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DE3424780A1 - In 7ss-stellung durch eine carbonamidogruppe, welche einen eine oxogruppe aufweisenden gesaettigten heterocyclischen ring enthaelt, substituierte 3-cephem-4-carbonsaeure-derivate - Google Patents

In 7ss-stellung durch eine carbonamidogruppe, welche einen eine oxogruppe aufweisenden gesaettigten heterocyclischen ring enthaelt, substituierte 3-cephem-4-carbonsaeure-derivate

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DE3424780A1
DE3424780A1 DE19843424780 DE3424780A DE3424780A1 DE 3424780 A1 DE3424780 A1 DE 3424780A1 DE 19843424780 DE19843424780 DE 19843424780 DE 3424780 A DE3424780 A DE 3424780A DE 3424780 A1 DE3424780 A1 DE 3424780A1
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DE
Germany
Prior art keywords
carboxylic acid
small
group
mixture
cephem
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19843424780
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English (en)
Inventor
Yoshio Kyoto Hamashima
Koji Nara Ishikura
Tadatoshi Habikino Osaka Kubota
Kyoji Ikoma Nara Minami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind antibakteriell wirksame in 7 kleines Beta-Stellung durch eine Carbonamidogruppe, welche einen eine Oxogruppe aufweisenden gesättigten heterocyclischen Ring enthält, substituierte 3-Cephem-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R hoch1 ein Wasserstoffatom oder einen nukleophilen Rest darstellt, R hoch2 ein Wasserstoff- oder Leichtmetallatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, Y einen mindestens ein Heteroatom enthaltenden Alkylenrest bedeutet und Z ein Wasserstoffatom ist oder einen Substituenten darstellt. Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antibakterieller Wirksamkeit gegen gram-positive und gram-negative Keime.

Description

Gegenstand der Erfindung sind in 7 kleines Beta-Stellung durch eine Carbonamidogruppe, welche einen eine Oxogruppe aufweisenden gesättigten heterocyclischen Ring enthält, substituierte 3-Cephem-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R hoch1 ein Wasserstoffatom oder einen nukleophilen Rest darstellt, R hoch2 ein Wasserstoff- oder Leichtmetallatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, Y einen mindestens ein Heteroatom enthaltenden Alkylenrest bedeutet und Z ein Wasserstoffatom ist oder einen Substituenten darstellt.
Die durch R hoch1 dargestellte nukleophile Gruppe weist 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf (Schutzgruppen nicht mitgerechnet) und stellt eine C tief4-6 heterocyclische Ammoniumgruppe und ihr Gegenion, eine C tief 1-3 Alkanoyloxygruppe, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehene Carbamoyloxygruppe, ein Halogenatom, eine C tief 4-8 heterocyclische Thiogruppe oder eine heterocyclische Sulfoxidogruppe dar.
Die heterocyclische Ammoniumgruppe kann eine Pyridinium-,
Carbamoylpyridinium- oder Alkylpyridiniumgruppe sein. Als Gegenionen kommen Halogenidionen, Salpetersäure-, Schwefelsäure- und Alkansäureanionen oder das 4-Carboxylation in Frage. Bevorzugter Alkanoyloxyrest ist die Acetyloxygruppe. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- oder Bromatome. Der heterocyclische Thiorest ist eine durch mono- oder dicyclische, 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Ringe, die 1 bis 5 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und gegebenenfalls verschiedene Substituenten aufweisen, substituierte Thiogruppe. Unter diesen Heterocyclen haben die bevorzugten 3 bis 4 Heteroatome und 5-gliedrige Ringsysteme. Besonders bevorzugt sind die Triazol-, Oxadiazol-, Thiadiazol- und die Tetrazolgruppe. Imidazol-, Triazin- und Dihydrotriazingruppen sind ebenfalls bevorzugt. Der Substituent hat 1 bis 8 Kohlenstoffatome und kann unter anderem ein Alkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl-, Hydroxamoylalkyl-, Alkoxamoylalkyl-, Aminoalkyl-, N-alkylierter-Aminoalkyl-, Ureidoalkyl-, Halogenalkyl-, Carbamoylhalogenalkyl-, Arylthioalkyl-, heterocyclischer Thioalkyl-, Sulfamoylalkyl-, Alkenyl-, Carboxy-, Amino-, Nitro-, Hydroxy-, Oxo- oder Halogenrest sein, der über ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Halogenatom gebunden ist. Carboxy-, Carbamoyl-, Amino-, Hydroxy- und Oxogruppen können günstigerweise zur Umsetzung oder beim Gebrauch mit Schutzgruppen versehen sein. Zwei oder mehr Substituenten können zu einem Ring vereinigt sein. Besonders bevorzugte heterocyclische Thiogruppen in der Bedeutung von R hoch1 sind gegebenenfalls durch Methyl-, Hydroxyäthyl-, Carboxymethyl-, Carbamoylmethyl-, Amino-, Aminoäthyl-, Dialkylaminoäthyl- oder Cyanomethylgruppen substituierte Tetrazolylthio- oder Thiadiazolylthiogruppen.
Die durch R hoch2 dargestellte Carboxy-Schutzgruppe hat bis zu 15 Kohlenstoffatome. Solche Schutzgruppen sind auf dem Penicillin- und Cephalosporin-Gebiet bekannt. Sie können ohne Einfluß auf andere Teile des Moleküls eingeführt und abgespaltet werden. Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind Aralkylester, wie die Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phthalidyl- und Phenacylester, substituierte Alkylester, wie die Trichloräthyl-, tert.-Butyl- und Allylester, Arylester wie die Pentachlorphenyl- und Indanylester, N-Hydroxyaminoester, wie die Ester mit Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid, sowie die Anhydride mit Carbon- oder Carboxylsäuren. Reaktionsfähige und substituierte Amide oder Hydrazide sind äquivalent und gehören deshalb auch zu den Carboxyl-Schutzgruppen. Diese Schutzgruppen können ferner gemäß vorstehender Beschreibung weiter substituiert sein. Besonders geeignete Carboxy-Schutzgruppen sind diejenigen, die Alkyl- (Alkanoyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkoxyalkyl-), Aralkyl- (Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Phenacyl-, Phthalidyl-, Diphenylmethyl-), oder Aryl- (Phenyl-, Halogenphenyl-) Ester ergeben.
Zu den besonders bevorzugten Carboxy-Derivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören die pharmazeutisch verträglichen Leichtmetallsalze und Ester dieser Verbindungen. Bevorzugte Leichtmetallsalze gehören zur ersten bis dritten Gruppe und zweiten bis vierten Periode des Periodensystems. Besonders bevorzugt sind die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze. Pharmakologisch verträgliche Ester sind stark antibakteriell wirkende Verbindungen bei oraler oder parenteraler Gabe. Dazu gehören die bekannten substituierten C tief1-8 Alkylester, wie die Alkanoyloxyalkyl-, Alkoxycarbonyloxyalkyl- und 2-Oxo-1,3-Dioxolenylmethylester, die substituierten C tief7-10 Aralkylester, wie die Phenacyl- und Phthalidylester und die substituierten C tief6-10 Arylester, wie die Phenyl-, Xylyl- und Indanylester, die alle im Rahmen der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich sind.
Der zweiwertige Alkylenrest Y mit Heteroatomen in seiner Kette hat vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome ohne ungesättigte Bindungen in der Kette. Die Kette weist 1 bis 4 Heteroatome, d.h. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome auf. Der Schwefel kann als S-, -SO- oder SO tief2 vorliegen. Besonders bevorzugt sind die Gruppen NHCH tief2 CH tief2 CH tief2 -, -NHCH tief2 CH tief2 S- und NHCH tief2 S-, die einen Piperidin-, Thiomorpholin- bzw. Thiazolidinring ergeben.
Die durch Z dargestellten Substituenten können bis zu 8 Kohlenstoffatome (ohne Schutzgruppen) aufweisen und 1 bis 4 Substituenten darstellen. Als Substituenten kommen kohlenstoffhaltige Gruppen wie C tief1-3 Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Alkyliden-, Aryl-, Alkanoyl-, Nitril-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen, sauerstoffhaltige Gruppen, wie Hydroxyl-, Alkoxy- oder Oxogruppen, schwefelhaltige Gruppen wie Alkansulfonyl- oder Arylsulfenylgruppen, oder Halogenatome, wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome in Betracht, wobei die Gruppen gegebenenfalls weiter substituiert sein können. Substituenten am Schwefelatom umfassen auch Oxogruppen bildende Sulfoxid- oder Sulfongruppen. Besonders geeignete Substituenten sind Alkyl-, Alkenyl-, Cyan-, Carboxy-, geschützte Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyaminocarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Cyanoalkyl-, Aminoalkyl-, Ureidoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Arylthioalkyl-, Halogenalkyl-, Sulfamoylalkyl-, Alkoxysulfonylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy- und Oxogruppen sowie Halogenatome.
