erhalten werden, daß die Verbindung I in Alkohol gelöst wird und die alkoholische Lösung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit in verschiedenartigen Tests, wie z.B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature 194, S.
  • 927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen, Science 193, S. 1085, (1974); arterielle und venöse Thromboseverhinderung beim Kaninchen, günstiges hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund.
  • Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei geringer Toxizität überraschenderweise ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes Wirkungsprofil aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen 4, 5-Dihydro-3 (2H) -pyridazinone der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen, enthalten.
  • Die Heilmittel können oral, z.B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z.B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.
  • Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und/oder organi- schen Trägerstoffen und/oder Lösungsmitteln hergestellt.
  • Die pharmazeutischen Präparate können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten. Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Präparate die therapeutisch wirksamen Verbindungen oder das Gemisch therapeutisch wirksamer Verbindungen in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 90 Gew.% der Gesamtmischung.
  • Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees, Hart-und Weichgelatinekapseln oder Granulaten kann man als Trägerstoffe z.B. natürliche Gesteinsmehle, wie z.B.
  • Talkum, Tonerden, Kaoline, Kreide, synthetische Gesteinsmehle, wie z.B. Silikate, Kieselsäure, Zucker, wie z.B.
  • Invert-, Trauben-, Milch-, Malz-, Frucht- oder Rohrzucker, Stärke oder Stärkederivate, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, verwenden. Als Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z.B. Fette, Wachse, Paraffine, wie z.B. Erdölfraktionen, natürliche Öle, wie z.B. Erdnuß- oder Sesamöl, gehärtete Öle, halbfeste und flüssige Polyole etc. geeignet. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eigenen sich z.B. Wasser, Alkohole, Saccachrose, Invertzukker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z.B. Wasser, Alkohole, Glykole, Glyzerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.
  • Die pharmazeutische Präparate können in bekannter Weise neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Zuschlagstoffe, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel, Hilfslösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidanten enthalten.
  • Die tägliche Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen, z.B. von 0,001 mg/kg Körpergewicht bis zu 20 mg/kg Körpergewicht variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.
  • Je nach Art der Applikation bewegt man sich innerhalb des genannten Dosierungsbereichs, um in bekannter Weise den unterschiedlichen Resorptionsbedingungen Rechnung zu tragen. So wählt man bei intravenöser Applikation eine Dosierung mehr im unteren Teil des angegebenen Dosierungsbereichs. Im allgemeinen wird man bei intravenöser Applikation tägliche Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die tägliche Dosierung in der Regel etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann es erforderlich werden, von den genannten Mengen abzuweichen. Bei der Verabreichung größerer Mengen ist es empfehlenswert, die Tagesdosis in mehrere, z.B. zwei oder drei über den Tagesverlauf verteilte Teilverabreichungen aufzuteilen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbocromen, Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin und Verapamil; ß-Blocker wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Pen- butolol und oogenmetabolische Mittel, wie Pirilinol, enthalten.
  • Die folgenden Beispiele 1 bis 19 betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel V, die Beispiele 20 bis 51 betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel I, und die Beispiele 52 bis 58 betreffen die Herstellung von Zubereitungen der Verbindungen der Formel I.
  • Beispiel 1: 4-((2-oXo-PYrrolidin-1-sl)-Phenvl)-4-oxo-3-methyl-2-but tersäure 66,7 g (0,5 mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 150 ml Schwefelkohlenstoff suspendiert. Unter Rühren und Kühlen werden 32,2 g (0,2 mol) N-Phenyl-pyrrolidin-2-on und 22,4 g (0,2 mol) Methylmaleinsäureanhydrid zugegeben.
  • Man erhitzt unter Rückfluß, bis eine dickflüssige Masse entsteht, läßt 40 h bei Raumtemperatur stehen, dekantiert das Lösungsmittel ab, zersetzt vorsichtig mit Eiswasser und konz. wäßriger Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid oder Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, die Wasserphase klarfiltriert, mit Essigsäure angesäuert, extrahiert und eingeengt. Das erhaltene Öl wird direkt weiter umgesetzt.
  • Ausbeute: 37,6 g (69 % der Theorie).
