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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte
Synthese von Nizatidin, bei welchem es sich um einen wichtigen und
verhältnismäßig neuen H&sub2;-Rezeptorantagonisten handelt, der
vorwiegend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet wird, und
auf ein bei dieser Synthese brauchbares neues Zwischenprodukt.
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Nizatidin, nämlich N-Methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-
4-ylmethylthio)ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin-2, hat die
Strukturformel (I):
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und wird in USA 4 382 090 beschrieben.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von Nizatidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
der Isothioharnstoff der Formel (I):
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mit Nitromethan bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC umgesetzt
wird.
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Weiter gehört zur Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung
des neuen Zwischenprodukts der Formel (I), das dadurch
gekennzeichnet ist, daß das Methylthioethylamin der Formel
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mit Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester der Formel
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H&sub3;CN=C(SCH&sub3;)&sub2;
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in Gegenwart von wenigstens 1 Mol einer Säure pro Mol des
Thiazols umgesetzt wird.
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Schließlich gehört zur Erfindung auch das neue Zwischenprodukt
der Formel (I).
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Alle hierin angegebenen Temperaturen verstehen sich in Grad C.
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Das Zwischenprodukt der Formel (I) kann, wie oben erwähnt, zur
Herstellung von Nizatidin durch Umsetzung mit Nitromethan
verwendet werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem
sekundären Alkanol, wie 2-Butanol oder Isopropanol, durchgeführt. Zu
anderen verwendbaren Lösemitteln, die jedoch schlechtere
Ausbeuten ergehen, gehören Nitrile, wie Acetonitril und Proprionitril,
Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen, und primäre
Alkanole, wie Ethanol und Isobutanol.
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Die Umsetzung mit Nitromethan kann zwar ohne irgendein
zusätzliches Lösemittel durchgeführt werden, wird vorzugsweise jedoch
günstigsten erwiesen, wenn etwa gleiche Gewichtsmengen an
Lösemittel und Nitromethan angewandt werden und wenn mit einem
ziemlichen Überschuß an Nitromethan, beispielsweise einem Überschuß
von wenigstens etwa 5 Mol pro Mol des Isothioharnstoffs,
gearbeitet
wird. Gewünschtenfalls kann sogar ein extrem großer
Überschuß im Bereich von etwa 10 bis etwa 25 Mol an Nitromethan oder
sogar noch darüber angewandt werden, wobei sich keine
Schwierigkeiten ergeben.
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Die Umsetzung mit dem Nitromethan wird zweckmäßigerweise bei
erhöhter Temperatur von im allgemeinen im Bereich von etwa 50ºC bis
150ºC durchgeführt, wobei sich eine Temperatur von etwa 100ºC als
besonders geeignet erwiesen hat. Die Umsetzung verläuft sogar bei
erhöhter Temperatur nicht sonderlich rasch, so daß eine
Umsetzungszeit von mehreren Stunden notwendig ist. Umsetzungszeiten
von etwa 12 bis 24 Stunden sind geeignet. Das Verfahren läuft bei
höheren Temperaturen normalerweise rascher ab, und das Verfahren
kann gewünschtenfalls auch unter Druck durchgeführt werden,
wodurch die Anwendung höherer Temperaturen möglich wird.
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Die zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (I)
verwendbaren Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen. Das
Thiazol wird in GB-B 2 067 987 beschrieben, während der
Dithiocarbonsäureester von Ainley et al in J. Chem. Soc. 147 bis 152
(1944) beschrieben wird. Die Ausgangsverbindungen brauchen nicht
gereinigt zu werden.
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Die Herstellung des Zwischenprodukts wird vorzugsweise in Wasser,
einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, oder einem wäßrigen
Alkanol durchgeführt. Es können auch Alkohole mit höherem
Molekulargewicht, wie 2-Butanol, verwendet werden, was jedoch zu
einer geringeren Ausbeute und einem weniger reinen Produkt führt.