Innerhalb der vorstehenden Definitionen können die Alkylreste unverzweigte, verzweigte oder cyclische Reste sein. Die Acylreste sind unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkanoyl-, Alkenoyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Sulfo-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, monocyclische oder dicyclische Aroyl-, Aralkanoyl-, Arylalkenoyl-, Carbaralkoxy- oder
Arylsulfonylreste, in denen der Arylteil ein heterocyclischer Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen sein kann. Der Arylteil kann ein mono- oder dicyclischer, 5- oder 6-gliedriger Homo- oder Heteroarylrest mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen sein. Spezielle Beispiele für geeignete Heteroaromaten sind Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Pyridyl-, Pyronyl-, Thiopyronyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Indolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Tetrazolopyridazinyl-, Purinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridopyridyl- und Benzopyronylgruppe.
Die genannten Reste können außerdem eine ungesättigte Bindung, ein Heteroatom oder einen Substituenten aufweisen. Als Substituenten kommen kohlenstoffhaltige Reste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkyliden, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxy-, geschützte Carboxy-, Carbamoyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Aminoalkyl- und Cyanoreste, stickstoffhaltige Reste wie Amino-, Hadrazinyl-, Azido-, Diazo-, Alkylamino-, Arylamino-, acylierte Amino-, Alkylidenamino-, Imino-, Nitroso- und Nitrogruppen, sauerstoffhaltige Reste, wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- und Oxogruppen, schwefelhaltige Reste, wie Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Acylthio-, Thioxo-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Sulfo- und geschützte Sulfogruppen, phosphorhaltige Reste, wie Phosphogruppen, und Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Betracht. Gegebenenfalls können die Substituenten einen Ring bilden.
Als Schutzgruppen eignen sich diejenigen, die eine bestimmte funktionelle Gruppe vor einer unbeabsichtigten Umwandlung während der Umsetzungen schützen. Beispiele sind Kohlenwasserstoff-, Acyl-, alkyliertes Silyl-, Alkoxysilyl- und Alkylphosphinylreste für Hydroxyl-, Amino- und Mercaptogruppen,
Ester, Säureanhydride, Amide und Hydrazide für Carboxy- oder Sulfogruppen, sowie andere übliche Schutzgruppen, insbesondere solche, die ohne ungünstige Wirkung auf andere Teile des Moleküls eingeführt oder entfernt werden können.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind: 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-cyanoäthyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-carbamoylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Natriumsalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen antibakterielle Wirksamkeit gegen aerobe oder anaerobe und gram-positive (Staphylococcen usw.) sowie gram-negative (Escherichia coli usw.) Bakterien. Sie eignen sich deshalb als Bakteriocide oder bakteriostatische Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionen, zur Desinfektion und Konservierung sowie zum Schutz vor Verderbnis.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind stabil, haben kaum Nebenwirkungen und hervorragende Aktivität gegen Bakterien, die gegen andere Arzneimittel resistent sind. Ferner weisen sie hervorragende pharmakologische Eigenschaften im Hinblick auf Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung sowie insbesondere im Hinblick auf hohe Blutspiegel über längere Zeit auf.
Die Verbindungen der Erfindung können extern, oral, lokal (topisch) oder durch Injektion zur Verhinderung oder Behandlung von Infektionen gegeben werden, die durch sensible Bakterien verursacht werden. Die Tagesdosis kann von 10 Mikrogramm bis 1 mg bei externer Anwendung, von 0,2 bis 5 g bei intravenöser oder von 1 bis 2 g bei oraler Gabe reichen. Erforderlichenfalls können die Verbindungen mit üblichen Zusätzen zu Arzneipräparaten formuliert werden.
Derartige Arzneipräparate können in Form von Ampullen, Fläschchen, Pulver, Pellets, Granulat, Kapseln, Tabletten, Trockensirup, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Salben, Injektionspräparaten, oral verabfolgbaren Stoffen, Inhalationspräparaten, als Brei, Augenlösung, Nasenpräparat, Ohrenlösung, Pastillen, Suppositorien, Spray oder ähnlichen Zubereitungen zur enteralen, parenteralen, topischen oder lokalen Anwendung vorliegen. Die Carbonsäuren und ihre Leichtmetallsalze der allgemeinen Formel I können zur intravenösen Injektion, als Tropfen, oder als intramuskuläres oder subkutanes Injektionspräparat (Gläschen oder Ampulle), erforderlichenfalls im Gemisch mit einem Träger, Stabilisator oder Lösungsvermittler, hergerichtet werden. Pharmakologisch verträgliche Ester können oral als Pulver, Pellets, Granulat, Kapsel, Trockensirup, Lösung, Tablette oder Suspension, extern oder topisch als Lösung, Salbe, Emulsion, Suppositorium oder Spray angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Stoff zur Prüfung der Sensibilität von Bakterien oder als Ausgangsverbindungen zur Herstellung anderer antibakteriell wirkender Verbindungen innerhalb oder außerhalb des Umfangs der Erfindung verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Salzbildung Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 4-Carboxylgruppe am Cephem-Kern können durch Umsetzung mit einer Base oder durch Austauschreaktion mit einem Leichtmetallsalz einer anderen Carbonsäure ein entsprechendes Leichtmetallsalz bilden. Das Verfahren kann in üblicher Weise ablaufen, beispielsweise durch Neutralisieren der freien Säure mit einem Leichtmetall-hydrogencarbonat oder durch Behandlung mit einem Alkalimetallsalz einer Carbonsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton oder Ester und dann Zusatz eines kaum löslichen Lösungsmittels zur Abtrennung des erstrebten Salzes. Die Umsetzung dauert gewöhnlich 1 bis 10 Minuten bei einer Temperatur unter 50°C. Falls keine Nebenreaktion auftritt, kann die Umsetzungsdauer auch länger sein.
Antibakterielle Zubereitungen können durch Formulierung der so hergestellten Salze als Feststoffe, beispielsweise Kristalle oder Pulver, oder durch Lyophilisierung hergestellt werden.
(2) Abspaltung von Carboxyl-Schutzgruppen Die nachstehend erläuterte übliche Abspaltung von Carboxyl-Schutzgruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel I ergibt die entsprechenden Carboxyl-Verbindungen: a) Stark reaktive Ester, Amide oder Anhydride als Carboxyl-Schutzgruppen können in einem wäßrigen Lösungsmittel mit einer Säure, Base, Pufferlösung oder einem Ionenaustauscherharz abgespaltet werden. Wenn die Reaktivität ungenügend ist, kann sie in üblicher Weise zur leichteren Abspaltung erhöht werden, beispielsweise durch Behandlung von Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- oder Phenacylester mit Metall und Säure, katalytische Hydrierung oder Dithionat. b) Aralkylester können durch katalytische Reduktion abgespaltet werden. Die Reaktion kann in üblicher Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder
Nickel, erfolgen. c) Aralkyl-, Cyclopropylmethyl- und Sulfonyläthylester können durch Solvolyse, beispielsweise mit einer Mineralsäure, Lewis-Säure, Schwefelsäure oder starken Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kationenfängers, abgespaltet werden. d) Phenacyl-, Alkenyl- und Hydroxyaralkylester können mit einer Base als nukleophiles Reagens abgespaltet werden. Photochemisch aktive Phenacylester werden durch Bestrahlung gespaltet. e) 2-Alkenylester werden mit einem Alkalimetall-Alkanoat und Palladium-triphenylphosphin-Komplex zum Alkalimetallsalz gespaltet. f) Ferner kann jede andere äquivalente Schutzgruppen-Abspaltung von der Carboxylgruppe angewendet werden.
(3) Einführung des Substituenten in 3-Stellung Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 3-Stellung eine durch eine austretende Gruppe oder ein austretendes Atom substituierte Methylgruppe aufweisen, können mit einem heteroaromatischen Thiol, einer aromatischen Base oder ihrem reaktionsfähigen Derivat behandelt werden, wobei die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Die austretende Gruppe ist dabei vorzugsweise ein reaktives Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Alkanoyloxygruppe. Bevorzugte reaktive Derivate der Thiole sind die Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze oder Carboxylat-Thiolester. Die Umsetzung erfolgt bei 0 bis 60°C sogar in einem wasserfreien oder wäßrigen Lösungsmittel. Diese Umsetzung wird durch ein Dehydrierungsmittel, Phosphorylchloride oder Rhodanate beschleunigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Carbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung können durch Umsetzung von 3-Hydroxymethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer geschützten Carboxylgruppe in 4-Stellung mit einem reaktiven Derivat der am Stickstoffatom geschützten
Carbaminsäure und Abspaltung der Schutzgruppen unter Beibehaltung der Carbamoyloxygruppe vom Produkt hergestellt werden.
(4) Amidierung Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II oder eines reaktionsfähigen Derivates davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat ergibt ein Amid der allgemeinen Formel I oder ein Derivat davon.
Reaktionsfähige Derivate der Amine der allgemeinen Formel II weisen eine aktivierte 7-Aminogruppe auf. Die Aktivierung kann durch eine Silylgruppe, wie eine Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, eine Stannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe, einen Alkylenrest, beispielsweise als ein Teil einer Enaminogruppe des Aminorestes mit einem Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetoacetat, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton, mit einem Alkylidenrest, wie einer 1-Halogenalkyliden-, 1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden-, 1-Aralkoxyalkyliden-, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden-, Alkyliden- oder Aralkylidengruppe, mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure oder als Salz der Aminogruppe erfolgen. Die übrigen funktionellen Gruppen des Moleküls sind gegebenenfalls mit Schutzgruppen versehen.
Reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III sind Säureanhydride, Halogenide, reaktive Ester, reaktive Amide, Azide oder ähnliche übliche Derivate für die Acylierung.
Nachstehend sind einige Umsetzungsteilnehmer und Verfahren der Amidierung erläutert. i) Freie Säure der allgemeinen Formel III: In Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise ein Carbodiimid, wie N, N'-Diäthylcarbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, eine Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol, ein Isoxazoliniumsalz, eine Acylaminoverbindung, wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder eine Amidase, wird ein Amin der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther oder Amid oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, umgesetzt. Dabei werden vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente der Carbonsäure (III) mit 1 bis 2 Moläquivalenten Kondensationsmittel mit dem Amin (II) umgesetzt. ii) Säureanhydrid: Dazu gehören symmetrische und gemischte Anhydride der Carbonsäuren (III), beispielsweise mit Mineralsäuren, wie Phosphorsäure-, Schwefelsäure- oder Carbonsäurehalbester, organischen Säuren, wie Alkansäuren, Aralkansäuren oder Sulfonsäuren, oder mit Halogenwasserstoffsäuren, wie saure Halogenide, intramolekulare Anhydride, wie Ketene und Isocyanate, und Anhydride der Carbonsäuren (III). Vorzugsweise wird das Amin (II) oder sein reaktives Derivat mit 1 bis 2 Moläquivalenten Säureanhydrid in Gegenwart von 0 bis 1 Moläquivalent säurebindendes Mittel amidiert. Dazu eignen sich anorganische Basen, wie Oxide, Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen, organische Basen, wie tertiäre Amine oder aromatische Basen, Oxirane, wie Alkylenoxide oder Aralkylenoxide, Pyridiniumsalze, wie Tripyridiniumtriazin-trichlorid, oder Absorptionsmittel, wie Celite. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Amid oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. iii) Säurehalogenid: Diese stellen ein gemischtes Anhydrid einer Carbonsäure (III) mit einem Halogenwasserstoff dar. Deshalb werden vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente eines solchen Säurehalogenids mit 1 Moläquivalent Amin (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon gemäß vorstehender Beschreibung unter ii) in Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten eines genannten säurebindenden Mittels in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff Nitril, Äther, Ester, Keton, Dialkylamid, Wasser oder einem Gemisch der genannten Lösungsmittel, umgesetzt. iv) Reaktive Ester: Dazu gehören Enolester, wie Vinylester oder Isopropenylester, Arylester, wie Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrophenylester, heterocyclische Ester, wie 1-Hydroxybenzotriazolester, Ester mit N-Hydroxylverbindungen, Diacylhydroxylaminester, Thioester oder ähnliche Verbindungen mit üblichen reaktionsfähigen Estergruppen. Sie werden wie nachstehend beschrieben eingesetzt. Enzymatisch reaktive Ester, wie Niederalkylester, können in üblicher Weise in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Amidase verwendet werden. v) Reaktive Amide: Hierzu gehören aromatische Amide, wie Amide mit Imidazol, Triazol oder 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin, Diacylanilide und ähnliche Derivate der Säuren (III), die wie nachstehend erläutert behandelt werden. vi) Formiminoverbindungen der Säuren (III), wie N, N-Dimethylformimino-esterhalogenide.
Die Umsetzung der Verbindungen iv) bis vi) werden durch Behandlung eines Moläquivalents Amin (II) oder eines reaktionsfähigen Derivates davon mit 1 bis 2 Moläquivalenten Carbonsäure (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton, Nitril, Amid, Ester oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -20 bis +40°C für eine Dauer von 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
(5) Methoxylierung: Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Wasserstoffatom in 7-Stellung werden mit einem N-Halogenierungsmittel, Dehydrohalogenierungsmittel und Methanol behandelt, wobei die entsprechende Verbindung (I) aus der 7-alpha- bzw. 7-beta-Wasserstoff-Verbindung erhalten wird.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermaßen durchgeführt: a) Umsetzung mit einem Alkylhypochlorit, wie tert.-Butylhypochlorit, und einem Alkalimetallmethoxid, wie Lithiummethylat oder Natriummethylat, in Methanol. b) Umsetzung mit molekularem Wasserstoff und einer Base, beispielsweise einem Metallalkoxid, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid oder Magnesiummethoxid, DBU (1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-5-undecen), Triäthylamin oder Picolin, in Methanol. c) Umsetzung mit einem N-Halogenierungsmittel, wie einem Hypohalogenitsalz, Hypohalogenitester, N-Halogenamid oder N-Halogenimid, und einem Dehydrohalogenierungsmittel, wie einem Alkalimetallalkoxid oder Arylalkalimetall, und dann Behandlung mit Methanol.
(6) Schutz der Carboxyl- und anderen reaktionsfähigen Gruppen.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung anderer Verbindungen chemischen Umsetzungen unterzogen werden, werden die funktionellen Gruppen mit Ausnahme der für die Reaktion vorgesehenen Gruppe häufig in üblicher Weise mit Schutzgruppen versehen.
Die Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen an den genannten funktionellen Gruppen ist beispielsweise bei J.F.W. McOmie (Herausg.) "Protrective Groupe in Organic Chemistry", S. 183 (1973), Plenum Press, N.Y., S. Patai (Herausg.) "The Chemistry of Funktional Groups", S. 505 (1969), Interscience Publ., John Wiely & Sons Ltd., London, Flynn (Herausg.) "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press. N. Y., (1972); sowie in weiteren Büchern und in der Patentliteratur beschrieben.
Hydroxylgruppen werden beispielsweise durch Acylierung oder Veresterung geschützt, Aminogruppen durch Acylierung, Enaminbildung oder Einführung von Silylgruppen, Carboxylgruppen durch Veresterung, Amidierung oder Säureanhydridbildung, wobei jede dieser Umsetzungen in üblicher Weise erfolgt. Die Einführung von physiologisch aktiven Estern zur Verbesserung des pharmakologischen Charakters gehört auch zu dieser Umsetzung, beispielsweise durch Behandlung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit einer Base zur Erzeugung eines Salzes und dann mit einem Halogenid zur Herstellung des gewünschten Esters (I).
(7) Umsetzungsbedingungen Die erläuterten Umsetzungen (1) bis (6) können in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -30 bis +100°C, vorzugsweise von -20 bis +50°C innerhalb von 10 Minuten bis 5 Stunden in einem Lösungsmittel oder erforderlichenfalls im trockenen Zustand durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester, Nitrokohlenwasserstoffe, Nitrile, Amide, Sulfoxide, Carbonsäuren, organische Basen, Alkohole, Wasser und ähnliche technische Lösungsmittel und ihre Gemische.
(8) Aufarbeitung Die Produkte können aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernung von Verunreinigungen, wie Lösungsmitteln, nichtumgesetzten Ausgangsverbindungen und Nebenprodukten, durch übliche Extraktion, Verdampfung, Waschen oder Trocknen, und durch Isolierung des Produktes durch übliche Aufarbeitung, beispielsweise Absorption, Eluieurung, Destillation, Fällung, Trennung oder Chromatographie, erhalten werden.
(9) Beispiele und Zubereitungen Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die physikochemischen Daten der Produkte sind in Tabellen zusammengefaßt. In diesen Tabellen sind die IR-Spektren als Werte der Wellenzahl (cm hoch-1 ) und die NMR-Spektren durch kleines Delta und J-Werte (Kopplungskonstanten in Hz) dargestellt. In den Beispielen beziehen sich die Teileangaben auf das Gewicht und die Äquivalent-Angaben auf Moläquivalent, jeweils bezogen auf das beta-Lactam-Ausgangsmaterial.
Die Aufarbeitung erfolgt üblicherweise wie folgt: Das Reaktionsgemisch wird, erforderlichenfalls nach Zusatz eines Lösungsmittels, wie Wasser oder Dichlormethan, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert, ausgefällt oder filtriert, erforderlichenfalls nach Chromatographie an Kieselgel.
Es werden folgende Abkürzungen benutzt: BH für Benzhydryl, Me für Methyl, Et für Äthyl, PMB für p-Methoxybenzyl, Ftdyl für Phthalidyl, Stet für 5-Sulfidotetrazol-1-yl, Ph für Phenyl, POM für Pivaloyloxymethyl, AOM für Acetoxymethyl und BAK für 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl.
Zubereitung 1
20 ml Tetrahydrofuran, die 1,82 ml Diisopropylamin enthalten, werden mit 7,5 ml 15% n-Butyllithium-hexan versetzt und das Gemisch 25 Minuten gerührt. Dann wird diese Lösung tropfenweise bei -70°C mit 1-Methyl-2-azetidinon und nach 20 Minuten mit 1,33 ml Diäthylcarbonat versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml 10% Salzsäure abgeschreckt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Ausbeute: 476 mg 1-Methyl-2-Oxoazetidin-3-carbonsäure-äthylester als farbloses Öl. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1760, 1725 cm hoch-1 .