  • BeisPiel 2: 4-(t2-oXo-PYrrolidin-1-vl)-Phenyl)-4-oxo-3-methyl-butter säure 27,3 g (0,1 mol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Wasser und 15 ml Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von 15 g (0,23 mol) Zinkstaub wird 30 min unter Rückfluß erhitzt und abfiltriert. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt, extrahiert, angesäuert und das erhaltene Öl abgetrennt.
  • Ausbeute: 12,7 g (46 % der Theorie).
  • BeisPiel 3.
  • 4-t4-(2-(Imidazol-1-sl)-ethoxo)-Phenol)-4-oxo-3-methYlbuttersäure-metholester 40 g (0,3 mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan suspendiert und auf 100C abgekühlt. Unter Kühlen werden 16,5 g (0,1 mol) 4-Methoxy-carbonyl-2-methyl-buttersäurechlorid in 50 ml 1,2-Dichlorethan und 18,8 g (0,1 mol) 1-(2-Phenoxy)-ethyl-imidazol in 50 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben. Man rührt 16 h bei Raumtemperatur, hydrolisiert und Eiswasser und wäßriger konz. Salzsäure. Nach Zugabe von 27 %iger Natronlauge wird bei pH 13 schnell extrahiert, getrocknet und eingeengt.
  • Ausbeute: 28,3 g (90 es der Theorie).
  • Beispiel 4: 4-(4-(2-oxo-imidazolidin-1-Yl)-PhenYl)-4-oxo-3-methvlbuttersäure 20 g (0,15 mol) wasserfreis Aluminiumchlorid werden in 100 ml Nitrobenzol gelöst. Bei 5°C werden 8,1 g (0,05 mol) 2-Oxo-1-phenyl-imidazolidin und 8,2 g (0,05 mol) 4-Methoxycarbonyl-2-methyl-buttersäurechlorid in 100 ml Nitrobenzol innerhalb 1 h zugetropft. Nach 20 h Reaktionszeit bei 500C wird hydrolysiert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt.
  • Der erhaltene Ester wird mit 380 ml 0,7%iger wäßriger Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur 20 h gerührt.
  • Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird klarfiltriert und mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert, abgetrennt und umkristallisiert.
  • Ausbeute: 4,1 g (30 % der Theorie), Fp.: 166-1670C.
  • Analog den vorstehenden Beispielen können alle benötigten Ketocarbonsäurederivate der Formel II hergestellt werden.
  • Als Beispiele seien genannt: 5. 4-(4-(3-oxo-pyrazolidin-1-yl)-phenyl)-4-oxo-3-methylbuttersäure und -methyl-ester 6. 4-(3-Methyl-1-phenyl-5-oxo-pyrazol-4-yl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 7. 4-(4-((2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxy)-phenyl)-4-oXo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 8. 4-(3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl)-4-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 9. 4-(4-(2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-aminol-carbonyl-aminophenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methylester 10. 4- (2-Methoxyethoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester, -ethyl-ester und n-propyl-ester, 11. 4-(5-Amino-1 ,3-dimethyl-pyrazol-4-yl)-4-oxo-3-methyl buttersäure und -methyl-ester 12. 4-(4-(3-Pyridyl-methoxy)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 13. 4- (4-(Aminocarbonyl-methoxy)-phenyl)-4-oxo-3-methylbuttersäure und -methyl-ester 14. 4-(4-Methylthio-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester, -ethyl-ester und n-propyl-ester, 15. 4-(4-(5-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 16. 4-(4-(2-Hydroxy-4-methyl-pyrid-6-yl)-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 17. 4-(4-(2-(2-Methoxy-carbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethOxy)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 18. 4-(3-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester 19. 4-(3-Indolyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und -methyl-ester, -ethyl-ester und n-propyl-ester BeisPiel 20: 6-(4-(2-tImidazol-1-vl)-ethoxo)-Phensl)-5-methYl-4 5-dihodro-3(2H)-Poridazinon 12,7 g (0,04 mol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung und 3 ml (0,06 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Methanol 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösungund Methylenchlorid versetzt, die organische Phase abgetrennt, eingeengt und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,5 g (24 % der Theorie), Fp.: 151-153 C Elementaranalyse: C16H 18N402 (298.35) ber.: C 64,4 H 6,1 N 18,8 0 10,7 gef.: C 63,9 H 5,9 N 18,9 0 11.0 BeisPiel 21: 6-(4-(2-Oxo-Pvrrolidin-1-vll-Phenoll-5-methvl-4 5-dihvdro-3(2H)-Pvridazinon 6,9 g (0,025 mol) der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden mit 1,5 ml (0,03 mol) Hydrazinhydrat in 30 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 5,5 g (81 % der Theorie), Fp.: 204-2050C Elementaranalyse: C15H17N302 (271.32) ber.: C 66,4 H 6,3 N 15,5 0 11,8 gef.: C 66,2 H 5,9 N 15,4 0 12.1 BeisPiel 22: 6-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-vl)-Phenyl)-5-methYl-4.5-dihvdro-3 (2H) -tyridazinon 4 g (0,014 mol) der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung werden mit 1 ml (0,021 mol) Hydrazinhydrat in 30 ml Ethanol und 20 ml Dimethyltormamid 2 h bei 800C gerührt.
  • Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • Ausbeute: 0,6 g (16 % der Theorie), Afp. : 322-3250C Elementaranalyse: C14H 16N402 (272.31) be. : C 61,8 H 5,9 N 20,6 0 11,8 gen. : C 61,4 H 6,1 N 20,7 0 11.7 BeisPiel 23 6-(4-(2-Methoxo-ethoxv)-Phensl)-4 5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon 6 g (0,024 mol) 4-(4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenyl)-4-oxobuttersäure und 1,2 g (0,024 mol) Hydrazinhydrat werden in 90 ml Ethanol 1 h bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 5,2 g (88 °s der Theorie), Fp.: 146-148°C Elementaranalyse: C13H16N203 (248.28) be. : C 62,9 H 6,5 N 11,3 0 19,3 gef. : C 63,4 H 6,4 N 11,3 0 19.0 Beispiel 24 6-(4-(2-Oxo-Psrrolidin-1-sl)-Phensl)-4 5-dihYdro-3(2H)-tyridazinon 10,4 g (0,04 mol) 4-(4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-4-Oxo-buttersäure und 2 g (0,04 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß gerührt7 abgekühlt und abgesaugt. Der ausgefallene Feststoff wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verrührt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet Ausbeute: 9 g (87 % der Theorie), Fp.: 272-274°C Elementaranalyse: C14H15N302 be. : C 65,4 H 5,9 N 16,3 0 12,4 gen. : C 64,7 H 6,2 N 16,2 0 12.7 BeisPiel 25 6-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl)-4, 5-dihYdro-3(2H)-pvridazinon 7,9 g (0,03 mol) 4-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl)-4-oxo-buttersäure und 1,5 g (0,03 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol 2 h bei 50 0C und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus DMF umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,8 g (23 % der Theorie), Fp.: >3000C Elementaranalyse: C13H14N402 (258.28) be. : C 60,5 H 5,5 N 21,7 0 12,4 gen. : C 60,3 H 5,1 N 21,7 0 12.6 Beispiel 26 6-t4-(2-(2-Oxo-PYrrolidin-1-slZethYl)-amino-carbonYlamino-Phenvl)-5-methYl-4,5-dihodro-3t2H)-PYridazinon 7,2 g (0,02 mol) 4-(4-(2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-amino-carbonyl-amino-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und 1 ml (0,02 mol) Hydrazinhydrat werden in 80 ml Ethanol und 10 ml Dimethy].formamid 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das beim Abkühlen ausgefallene Rohprodukt (6,3 g) wird abgesaugt und aus 90%igem Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,8 g (53 % der Theorie), Afp. : 280-2820C Elementaranalyse: C18H23N503 (357.42) be. : C 60,5 H 6,5 N 19,6 0 13,4 gen. : C 60,5 H 6,5 N 19,8 0 13.5 Beispiel 27 6-(4-Methoxv-3-t2 4-dioxo-imidazolidin-1-wl-Phenvl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 8,6 g (0,027 mol) 4-(3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-)-4-methoxy-phenyl)-4-o xo-3-methyl-buttersäure und 1,5 ml (0,031 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol und 20 ml DMF 4 h unter Rückfluß erhitzt. Man rührt noch 20 h bei Raumtemperatur, filtriert ab und kristallisiert aus Ethanol um.