Erforderlichenfalls können anstelle von Alkanolen auch andere
Lösemittel angewandt werden, wie Ester, halogenierte Alkane,
Ether und Aromaten, doch sind solche Lösemittel alles andere als
bevorzugt.
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Die Umsetzung wird in Gegenwart von wenigstens etwa 1 Mol einer
Säure durchgeführt. Hierzu eignen sich sowohl Mineralsäuren, als
auch organische Säuren, und die jeweilige Säure kann als
solche oder in Form eines Säureadditionssalzes eines der
Reaktanten
zugesetzt werden. Den späteren Beispielen können verschiedene
verwendbare Säuren entnommen werden, und hierzu gehören sehr
starke Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Methansulfonsäure,
und auch verhältnismäßig schwache Säuren, wie Oxalsäure. Je nach
den Umständen kann irgendeine geeignete organische oder
anorganische Säure angewandt werden, wie Essigsäure, Buttersäure,
Benzoesäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Maleinsäure und dergleichen.
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Wird ein wäßriges oder wäßrig-alkanolisches Reaktionsmedium
verwendet, dann ist eine Einstellung des pH-Werts dieses
Reaktionsmediums auf etwa 5 bis 7 besonders bevorzugt. Hierdurch
ergeben sich nämlich Verbesserungen sowohl in der Reinheit als
auch bezüglich der Ausbeute des Produkts. In Abhängigkeit von der
Art der im Gemisch verwendeten Säure kann der Zusatz irgendeiner
Base zwecks Einstellung des gewünschten pH-Werts notwendig sein.
Die Art der jeweiligen Base ist nicht wichtig, sofern hierdurch
den Löslichkeiten der Substanzen Rechnung getragen wird.
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Je nach den Umständen können Basen verwendet werden, wie
Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Kalium, Lithium und
Natrium, tertiäre Amine unter Einschluß von Pyridin, Triethylamin
und Triethanolamin und dergleichen. Das Verhältnis von Säure zu
Base ist bei Verwendung eines nicht wäßrigen Reaktionsgemisches
weniger wichtig.
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Ein Arbeiten in Wasser als Lösemittel für die Umsetzung ist
bevorzugt. Die späteren Beispiele zeigen die Anwendung von sowohl
wäßrigen Reaktionsgemischen als auch Gemischen auf Basis von
Alkoholen und den Einsatz von sowohl verdünnter wäßriger Säure
als auch verhältnismäßig konzentrierten Säuren.
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Die Umsetzung läuft bei mäßig erhöhten Temperaturen innerhalb
einer vernünftigen Zeitdauer ab. Hierzu sind Temperaturen im
Bereich von etwa 50ºC bis etwa 125ºC geeignet. Wie in der
organischen Chemie üblich, empfiehlt sich besonders ein Arbeiten bei
Umgebungsdruck unter Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,
doch bestehen auch keine Bedenken dagegen, wenn die Umsetzung
unter Druck vorgenommen wird, um so den Siedepunkt des Gemisches
zu erhöhen. Besonders geeignete Temperaturen liegen im Bereich
von etwa 75ºC bis 100ºC. Umsetzungszeiten im Bereich von wenigen
Stunden bis zu einem Tag sind geeignet, und die späteren
Beispiele zeigen, daß sich hervorragende Produktausbeuten bei
Umsetzungszeiten im Bereich von etwa drei bis acht Stunden erzielen
lassen.
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Die beim vorliegenden Verfahren zu verwendenden
Ausgangsverbindungen sollten erwartungsgemäß unangenehm riechen, und dies ist
in der Tat auch der Fall. Sowohl die Handhabung der
Zwischenprodukte als auch die Durchführung des Verfahrens sollen daher
in einer praktisch dampfdichten Vorrichtung vorgenommen werden,
um eine Kontaminierung der Umgebung des Verfahrens mit
übelriechenden Dämpfen zu vermeiden, wobei die Prozeßrückstände in
geeigneter Weise entsorgt werden müssen.