Das Produkt wird mit 5 Gewichtsteilen 1N-Natronlauge in Aceton hydrolysiert. Der saure Teil wird aufgenommen, wobei die entsprechende Carbonsäure als farbloses Öl erhalten wird. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 2.88 (s, 3H), 3.33 3.65 (m, 2H), 4.6 4,25 (m, 1H).
Zubereitung 2
Eine Lösung von Natriummalonsäure-diäthylester, hergestellt aus 704 mg Natriumhydrid, 3 ml Diäthylmalonat und 10 ml Tetrahydrofuren, wird mit 1,8 g Aziridin-1-carbonsäurebenzylester versetzt. Nach 22 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 10% Phosphorsäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,85 g 1-Carbobenzoxy-2-oxopyrrolidin-3-carbonsäure-äthylester als Öl.
IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1785, 1730 cm hoch-1 . Das Produkt wird mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle in Äthanol hydriert. Es wird der 2-Oxopyrrolidin-3-carbonsäure-äthylester vom F. 74,5 bis 75,5°C erhalten. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3440, 1735, 1710 cm hoch-1 . Das Produkt wird mit 1N Natronlauge bei Raumtemperatur 30 Minuten hydrolysiert. Es wird die 2-Oxopyrrolidin-3-carbonsäure vom F. 122 bis 127°C erhalten.
Zubereitung 3
Eine Lösung von 6,1 ml Diäthylmalonat in 30 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 0°C mit 1,6 g 60% Natriumhydrid und nach 8 Minuten mit 1,87 g Chloracetamid versetzt. Nach 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wird der 2,5-Dioxopyrrolidin-3-carboxylsäure-äthylester als Öl erhalten. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.33 (t, 3H, 7Hz), 4,28 (q, 2H, 7Hz), 9.03 (brs, 1H). Das Produkt wird mit 1N-Natronlauge hydrolysiert. Die saure Fraktion wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wird die 2,5-Dioxopyrrolidin-3-carbonsäure vom F. 120 bis 126°C (Zers.) erhalten.
Zubereitung 4
1 Äquivalent Amin (1) und 1 Äquivalent Aldehyd (2) werden unter Kühlung 1 bis 5 Stunden umgesetzt. Das als Produkt erhaltene Imin (3) wird in Toluol mit 1 Äquivalent Thioglycolsäure und 1/100 Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 1 bis 30 Stunden behandelt, dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wird das Thiazolidin (4) erhalten, das in 10 Teilen Tetrahydrofuran mit 1 Äquivalent Äthylchloroformat in Gegenwart von 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid bei -70 bis -20°C 0,1 bis 1 Stunde behandelt wird. Es wird der Thiazolinoncarbonsäure-äthylester (5-Äthylester) erhalten, der mit 1N-Natronlauge in Äthanol bei 0 bis 30°C hydrolysiert wird. Es wird die 2-Oxothiazolidin-5-carbonsäure (5) erhalten. Die IR-Absorptionsspektren der Produkte sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Infrarotspektrum (CHC b tief3 )
Zubereitung 5
Eine Lösung von Lithium-diisopropylamid, hergestellt aus 336 Mikroliter Diisopropylamin und 1,5 ml 16% n-Butyllithium in Hexan wird mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Lösung von 308 mg 3-Methyl-2,2-cyanomethylenthiazolidin-4-on in 4 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen auf -70°C gegeben. Nach 5 Minuten werden 228 Mikroliter Chlorameisensäureäthylester zu dem Gemisch zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt, mit Essigsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Ausbeute: 105 mg 3-Methyl-2,2-cyanomethylen-4-oxothiazolidin-5-carbonsäure-äthylester. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.30 (t, 3H, 7Hz), 3,17 (s, 3H), 4,28 (q, 2H, 7Hz), 4,80 (s, 1H), 4,87 (s, 1H). 435 mg des erhaltenen Produktes werden in 20 ml Methanol mit einer Spur Jod und 1,1 g Magnesium bei 0°C 30 Minuten umgesetzt. Nach 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 282 mg 2-Cyanomethyl-3-methyl-4-oxothiazolidin-5-carbonsäureäthylester. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 2960, 2240, 1730, 1685 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1.32 (t, 3H, 7Hz), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, 2H, 9Hz), 4.25 (q, 2H, 7Hz), 4.35 (s, 1H), 4.7-5.0 (m, 1H).
Das Produkt wird in 3 ml Äthanol mit 3 ml 1N-Natronlauge 45 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 197 mg 2-Cyanomethyl-3-methyl-4-oxothiazolidin-4-carbonsäure.
Zubereitung 6
Eine Lösung von Lithium-diisopropylamid, hergestellt aus 3,64 ml Diisopropylamin und 16 ml n-Butyllithium (1,6 M Hexanlösung) in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei -70°C innerhalb von 45 Minuten mit 1,54 ml gamma-Butyrolacton und dann mit 1,8 ml Chlorameisensäureäthylester vermischt. Nach 60 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert eingedampft, mit Essigsäureäthylester verdünnt, gewaschen und wieder eingedampft. Ausbeute: 1,355 g gamma-Butyrolacton-kleines Alpha-carbonsäure-äthylester. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.32 (t, 3H, 7Hz), 3.57 (dd, 1H, 7Hz, 10 Hz), 4.27 (q, 2H, 7Hz). 316 mg des erhaltenen Produktes werden in 4 ml 1N-Natronlauge 80 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit Salzsäure neutralisiert, eingedampft und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, wobei 260 mg gamma-Butyrolacton-kleines Alpha-carbonsäure erhalten werden.
Zubereitung 7
Ein Gemisch aus 14 ml Thioglycolsäure, 9,0 g Paraformaldehyd und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird über Nacht stehengelassen. Dann wird das Gemisch destilliert, wobei 3,14 g 5-Oxo-1,3-oxathiolan vom Kp. 85°C (15 mm Hg) erhalten werden. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.60 (s, 2H), 5.23 (s, 2H). Eine Lösung von Lithium-diisopropylamid, hergestellt aus 3,1 ml Diisopropylamin, 14 ml n-Butyllithium (als 1,6 M Hexanlösung) und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf -70°C abgekühlt und mit 1,04 g 5-Oxo-1,3-oxathiolan und Chlorameisensäure-p-methoxybenzylester versetzt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, eingedampft und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 265 mg 5-Oxo-1,3-oxathiolan-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.78 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.18; 5.35 (ABq, 2H, 6Hz), 6.80; 7.25 (dd, 4H, 8Hz). Das Produkt wird in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan, 0,5 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 90 Minuten bei 0°C wird das Gemisch eingedampft und in n-Hexan digeriert. Ausbeute: 265 mg 5-Oxo-1,3-oxathiolan-4-carbonsäure. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 4.47 (s, 1H), 5.27; 5.43 (ABq, 2H, 6Hz).
Zubereitung 8
Ein Gemisch aus 1,14 g Thioäthanolamin-hydrochlorid, 1,6 ml Chlormalonsäureäthylester und 20 ml Äthanol wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1N Natriumäthoxid in 20 ml Äthanol versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit äthanolischer Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gerührt, zur Entfernung von Feststoffen filtriert und eingedampft. Dann wird der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 970 mg 3-Oxo-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,4thiazin-2-carbonsäure-äthylester vom F. 95 bis 97°C. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3390, 1730, 1670 cm hoch-1 .
Zubereitung 9
Eine Lösung von 4,54 g Thioäthanolamin-hydrochlorid und 3,52 ml Chloressigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wird tropfenweise mit 12,3 ml Triäthylamin versetzt. Nach 4 Stunden Sieden unter Rückfluß wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gerührt, zur Entfernung von Feststoffen filtriert und eingedampft. Ausbeute: 3,48 g Thiomorpholin-3-on. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3,27 (s, 2H).
Zubereitung 10
3-Oxomorpholin-2-carbonsäure wird in Dichlormethan mit 1 Äquivalent Diphenyldiazomethan verestert, wobei der entsprechende Diphenylmethylester erhalten wird. 327 mg dieses Esters in 2 ml Dichlormethan werden mit 1,1 ml 0,N-bis-Trimethylsilyltrifluoracetamid und 0,28 ml Acetylchlorid vermischt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 302 mg 1-Acetyl-3-oxothiamorpholin-2-carbonsäure-diphenylmethylester. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1710 cm hoch-1 .
302 mg dieser Acetylverbindung werden mit 2 ml Dichlormethan, 0,5 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure vermischt. Nach 1 Stunde Rühren wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Petroläther digeriert. Es wird die 4-Acetyl-3-oxo-thiomorpholin-2-carbonsäure erhalten, die zur Amidierung von 7-Amino-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
In ähnlicher Weise wird der 4-Cyanoacetyl-3-oxothiomorpholin-2-carbonsäure-benzhydrylester (IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1710 cm hoch-1 ) hergestellt und von Schutzgruppen befreit, wobei die 4-Cyanoacetyl-3-oxothiomorpholin-2-carbonsäure erhalten wird.