  • Ausbeute: 6,4 g (75 % der Theorie), Afp. 292-294°c Elementaranalyse: C15H16N404 (316.32) ber.: C 57,0 H 5,1 N 17,7 0 20,2 gen. : C 56,1 H 5,1 N 17,2 0 21.0 Beispiel 28 6-(4-(2-Oxo-oxazolidin-5-vl)-methox-nhenvl)-5-methYl-4,5-dihvdro-3(2H1-PYridazinon 5,9 g (0,019 mol) 4-(4-(2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxyphenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und 1,5 ml (0,031 mol) Hydrazinhydrat werden in 30 ml Methanol 1 h unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach Zugabe von Petrolether kristallisiert das Produkt aus. Das Rohprodukt wird aus 96%igem Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,35 g (23 % der Theorie), Fp.: 199-201°C Elementaranalyse: C15H17N304 (303.32) be. : C 59,4 H 5,6 N 13,9 0 21,1 gen. : C 59,8 H 5,3 N 13,4 0 21.6 BeisPiel 29 6-(4-(5-Hvdroxv-3-methYl-1-phensl-PYrazolvl)-5-methY 9,5-dihvdro-3(2H)TPvridazinon 4,5 g (0,016 mol) 4-(4-(5-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-pyrazolyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und 1,5 ml (0,031 mol) Hydrazinhydrat werden in 30 ml Ethanol 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird mit Isopropanol auf gekocht, abfiltriert und das auskristallisierte Produkt abgetrennt.
  • Ausbeute: 2,5 g (56 % der Theorie), Fp.: 215-2170C Elementaranalyse: C15H16N402 (284.32) be. : C 63,4 H 5,7 N 19,7 0 11,3 gen. : C 62,3 H 5,7 N 18,6 0 11.9 BeisPiel 30 6-(4-(5-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-methoxy-phenvl)-5-methvl-4,5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon 10,1 g (0,033 mol) 4-(4-(5-Methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-methoxy-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäure und 2,1 ml (0,043 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Ethanol 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe einer Mischung von Diethyl-ether/Ligroin bis zur Trübung kristallisiert das Produkt aus. Nach dem Absaugen wird aus 500 ml Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,3 g (33 % der Theorie), Fp.: 142-1440C Elementaranalyse: C15H 16N403 (300.32) be. : C 60,0 H 5,4 N 18,7 0 16,0 gen. : C 60,6 H 5,8 N 18,8 0 15.2 Beispiel 31 6-(4-(2-HydroxsethYl)-amino-PhenYl)-5-mSethYl-4 5-dihsdro-3 (2H) -pyridazinon 2,2 g (0,009 mol) 4-(4-(2-Hydroxyethyl)-amino)-phenyl-4-oxo-3-methyl-buttersäure und 1,0 ml (0,02 mol) Hydrazinhydrat werden in 10 ml Methanol 3 h bei 500C gerührt.
  • Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute: 1,1 g (51 % der Theorie), Fp.: 176-178°C Elementaranalyse: C13H17N302 (247.30) be. : C 63,1 H 6,9 N 17,0 0 12,9 gen. : C 63,3 H 7,0 N 16,9 0 13.1 Beispiel 32 6-(3-Indolyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 7,0 g (0,03 mol) 4-(3-(Indolyl)-4-oxo-3-methylbuttersäure und 1,7 ml (0,035 mol) Hydrazinhydrat werden in 60 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid Methanol = 9 : 1 als Laufmittel chromatographiert und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,5 g (22 % der Theorie), Afp. : 257-2590C Elementaranalyse: C13H13N30 (227.27) ber.: C 68,7 H 5,8 N 18,5 0 7,0 gen. : C 68,3 H 5,7 N 18,1 0 7.3 Analog den vorgenannten Beispielen können z.B. die folgenden 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I hergestellt werden: 33. 6-(4-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 34. 6-(4-(5-Amino-1 ,3-dimethyl-pyrazolyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 35. 6-(4-(3-Pyridyl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 36. 6-(4-(Aminocarbonyl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 37. 6-(4-(Hydroxycarbonyl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 38. 6-(4-((2-Methoxy-ethoxy)-amino-carbonyl)-methOxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 39. 6-((4-Methylthio)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 40. 6-(4-(3-Pyridyl)-methyl-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 41. 6-(4-(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-)-phenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 42. 6-(4-(-Methyl-2-hydroxy-pyridyl-6-yl)-methoxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 43. 6-(4-(2-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethOxy)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 44. 6-(4-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl)-2,5-dimethyl-3(2H)-pyridazinon 45. 6-(4-(3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 46. 6-(4-Methyl-sulfonyl-phenyl)-5-methyi-4'5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 47. 6-(4-Methyl-sulfinyl-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 48. 6-(2-Pyrrolyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 49. 6-(3-Indolyl)-2-isopropyE-5-methyl-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon 50. 6-(4-(4-Methyl-2-oxo-pyran-6-yl)-methoxy-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 51. 6-(4-(2-Oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 52. 6-(1,4-Dihydro-2-oxo-benz(d)(1,3)-oxazin-6-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 53. 6-(4-(Thiazolidin-4-yl-carbonyl-amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Die folgenden Beispiel veranschaulichen die Zusammensetzung von Zubereitungen der erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone.
  • Beispiel 54: Tabletten pro Tablette: Wirkstoff (feingemahlen) 50 mg Milchzucker 150 mg Maisstärke, weiß 230 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat Sma 450 mg Beispiel 55: Iniektionslösuna Wirkstoff 4 mg Natriumchlorid 0,7 mg Wasser zu Injektionszwecken ad 1 ml Beispiel 56: Rektale Arzneiform Wirkstoff 20 mg Suppositoriumsgrundmasse ad 2 g BeisPiel 57: Emulsionen Wirkstoff 60 mg Glycerin, rein 0,2 - 2,0 g Polyethylenstearat q. s.
  • Neutralöl q.s.
  • Geschmackskorrigens q.s.
  • Wasser entsalz,,t" ad 100 ml Beispiel 58: Wirkstoff lösunaen Wirkstoff 8 mg Polyethylenglykol 1,5 mg Glycofurol ad 4 ml Diluens: Wasser zu Injektionszwecken 6 ml

Claims (15)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I worin R einen Rest der Formel R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, R3 Alkoxy-alkoxy, Amino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-alkylamino-carbonyl-alkoxy, Hydroxyalkylamino, Thiazolidinyl-carbonyl-amino, Monoalkylamino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-carbonyl-alkoxy, Hydroxy-carbonyl-alkoxy, Alkyl-thio, Alkyl-sulfinyl, Alkyl-sulfonyl, Alkylamino-carbonyl-amino, (2-Oxo-pyrrolidinyl) -alkylamino-carbonyl-amino, (2-Oxo-piperidinyl)-alkylamino-carbonyl-amino, 2-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2, 5-Dioxo-piperidinyl, 2,5-Dioxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-hexahydropyrimidinyl, 2,4-Dioo-imidazolidinyl, 2, 4-Dioxohexahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidinyl, 3-Oxo-pyrazolidinyl, (2-(R9-carbonyl)-pyrrolidinalkoxy, Alkyl und Alkoxy substituiert durch Pyridyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxo-pyranyl, 2-Hydroxy-pyridinyl, Pyrrolinyl oder Oxo-oxazolidinyl, wobei das Oxo-pyranyl, Oxo-oxazolidinyl und Oxadiazolyl seinerseits durch Alkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy oder Halogen, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, R8 R8 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, R9 Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeuten, und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff und/oder (C1-C4)Alkyl, R3 (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkoxy, Amino-carbonyl-(C1-C4)-alkoxy, Mono-(C1-C4)alkylamino-carbonyl-(C1-C4)alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-carbonyl-(C1-C4)alkoxy, (C1 -C4 )Alkoxy- (C1 -C4 ) alkyl-amino-carbonyl- (C1 -C4 )alkoxy, Hyroxy- (C1 -C4 ) alkylamino, Thiazolidinylcarbonyl-amino, Hydroxy-carbonyl- (C1-C4)alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-carbonyl-(C1-C4)alkoxy, Hydroxycarbonyl-(C1-C4)alkoxy, (C1-C4)Alkyl-thio, (C1-C4)-Alkyl-sulfinyl, (C1-C4)Alkyl-sulfonyl, (C1-C4)Alkylamino-carbonyl-amino, (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(C1-C4 )alkyl-amino-carbonyl-amino, (2-Oxo-piperidin-1-yl)-(C1-C4)alkyl-amino-carbonyl-amino, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1-y11 2,5-Dioxo-piperidin-1-yl, 2, 5-Dioxo-pyrrolidin- 1 -yl, 2-Oxo-imidazolin-1-yl, 2-Oxo-hexahydro-pyrimidin-l-yl, 2,4-Dioxoimidazolin-1-yl, 2,4-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-5-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-1-yl, 3-Oxo-pyrazolidin-1-yl, (2-(R9-carbonyl)-pyrrolidin-1-yl)-alkoxy, (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkoxy substituiert durch Pyridyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxo-pyranyl, 2-Hydroxy-pyridinyl, Pyrrolinyl oder Oxo-oxazolidinyl, wobei das Oxo-pyranyl, Oxo-oxazolidinyl und Oxadiazolyl seinerseits durch (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R4 Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Chlor, Brom, 5 6 7 R , R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Hydroxy, Chlor, Brom, Amino, Mono-(C1-C4)alkylamino oder Di-(C1-C4)alkylamino, R8 Wasserstoff, (C1.-C4)Alkyl oder Phenyl, R Hydroxy, (C1-C4)Alkyl, Amino, Mono-(C1-C4)alkylarnino oder Di-(C1-C4)alkylamino bedeuten.
  3. 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  4. 4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Methyl und R2 für Wasserstoff steht.
  5. 5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Pyrrolyl, Indolyl, 5-Amino-1,3-dimethyl-pyrazolyl, 5-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-pyrazolyl oder 1,4-Dihydro-2-oxo-benz(d)(1,3)-oxazinyl bedeutet.
  6. 6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R ein durch R3 und R4 substituierter Phenylrest bedeutet.
  7. 7. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß R4 Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy bedeutet.
  8. 8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R4 Wasserstoff bedeutet.
  9. 9. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R3 2-Methoxy-ethoxy, 3-Pyridyl-methoxy, Aminocarbonyl-methoxy, Hydroxy-carbonyl-methoxy, Methylthio, (2-Methoxy-ethoxy) -amino-carbonyl-methoxy, 3-Pyridylmethyl, 5-Methyl-1,3,4--oxadiazol-2-yl, 2-Hydroxy-4-inethyl-pyrid-6-yl-methoxy, 2-(Imidazol-1--yl)-ethoxy, (2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methoxy, 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl)- ethyl-amino-carbonyl-amino, 2-(Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 3-Oxo-pyrazolidin-1-yl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-Oxo-oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-4-yl-carbonyl-amino bedeutet.
  10. 10. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R ein durch R3 in 4-Stellung substituierter Phenylrest bedeutet.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der substituierten 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat der Formel II worin R und R1 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung besitzt und X = -COOH, -COCl, -CO-O-CO-R10, -CO-OR10 oder -CN und R10 ein organischer Rest bedeuten, mit einem Hydrazin der Formel III H2N-NHR² (III) worin R2 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R2 = H in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R2 Alkyl durch Alkylierung mit einem den Alkylrest R2 einführenden Alkylierungsmittel übertührt wird.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin R11 einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder R10 einen organischen Rest, bedeuten und R die in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 angebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV R¹¹-H (1V) mit einem Säurechlorid der Formel V unter den Bedingungen der Friedel-Crafts'schen Ketonsynthese acyliert wird.
  14. 14. Verwendung der substituierten 4,5-Dihydro-3-(2H)-pyridazinone der Formel I eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 10 oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als Heilmittel bei der Bekämpfung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen.
  15. 15. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines substituierten 4,5-Dihydro-3-(2H)-pyridazinons der Formel I eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon neben pharmakologisch zulässigen Träger- und gegebenenfalls Zusatzstoffen.