Zubereitung 11
Eine Lösung von 1 Äquivalent 3-Oxothiomorpholin und 1 Äquivalent Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran (10 Teile) wird 1 Stunde bei -10°C gerührt, dann mit einem Alkyljodid oder Alkylsulfat (1,0 bis 1,4 Äquivalente) vermischt und 2 Stunden bei -10 bis +10°C gerührt. Das Gemisch wird mit 10% Salzsäure neutralisiert, eingedampft, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird ein 4-Alkyl-1,4-thiomorpholin-3-on in 80 bis 90prozentiger Ausbeute erhalten.
Die physikalischen Daten der Produkte sind in nachstehender Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
Zubereitung 12 (Teil 1)
Ein Gemisch aus 1 Äquivalent Thiomorpholin-3-on, 5 bis 40 Teilen Tetrahydrofuran und 1 bis 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid wird 1 bis 3 Stunden bei -10 bis +50°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 1 bis 2 Äquivalenten Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 1 bis 3 Stunden Rühren wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der 3-Oxothiomorpholin-2-carbonsäureäthylester in 80 bis 90 % Ausbeute erhalten.
Dieser Ester wird in 3 bis 10 Teilen Äthanol das 1 bis 2 Äquivalente 1N-Natronlauge enthält bei 10 bis 40°C 30 Minuten bis 3 Stunden gelöst. Das Gemisch wird dann mit Salzsäure neutralisiert, eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die 3-Oxothiomorpholin-2-carbonsäure in 80 bis 95 % Ausbeute erhalten.
Die NMR-Spektren dieser Äthylester und Carbonsäuren sind in Tabelle III zusammengefaßt. In dieser Tabelle bedeutet "nächste", daß die Säure mit 7 kleines Beta Amino-7 kleines Alpha methoxy-3-substituiertes-methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester zum entsprechenden Amid kondensiert wurde.
Die gleichen Verbindungen können auch durch Umsetzung von N-Alkylcysteamin mit Chlormalonsäureester und Hydrolyse erhalten werden.
Tabelle III
Zubereitung 12 (Teil 2)
Ein Gemisch aus 327 mg (1mM) 2-Diphenylmethoxycarbonyl-3-oxothiomorpholin, 8 ml Dichlormethan und 0,53 ml Bistrimethylsilyltrifluoracetamid wird mit 0,18 ml Trichloracetylisocyanat versetzt und nach 30 Minuten Rühren werden weitere 0,06 ml Trichloracetylisocyanat zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird das Gemisch eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Die mit Dichlormethan und einem Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureäthylester im Verhältnis 9:1 eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 332 mg (89,6%) 2-Diphenylmethoxycarbonyl-4-carbamoyl-3-oxothiomorpholin. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3490, 3400, 1730 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 2.71-3.20 (m, 2H), 3.32-4.72 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.03-7.63 (m, 10H). Der erhaltene Diphenylmethylester wird mit 3 ml Dichlormethan, 1 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit n-Hexan gewaschen. Die erhaltene Carbonsäure wird mit 7 kleines Beta Amino-7 kleines Alpha methoxy-3-substituiertes methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester umgesetzt. Dabei werden keine physikalischen Konstanten bestimmt.
Zubereitung 13
Beim Vermischen von 1,2 g N-Methylpropylenimin und 1,52 ml Thioglykolsäureäthylester wird sofort der 2-(2-Methylaminopropyl)-thioessigsäureäthylester erhalten. IR (Film) kleines Ypsilon : 1730, 1630 cm hoch-1 . Das Produkt wird in 14 ml Äthanollösung von 1M Natriumäthylat gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,55 g 4,5-Dimethyl-3-oxothiomorpholin. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.42 (d, 3H, 7Hz), 2.52-3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.17; 3.43 (ABq, 2H, 16Hz).
Zubereitung 14
Eine Lösung von 447 mg beta-Nitrostyrol in 10 ml Diäthyläther wird mit 42 ml Triäthylamin und 0,33 ml Thioglykolsäureäthylester versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird das Gemisch eingedampft. Ausbeute: 718 mg (1-Phenyl-2-nitroäthyl)-thioessigsäureäthylester. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.27 (t, 3H, 7Hz), 3.08 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, 7Hz), 4.82 (s, 3H), 7.35 (s, 5H). 1,08 g vorstehend erhaltenes Produkt wird mit 1,15 g Eisenpulver in Essigsäure reduziert. Ausbeute: 246 mg 6-Phenyl-3-oxothiomorpholin. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.40 (s, 2H), 4.28 (t, 1H, 7Hz), 7.33 (s, 5H).
Zubereitung 15
Eine Lösung von 10,8 ml Nitromethan in 10 ml Äthanol wird mit 0,8 ml 10N Natronlauge, 1,5 ml Wasser und 11,2 ml Acetaldehyd versetzt. Nach 1 Tag wird das Gemisch destilliert. Ausbeute: 9,70 g 1-Ntro-2-propanol vom Kp. 67 bis 70°C (3 mm Hg). Das Produkt wird mit 15 ml Acetylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann eingedampft und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 8,74 g 2-Acetoxynitropropan vom Kp. 70°C (7 mm Hg). Ein Gemisch von 40 ml Methanol, 2,25 g Natrium, 9,8 ml Thioglykolsäureäthylester und 20 ml Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 8,74 g 2-Acetoxynitropropan in 20 ml Methanol versetzt. Nach 2 Tagen wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Ausbeute: 5,69 g (1-Nitro-2-propyl)-thioessigsäureäthylester vom Kp. 105 bis 111°C (1 bis 2 mm Hg). 7,35 g Eisenpulver wird durch 1 Stunde Rückflußkochen in 0,64 g Essigsäure enthaltendem Wasser aktiviert. Diese Lösung wird dann mit 4,92 g (1-Nitro-2-propyl)-thioessigsäureäthylester und 6 ml Äthanol versetzt. Nach etwa 15 Stunden Rückflußkochen wird das Gemisch zur Entfernung von Feststoffen filtriert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,37 g 6-Methyl-3-oxothiomorpholin. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.30 (d, 3H, 6Hz), 3.30 (s, 2H).
Zubereitung 16
Eine Lösung von 9,07 g Omega-cyano-allylbromid in 60 ml Tetrahydrofuran wird auf -65°C gekühlt und mit einem Gemisch von 9,5 ml Triäthylamin und 6,13 ml Thioglykolsäuremethylamid versetzt. Nach 15 Minuten wird die Kühlung abgebrochen und das Gemisch auf 0°C erwärmt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,86 g 5-Cyanomethyl-4-methyl-3-oxothiomorpholin. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3400, 2230, 1670 cm hoch-1 .
Zubereitung 17
Eine Lösung von 2,3 ml Malonsäurediäthylester in 2,3 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt und mit 400 mg Natriumhydrid versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird das Gemisch mit 710 mkg Acrylamid vermischt und 70 Minuten bei 0°C und dann 3,5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wird mit 0,7 ml Essigsäure vermischt, 20 Minuten gerührt, mit Essigsäureäthylester verdünnt, zur Entfernung von Feststoffen filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan digeriert. Ausbeute: 1,18 g 2,6-Dioxo-piperidin-3-carbonsäureäthylester vom F. 69 bis 74°C.
555 mg vorstehend erhaltenes Produkt werden in 6,6 ml wäßrige 1N-Natronlauge gelöst. Nach 35 Minuten Rühren bei 0°C wird das Gemisch mit 10 % Salzsäure versetzt, unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, filtriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 99 mg 2,6-Dioxopiperidin-3-carbonsäure vom F. 116 bis 118°C.
Zubereitung 18
Ein auf 0°C abgekühltes und 90 Minuten gerührtes Gemisch aus 1,01 g 3-Oxomorpholin und 60% Natriumhydrid wird mit 1,25 ml Methyljodid versetzt. Nach 60 Minuten wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 458 mg 4-Methylmorpholin-3-on. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.00 (s, 3H), 4.13 (s, 2H). Eine Lösung von 458 mg des erhaltenen Produktes in 2 ml Tetrahydrofuran wird zu einem auf -60°C abgekühlten Gemisch aus 1,4 ml Diisopropylamin, 6,3 ml n-Butyllithium und 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wird das Gemisch mit 1,2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird das Gemisch mit Salzsäure neutralisiert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 368 mg 4-Methyl-3-oxo-morpholin-2-carbonsäure-äthylester. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.30 (t, 3H, 7Hz), 3.00 (s, 3H), 4.23 (q, 2H, 7Hz), 4.65 (s, 1H). 308 mg des erhaltenen Produktes werden in 4 ml wässrige 1N Natronlauge 60 Minuten gerührt, dann mit Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan-methanol extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. Ausbeute: 172 mg 4-Methyl-3-oxomorpholin-2-carbonsäure, die zur Acylierung des 7-Amino-1-oxacephalosporin-Kerns verwendet wird. Es wird das entsprechende Amid erhalten, dessen physikalische Konstanten nicht gemessen werden.
Zubereitung 19
Ein Gemisch aus 2,0 g 3-Oxothian-2-carbonsäureäthylester, 8 ml Methanol und 20 ml Orthoameisensäuremethylester wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach etwa 15 Stunden unter Rückfluß wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft. Ausbeute: 1,32 g 3,3-Dimethoxythian-2-carbonsäureäthylester. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.33 (t, 3H, 7Hz), 3.26 (s, 6H), 3.57 (s, 1H), 4.26 (q, 2H, 7Hz). IR (CHCl tief3 ) kleines Delta : 1730 cm hoch-1 . 1,04 g Produkt werden in 20 ml Methanol mit 18 ml wässriger 1N-Natronlauge 18 Stunden bei 60°C gerührt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol werden 675 mg 3,3-Dimethoxythian-2-carbonsäure erhalten. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1715 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.23 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.57 (s, 1H).
Zubereitung 20
Eine auf -70°C abgekühlte Lösung von 3,6 ml Diisopropylamin, 16 ml 17% Butyllithium in Hexan und 4 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,86 ml Valerolacton in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 60 Minuten Rühren wird das Gemisch mit Trockeneis versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 5% wäßrige Natronlauge extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester reextrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 890 mg 3-Carboxy-gamma-lacton.
Zubereitung 21
Eine Lösung von 3,38 g 2-(2-Hydroxyäthylthio)-essigsäure in 50 ml Essigsäureäthylester wird mit 0,1 ml 4-Dimethylaminopyridin und 6,15 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch zur Entfernung von Feststoffen filtriert, danach eingedampft und destilliert. Ausbeute: 0,90 g 2-Oxo-1,4-oxathian vom Kp. 125°C (25 mm Hg). Dieses Produkt wird tropfenweise zu einem auf -70°C abgekühlten Gemisch von 3,5 ml Diisopropylamin, 15,6 ml 17% Butyllithium in Hexan und 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 60 Minuten wird das Gemisch mit Trockeneis vermischt, 1 Stunde gerührt, mit Salzsäure angesäuert, eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird erneut mit 5% wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester reextrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 0,9 g 2-Oxo-1,4-oxathian-3-carbonsäure. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 4.40 (s, 1H).
Zubereitung 22
Ein Gemisch aus 11 ml Thioglykolsäureäthylester, 60 ml Äthanol und 6,9 ml Propargylamin wird mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 5 Stunden unter Rückfluß wird das Gemisch mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Ausbeute: 6,65 g 3-Oxo-6-methylen-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-thiazin vom F. 80 bis 82°C. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3430, 1695 cm hoch-1 . NMR (CD tief3 COCD tief3 CD tief3 OD) kleines Delta : 3.38 (s, 2H), 4.07 (bs, 2H), 4.90 (bs, 1H), 5.07 (bs, 1H).
525 mg des erhaltenen Produktes werden bei 0°C mit 40 ml Tetrahydrofuran und 234 mg 50% Natriumhydrid vermischt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dieses Gemisch wird dann mit 0,38 ml Methyljodid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung beträgt die Ausbeute 516 mg 3-Oxo-4-methyl-6-methylen-2,3,5,6-tetrahydro-1,4-thiazin. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.03 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 4.03 (bs, 2H), 4.98 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H). Eine Lösung von 516 mg des erhaltenen Produktes in 5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf -60°C abgekühlten Lösung von Lithium-diisopropylamid in Tetrahydrofuran gegeben. Dieses Gemisch wird dann mit 0,69 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, erneut eingedampft und chromatographiert. Ausbeute: 756 mg Äthoxycarbonyl-Verbindung. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.32 (t, 3H, 7Hz), 3.08 (s, 3H), 3.85-4.55 (m, 2H+1H). 4.30 (q, 2H, 7Hz), 5.12-5.25 (m, 2H). Dieses Produkt wird mit 1N-Natronlauge in Äthanol zur freien Säure hydrolysiert, die mit 7 kleines Beta Amino-7 kleines Alpha methoxy-3substituiertes methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester kondensiert wird.
Zubereitung 23
Eine Lösung von 1,30 g 3-Oxo-4-methyl-6-methylen-2,3,5-6-tetrahydro-1,4-thiazin in 20 ml Dichlormethan wird auf -60°C abgekühlt und mit 8,4 ml einer 1,2M Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit 4 ml Dimethylformamid verdünnt, mit 1,30 g Lithiumchlorid vermischt, 1,5 Stunden gerührt, dann erneut eingedampft, der Rückstand wieder mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, erneut eingedampft und chromatographiert. Ausbeute: 0,46 g Chlormethylen-Verbindung. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 3.05 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.13 (m, 1H). Eine Lösung von 0,50 g des erhaltenen Produktes in 5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf unter -70°C abgekühlten Lösung von Lithium-diisopropylamid in Tetrahydrofuran zugesetzt, die aus 0,51 ml Diisopropylamin und 2,3 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hergestellt wurde. Nach 20 Minuten Rühren wird das Gemisch mit 0,4 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert, eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, erneut eingedampft und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,11 g Äthoxy-carbonyl-Verbindung. NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.32 (t, 3H, 7Hz), 3.05 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, 7Hz), 3.83-4.50 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 6.12 (m, 1H).
Das Produkt wird mit wässriger 1N-Natronlauge in Äthanol bei 0°C zur gewünschten Carbonsäure hydrolysiert. Diese wird mit 7 kleines Beta Amino-7 kleines Alpha methoxy-3-substituiertes methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester kondensiert.
Zubereitung 24
Ein auf 0°C abgekühltes Gemisch von 1,62 ml Chlormalonsäureäthylester, 30 ml Äthanol und 1,27 g Thiopropanolaminhydrochlorid wird tropfenweise mit einer 1N Lösung von Natrium-äthoxid in Äthanol (20 ml) unter Rühren versetzt. Nach 5 Stunden Rückfluß wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt, zur Entfernung von Feststoffen filtriert, erneut eingedampft und über Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 309 mg 3-Oxo-2H-tetrahydro-1,4-thiazepin-2-carbonsäureäthylester vom F. 145 bis 146°C. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3420, 1740, 1680 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.30 (t, 3H, 7Hz), 1.76-2.27 (m, 2H), 2.95 (t, 2H, 5Hz), 3.2-3.47 (m, 2H), 4.28 (q, 2H, 7Hz), 4.35 (s, 1H), 6.93 (brs, 1H). Das Produkt wird mit 1N-Natronlauge 40 Minuten bei 0°C zur 3-Oxo-2H-tetrahydro-1,4thiazepin-2-carbonsäure hydrolysiert. NMR (CDCl tief3 CD tief3 OD) kleines Delta : 1.7-2.2 (m, 2H), 2.97 (t, 2H, 5Hz), 4.33 (s, 1H).
Zubereitung 25
Ein auf 0°C abgekühltes Gemisch von 1,09 g Chloressigsäuremethylester, 60 ml Äthanol und 1,28 g Thiopropanolaminhydrochlorid wird tropfenweise mit 20 ml 1N Lösung von Natrium-äthoxid in Äthanol versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei 55°C wird das Gemisch mit 1 ml Natriumäthoxidlösung versetzt, weitere 3 Stunden gerührt, dann 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, eingedampft, mit Dichlormethan aufgenommen, zur Entfernung von Feststoffen filtriert, erneut eingedampft und über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1,06 g 3-Oxo-2H-tetrahydro-1,4-thiazepin vom F. 145 bis 146°C. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3420, 1680 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.8-2.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 6.6 (brs, 1H). Eine auf 0°C abgekühlte Suspension von 655 mg des vorstehenden Produktes in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 260 mg 50 % Natriumhydrid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wird das Gemisch bei 0°C mit 0,40 ml Methyljodid versetzt. Nach weiteren 80 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 697 mg 4-Methyl-3-oxo-2H-tetrahydro-1,4-thiazepin vom F. 109 bis 110°C. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1650 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.8-2.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.4-3.55 (m, 2H).
Eine Lösung von 580 mg des vorstehend erhaltenen Produktes in 12 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer auf -70°C abgekühlten Lösung von 2,5 Äquivalenten Lithium-diisopropylamid in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde Rühren wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,2 ml Chlorameisensäureäthylester in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 8 ml 10% Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 847 mg 4-Methyl-3-oxo-tetrahydro-2H-1,4-thiazepin-2-carbonsäureäthylester als Sirup. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 1740, 1660 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta :1.32 (t, 3H, 7Hz), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.83-3.02 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.38-3.63 (m, 2H), 4.28 (q, 2H, 7 Hz), 4.55 (s, 1H). 787 mg vorstehend erhaltenes Produkt werden bei 0°C 1 Stunde mit 1N-Natronlauge zur 4-Methyl-3-oxotetrahydro-2H-1,4-thiazepin-2-carbonsäure hydrolysiert. Ausbeute: 756 mg Kristalle. IR (Nujol) kleines Ypsilon : 1740, 1605 cm hoch-1. NMR (CDCl tief3 CD tief3 OD) kleines Delta : 1.7-2.2 (m, 2H), 2.8-3.1 (m, 2H); 3.03 (s, 3H), 3.3-3.7 (m, 2H), 4.53 (s, 1H).