DE19843434680 1984-09-21 1984-09-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE3434680A1 (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434680 DE3434680A1 (de) 1984-09-21 1984-09-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US06/775,420 US4816454A (en) 1984-09-21 1985-09-12 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
FI853519A FI853519A7 (fi) 1984-09-21 1985-09-13 Menetelmä 4,5-dihydro-3(2H) -pyridatsinonin valmistamiseksi ja sen käyttö.
DK417185A DK417185A (da) 1984-09-21 1985-09-13 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling derafog deres anvendelse
JP60204564A JPS6185367A (ja) 1984-09-21 1985-09-18 ４，５‐ジヒドロ‐３（２ｈ）‐ピリダジノン、その製造法及びその使用法
AT85111838T ATE49594T1 (de) 1984-09-21 1985-09-19 4, 5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
GR852277A GR852277B (de) 1984-09-21 1985-09-19
EP85111838A EP0175363B1 (de) 1984-09-21 1985-09-19 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE8585111838T DE3575421D1 (de) 1984-09-21 1985-09-19 4, 5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
PL25544185A PL255441A1 (en) 1984-09-21 1985-09-19 Method of obtaining novel substituted 4,5-dihydro-/2h/-pyridazinones-3
PT81173A PT81173A (de) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinona verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES547169A ES8605492A1 (es) 1984-09-21 1985-09-20 Procedimiento para la preparacion de 4,5-dihidro-3 (2h)-pi- ridazinonas sustituidas
HU853555A HUT40646A (en) 1984-09-21 1985-09-20 Process for preparing 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones and pharmaceutical preparations containing these compounds
AU47661/85A AU4766185A (en) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones and intermediates
ZA857225A ZA857225B (en) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones,processes for their preparation and their use
IL76439A IL76439A0 (en) 1984-09-21 1985-09-20 Substituted 4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR1019850006890A KR920010070B1 (ko) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-디히드로-3(2h)-피리다지논의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434680 DE3434680A1 (de) 1984-09-21 1984-09-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3434680A1 true DE3434680A1 (de) 1986-04-03

Family

ID=6245976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843434680 Withdrawn DE3434680A1 (de) 1984-09-21 1984-09-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS6185367A (de)
DE (1) DE3434680A1 (de)
PL (1) PL255441A1 (de)
ZA (1) ZA857225B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
US11730726B2 (en) 2018-07-11 2023-08-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US7612212B2 (en) * 2006-02-22 2009-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted hydantoins

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
US11730726B2 (en) 2018-07-11 2023-08-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
US12233054B2 (en) 2018-07-11 2025-02-25 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms

Also Published As

Publication number Publication date
ZA857225B (en) 1986-05-28
PL255441A1 (en) 1986-11-04
JPS6185367A (ja) 1986-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0175363B1 (de) 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
US4556711A (en) 5-(4-Amino or acylaminophenyl)-2(1H)-pyrazinones having inotropic activity
DE69530988T2 (de) Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung
DD280320A5 (de) Herstellung von zwischenprodukten der oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol oder anderen heterocyclischen seitenketten
DE2147023B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
CH597199A5 (en) 3-Phenyl pyridaz-6-ones prodn.
DE68913367T2 (de) Benzazepinderivate.
DE3434680A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2841644C2 (de)
DE2359773C2 (de)
DE2819873A1 (de) N-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als analgetika
DD216456A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer aralkyltriazolverbindungen
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
CH498854A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
CH644103A5 (de) In 1-stellung durch einen kohlenwasserstoffrest substituierte 5-cyano-pyrrolyl-essigsaeuren, ihre herstellung und verwendung zur herstellung entsprechender 5-acyl-verbindungen.
DE3816634A1 (de) Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT273985B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen azabicycloaliphatischen Verbindungen und ihren Salzen
AT371445B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl-isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen
DE2625163A1 (de) Alpha-chlorcarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
WO1990001479A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DD261788A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien
DD237509A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(1h)-chinolonen

Legal Events

Date Code Title Description
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 3522193

Format of ref document f/p: P

8139 Disposal/non-payment of the annual fee