Zubereitung 26
Ein auf -50°C abgekühltes Gemisch von 63 ml 0,10M Lösung von Butyllithium in Hexan und 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 14 ml 0,10M Diisopropylamin versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei -5 bis -7°C wird das Gemisch mit einer 0,1M Lösung von 11,3 ml Caprolactam in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt, 10 Minuten bei -20 bis -15°C gerührt, dann auf -70°C abgekühlt, mit 63 ml 0,1M Lösung von Butyllithium in Hexan vermischt, bei -10 bis -5°C weitere 10 Minuten gerührt, dann wieder auf -70°C abgekühlt, mit Trockeneis vermischt, anschließend innerhalb von 2 Stunden auf 0°C erwärmt und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigsäureäthylester verdünnt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Salzsäure neutralisiert, mit Kochsalzlösung gesättigt und mit Methyläthylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Ausbeute: 810 mg der gewünschten Verbindung vom F. 127 bis 128°C. NMR (CD tief3 OD) kleines Delta : 1.4-2.1 (m, 6H), 3.29 (brs, 2H), 3.62 (t, 1H, 5Hz).
Zubereitung 27
1,4 g als Ausgangsverbindung verwendeter Diester in 10 ml Äthanol werden mit Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Nach Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff wird das Gemisch zur Entfernung von Feststoffen filtriert und eingedampft. Ausbeute: 0,68 g 2-Oxopiperazin-3-carbonsäureäthylester. Eine Suspension von 140 mg des erhaltenen Produktes in 2 ml Essigsäureäthylester wird mit 195 mg 2-tert.-Butoxycarbonyl-thio-4,6-dimethylpyrimidin versetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 90 mg 2-Oxo-tert.-butoxycarbonyl-pipe-razin-3-carbonsäureäthylester als farblose Kristalle vom F. 86 bis 87°C. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3400, 1741, 1692 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief3 ) kleines Delta : 1.30 (t, 3H, 8,0Hz), 1.43 (s. 9H), 3.28-4.06 (m, 4H), 4.25 (q, 2H, 8,0Hz), 4.98 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H). Eine Lösung von 400 mg des erhaltenen Produktes in 4 ml Äthanol wird bei 0°C mit 2 ml 1N-Natronlauge versetzt. Nach 50 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Es wird das Natriumsalz der
2-Oxo-N-tert.-butoxycarbonylpiperazin-3-carbonsäure als Plättchen erhalten. Analyse für C tief10 H tief15 N tief2 O tief5 Na: C H N ber.: 45,12 5,68 10,52 gef.: 45,38 5,75 10,48
Eine auf -20°C abgekühlte Lösung von 0,34 g des vorstehend erhaltenen 2-Oxopiperazin-3-carbonsäureäthylesters in Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 340 mg Chlorameisensäurebenzylester und 202 mg Triäthylamin versetzt. Nach 30 Minuten Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 320 mg 2-Oxo-4-benzyloxycarbonylpiperazin-3-carbonsäureäthylester als Öl. IR (CHCl tief3 ) kleines Ypsilon : 3390, 1740, 1689 cm hoch-1 . NMR (CDCl tief 3 ) : 1.10-1.40 (m, 3H), 3.37-4.30 (m, 6H), 5.03 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (s, 5H), 7.48 (bs, 1H).
Eine Lösung von 425 mg des Produktes in 3 ml Äthanol wird mit 1,75 ml 1N-Natronlauge versetzt. Nach 90 Minuten Rühren werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es wird das Natriumsalz von 2-Oxo-4-benzyloxycarbonylpiperazin-3-carbonsäure als farblose Nadeln erhalten. NMR (D tief3 O) kleines Delta : 3.32-3.80 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.37 (s, 5H).
Beispiel 1 (Amidierung)
1 Äquivalent der 7-beta-Amino-Verbindung (2) wird mit der der beta-Seitenkette (3) entsprechenden Carbonsäure oder ihrem reaktiven Derivat umgesetzt, wobei das Amid (1) erhalten wird. Dabei können beispielsweise folgende Verfahren angewendet werden: 1) In einem Gemisch aus 10 Volumen Dichlormethan werden 1,1 Äquivalente 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, 1,1 Äquivalente N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,5 Äquivalente Pyridin und 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3) 1 bis 6 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt. 2) In 10 Volumina Äthylacetat wird ein Gemisch aus 1,1 Äquivalente Di-2-Pyridyldisulfid, 1,1 Äquivalente Triphenylphosphin und 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3) 2 bis 6 Stunden bei 10 bis 50°C gerührt. 3) In 3 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 4 Äquivalenten 1,3,5-Tripyridiniumtriazintrichlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) 1 bis 5 Stunden bei -10 bis +10°C gerührt. 4) In 30 Volumina Tetrachlorkohlenstoff wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin, 1,1 Äquivalenten Trisdiäthylaminophosphin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) 1 bis 5 Stunden bei -20 bis +10°C gehalten. 5) In 10 Volumina Chloroform und 10 Volumina Dimethoxyäthan wird ein Gemisch aus 1,5 Mol Pyridin und das gemischte Anhydrid aus Carbonsäure (3) und Isobutoxyameisensäure bei einer Temperatur von -5 bis +10°C 30 Minuten bis 6 Stunden gerührt. 6) In 10 Volumina Essigsäureäthylester und 10 Volumina 1,2-Dichloräthan wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten symmetrisches Anhydrid der Carbonsäure (3) 10 Minuten bis 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 7) In 10 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure 1 bis 3 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur gehalten.
8) In 10 Volumina Essigsäureäthylester wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten gemischtes Anhydrid von Diäthylhydrogenphosphat und Carbonsäure (3) 1 bis 5 Stunden bei 0 bis 10°C gerührt. 9) In 7 Volumina Essigsäureäthylester und 10 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1 Äquivalent Pyridin und 1,1 Äquivalenten gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Dichlorphosphorsäure bei 0°C bis Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden gerührt. 10) In 10 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Lutidin und 1,1 bis 2 Äquivalenten gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Monochlorphosphorsäuredimethylamid bei 0 bis 30°C 1 bis 4 Stunden gerührt. 11) In 5 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid, 3 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei 0°C bis Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden gerührt. 12) In 10 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1,2 Äquivalenten Bromid von Diäthylhydrogenphosphat, 2,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei 0°C bis Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden gerührt. 13) In 10 Volumina (2,5 Äquivalente) wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird ein Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in 4-Stellung gelöst. 1,1 Äquivalente Carbonsäurechlorid (3) wird tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei -5°C bis Raumtemperatur gehalten. 14) Ein Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in 4-Stellung wird zu O-Silylierung mit jeweils 1,2 Äquivalenten Trimethylsilylchlorid und Triäthylamin und dann mit 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäurechlorid (3) bei -30°C 30 Minuten bis 2 Stunden umgesetzt. Der erhaltene Silylester wird mit einer Säure hydrolysiert. 15) In 20 Volumina Dichlormethan wird eine Lösung von 4 Äquivalenten Picolin und 1,2 Äquivalenten Carbonsäurechlorid (3) bei 0 bis -30°C 30 Minuten bis 2 Stunden umgesetzt.
16) In 2 Volumina Dimethylformamid und 10 Volumina Essigsäureäthylester wird ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäurechlorid (3) bei 0 bis -20°C 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt. 17) In 30 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Cyanursäurechlorid, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei -30 bis +10°C 30 Minuten bis 2 Stunden gerührt. 18) In 3 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei -10 bis +10°C 20 Minuten bis 2 Stunden gerührt. 19) Ein Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorid zur entsprechenden N-Trimethylsilyl-Verbindung umgesetzt, die mit 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) und 4 Äquivalenten Pyridin in 5 Teilen Dichlormethan bei 0°C bis Raumtemperatur 30 Minuten bis 2 Stunden umgesetzt wird.
20) In 8 Volumina Dichlormethan, wird ein Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Thionylchlorid, 2,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei -30 bis 0°C 1 bis 5 Stunden gerührt. 21) In 3 Volumina Chloroform und 1 Volumen Toluol wird ein Gemisch aus 2 Äquivalenten Picolin, 1 Äquivalent Oxalylchlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei -50 bis +10°C 10 Minuten bis 2 Stunden gerührt. 22) In 20 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 3 Äquivalenten Pyridin und 3 Äquivalenten 1-Oxabenzotriazolylester der Carbonsäure (3) bei 10 bis 50°C 5 bis 30 Stunden gerührt. 23) In 20 Volumina Dichlormethan wird ein Gemisch aus 2,1-Äquivalenten 1-Hydroxybenzotriazol, 2,5 Äquivalenten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 2 Äquivalenten Carbonsäure (3) bei Raumtemperatur 1 bis 15 Stunden gerührt.
24) In 10 Volumina Dioxan werden 2 Äquivalente Phthalimid der Carbonsäure (3) bei 10 bis 50°C 2 bis 8 Stunden gerührt. 25) In 10 Volumina Methylisobutylketon werden 1,5 Äquivalente Succinimid einer Carbonsäure (3) bei 0 bis 40°C 2 bis 9 Stunden gerührt. 26) In 10 Volumina Tetrahydrofuran und 5 Volumina Dimethylacetamid wird ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Carbonyldiimidazol und 1,1 Äquivalenten einer Carbonsäure (3) bei 0°C bis Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden gerührt. 27) In 5 Volumina Dimethylformamid wird ein Gemisch aus 1,3 Äquivalenten Dimethylanilin und 1,1 Äquivalenten Vilsmeyer-Reagens aus einer Carbonsäure (3) und Dimethylformamid bei Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden gerührt. 28) In 10 Volumine Dichlormethan und 5 Volumina Dimethylformamid wird ein Gemisch aus 1,1 Äquivalenten N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,2 Äquivalenten Picolin und 1,1 Äquivalenten einer Carbonsäure (3) 2 bis 24 Stunden erhitzt.
Vorstehend sind die Volumina in ml pro Gramm Ausgangsamin (2) angegeben und die Äquivalente bedeuten Moläquivalente/Moläquivalent Ausgangsamin (2).
Die Produkte werden erforderlichenfalls nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Einstellung des pH-Wertes, Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen und dann Reinigen durch Kristallisation oder Adsorption usw. sowie gegebenenfalls nach Chromatographie über Kieselgel gewonnen. Die physikochemischen Daten der Amide werden durch Vergleich mit denen von auf anderem Weg erhaltenen Produkten identifiziert.
Beispiel 2 (Esterspaltung)
1) Eine Lösung von 1 Teil p-Methoxybenzylester oder Diphenylmethylester (1) wird in einem Gemisch aus 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan, 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teilen Anisol bei einer Temperatur von -10 bis +40°C 10 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um Lösungsmittel und Umsetzungsteilnehmer zu entfernen. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, wobei die entsprechende freie Säure (2) in einer Ausbeute von 70 bis 90% erhalten wird. 2) Eine Lösung von 1 Teil des vorstehend genannten Ausgangsmaterials (1) in einem Gemisch aus 5 bis 9 Teilen Dichlormethan und 2 bis 8 Teilen Anisol wird mit Aluminiumchlorid versetzt. Nach 1 bis 3 Stunden Rühren bei -10 bis +10°C wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur entsprechenden freien Säure (2) eingedampft. Ausbeute: 80 bis 95%.
Beispiel 3 (Natriumsalz, Herstellung und Verwendung)
Eine Lösung von 1 g Carbonsäure (1) in 5 ml 0,5% wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt, mit Essigsäureäthylester gewaschen, entsalzt und in 10 ml fassende Fläschchen gegossen. Die Lösungen werden in üblicher Weise lyophilisiert, wobei die entsprechenden Natriumsalze (2) als Pulver erhalten werden. 1 g des unter sterilen Bedingungen hergestellten Natriumsalzes wird in 4 g keimfreies Wasser gelöst und zweimal täglich intravenös einem an einer Staphylococcus aureus-Infektion leidenden Patienten gespritzt. Die Mindesthemmkonzentration des Natriumsalzes (2), bestimmt nach dem
Standard-Verfahren der Japan Society of Chemotherapy ergibt Werte unter 1 Mikrogramm/ml gegen Streptococcus pyrogenes C-203 und unter 0,1 Mikrogramm/ml gegen Escherichia coli JC-2.
Beispiel 4 (Einführung einer Heterothiogruppe)
1) Eine Lösung von 1 Teil 3-Chlormethyl-Verbindung (1), 1,2 Äquivalenten Natriumsalz eines heterocyclischen Thiols, eine Spur Tetrabutylammoniumbromid in 10 bis 20 Teilen Dichlormethan und 1 bis 5 Teilen Wasser wird bei Raumtemperatur 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur heterocyclischen Thioverbindung (2) eingedampft. Ausbeute: 80 bis 90%. 2) Eine Lösung von 1 Teil 3-Chlormethyl-Verbindung (1) und 1,2 Äquivalenten Natriumsalz eines heterocyclischen Thiols in 3 bis 5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bei 0°C 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur entsprechenden heterocyclischen Thio-Verbindung (2) eingedampft. Ausbeute 80 bis 90%.
Beispiel 5 (pharmakologisch verträgliche Ester)
1) Eine Lösung von 1 mMol Kaliumsalz einer Carbonsäure (1) in 2 bis 5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 1 bis 2 Äquivalenten Jodmethylpivalat versetzt. Nach 15 Minuten bis 2 Stunden Rühren wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Eiswasser und wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei der Pivaloyloxymethylester (2) erhalten wird. 2) Das Kaliumsalz im vorstehenden Absatz 1) wird durch das Natriumsalz ersetzt. Unter den gleichen Bedingungen werden die gleichen Produkte erhalten. 3) 250 mg Pivaloyloxymethylester (2) gemäß vorstehendem Abschnitt 1), 150 mg Maisstärke und 5 mg Magnesiumstearat werden gemischt, granuliert und in üblicher Weise eingekapselt. 1 bis 3 derartige Kapseln werden oral zur Behandlung eines an einer Infektion mit sensitiven Escherichia coli JC-2 leidenden Patienten gegeben. 4) Anstelle des vorstehend unter 1) verwendeten Jodmethylpivalats wird unter den gleichen Bedingungen Jodmethylacetat oder Jodäthyläthoxyformat verwendet, wobei die entsprechenden Acetoxymethylester (2) oder Äthoxycarbonyloxyäthylester (2) erhalten werden.
Beispiel 6 (Methoxylierung)
Eine Lösung von 1 Teil 7 kleines Alpha -Amido-3-substituiertes methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivat (1) in 10 Teilen Dichlormethan wird mit 1,1 Äquivalenten tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 3 Stunden Stehen bei -20°C wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,2 Äquivalenten Lithiummethoxid in Methanol versetzt und 30 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 7 kleines Beta -Amido-7 kleines Alpha -methoxy-3-substituiertes methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate (2) in 40 bis 85% Ausbeute.
Beispiel 7 (Änderung in anderen Teilen des Moleküls) 1) Sulfoxid-Einführung
Eine Lösung von 283 mg 7 kleines Beta -(4-Methyl-3-oxothiomorpholin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester (1) in 5 ml Dichlormethan wird in 113 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird das Gemisch mit 5prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zum entsprechenden Sulfoxid eingedampft. Ausbeute: 165 mg (57%).
2) Ätherhydrolyse
Eine Lösung von 137 mg 7 kleines Beta -(5-Äthoxy-3-oxothiomorpholin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1) in 2,5 ml Dichlormethan wird mit 0,25 ml Trifluoressigsäure und 0,25 ml Anisol versetzt. Nach 25 Minuten Rühren wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand chromatographiert. Es wird die entsprechende 7 kleines Beta -(5-Hydroxy-3-oxothiomorpholin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure (2) erhalten.
3) Ketalhydrolyse
Eine Lösung von 247 mg 7 kleines Beta -(3,3-Diäthoxythiopyran-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester in 4 ml Aceton wird mit 0,4 ml 1N Salzsäure versetzt. Nach 8 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Ausbeute: 201 mg 7 kleines Beta -(3-Oxothiopyran-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.
4) Ringschluß in der Seitenkette
Eine Lösung von 200 mg 7 kleines Beta -(2-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thio-2-carbamoyl-acetamido)-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1) in 8 ml Essigsäureäthylester wird mit 0,4 ml 20% Perchlorsäure versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 5% wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wird aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 130 mg (70%) 7 kleines Beta -(5Äthoxy-3-oxothiomorpholin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha -methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2).
Die Produkte der Beispiele 1 bis 7 sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammen mit ihren physikalischen Daten aufgeführt.
Tabelle IV
bis Seite 119

Claims (14)

1. In 7 kleines Beta-Stellung durch eine Carbonamidogruppe, welche einen eine Oxogruppe aufweisenden gesättigten heterocyclischen Ring enthält, substituierte 3-Cephem-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R hoch1 ein Wasserstoffatom oder einen nukleophilen Rest darstellt, R hoch2 ein Wasserstoff- oder Leichtmetallatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
Y einen mindestens ein Heteroatom enthaltenden Alkylenrest bedeutet und Z ein Wasserstoffatom ist oder einen Substituenten darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R hoch1 eine1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 1-Carboxymethyltetrazol-5-ylthio-, 1-Carbamoylmethyltetrazol-5-ylthio-, 1-Cyanoäthyltetrazol-5-ylthio-, 1-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-ylthio-, Thiadiazol-2-ylthio- oder 2-Methylthiadiazol-5-ylthiogruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R hoch2 ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Y eine Gruppe der Formel NHCH tief2 CH tief2 CH tief2-, -NHCH tief2 CH tief2 S- oder NHCH tief2 S- bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
7. 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
8. 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha methoxy-3-(1-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
9. 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha methoxy-3-(1-cyanoäthyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
10. 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
11. 7 kleines Beta-(3-Oxotetrahydro-1,4-thiazin-2-yl)-carboxamido-7 kleines Alpha methoxy-3-(1-carbamoylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 11 zur Behandlung bakterieller Infektionen.
14. Einen eine Oxogruppe aufweisenden gesättigten heterocyclischen Ring enthaltende Carbonsäuren der Formel III in der Y einen mindestens ein Heteroatom enthaltenden Alkylenrest bedeutet und Z ein Wasserstoffatom ist oder einen Substituenten darstellt.
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