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Das Verfahrensprodukt läßt sich unter Anwendung herkömmlicher
Maßnahmen, wie dies in den späteren Beispielen gezeigt wird, in
guter Ausbeute isolieren. Hierzu kann man beispielsweise das
Reaktionsgemisch neutralisieren und mit einem organischen
Lösemittel extrahieren und das Produkt aus der wäßrigen Schicht
isolieren, indem man das Ganze hoch basisch macht und mit einem
geeigneten organischen Lösemittel, insbesondere mit
Dichlormethan, extrahiert.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert:
Beispiel 1
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-
2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Man gibt 2 g
2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol, 25 ml denaturiertes Ethanol, 0,72 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure und 1,16 g
Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester in einen Kolben und erhitzt das Ganze 16
Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann unter
Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft, wobei der Rückstand
in 25 ml Wasser aufgenommen und das Ganze hierauf zweimal mit
jeweils 15 ml Diethylether extrahiert wird. Die wäßrige Schicht
wird abgekühlt und mit 3 ml 50%igem, wäßrigem Natriumhydroxid
versetzt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 20 ml
Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird unter Vakuum zur
Trockne eingedampft, wodurch man 2,0 g eines Rohprodukts erhält,
welches identifiziert wird durch sein Massenspektrum, das ein
Molekularion mit einem Gewicht von 318 zeigt, und durch sein
kernmagnetisches Resonanzspektrum 'H NMR (CDCl&sub3;) mit folgenden
Kenndaten: δ 7,07 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t,
2H), 2,75 (m, 2H) und 2,33 (s, 9H).
Beispiel 2
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Man löst 1 g des Oxalatsalzes von 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-
aminoethyl)thiomethylthiazol in 10 ml denaturiertem Ethanol und
4,8 ml 1-normaler Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird mit
0,36 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester versetzt
und dann 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wird
unter Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand in 12 ml Wasser
und 1,5 ml 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid aufgenommen wird. Die
Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Diethylether extrahiert,
und die organischen Schichten werden vereinigt, über
Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 0,65
g des gewünschten Produkts in roher Form erhält. Eine
Identifizierung dieses Produkts durch kernmagnetische Resonanzanalyse
zeigt, daß es mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Ein mit einem Kühler, Rührer und Thermometer ausgerüsteter Kolben
wird mit 20 g Dioxalatsalz von
2-Dimethylaminomethyl-4-(2aminoethyl)thiomethylthiazol und 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert
der Lösung wird durch Zugabe von 52 ml 2-normalem wäßrigem
Kaliumhydroxid auf 6,1 eingestellt, worauf 7,5 g
Methylcarbonimododithiocarbonsäuredimethylester zugegeben werden. Das Gemisch
wird 3 Stunden bei 75ºC gerührt und dann auf Umgebungstemperatur
abgekühlt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zusatz von 3,2
ml 2-normalem wäßrigem Kaliumhydroxid auf 6,5 eingestellt, worauf
unter kräftigem Durchmischen 100 ml Dichlormethan zugesetzt
werden. Der pH-Wert wird durch Zusatz von 1 ml 2-normalem wäßrigem
Kaliumhydroxid erneut auf 6,5 eingestellt, worauf die organische
Schicht abgetrennt und verworfen wird. Die wäßrige Schicht wird
mit 100 ml weiterem Dichlormethan vermischt, und der pH-Wert wird
dann durch Zugabe von 55 ml 2-normalem wäßrigem Kaliumhydroxid
auf 13 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über
Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch
man 13,1 g Produkt erhält. Dieses Produkt ist aufgrund einer NMR-
Analyse praktisch identisch mit dem Produkt von Beispiel 1. Eine
Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie ergibt eine
Reinheit von 94,6%.
Beispiel 4
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Eine Lösung von 10 g
2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol in 100 ml Isopropanol wird zuerst mit 2,8 ml
Methansulfonsäure und dann mit 6,5 g
Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden
unter Rückfluß gerührt und dann unter Vakuum zu einem Rückstand
eingedampft, der in 100 ml Wasser aufgenommen wird. Die Lösung
wird zweimal mit jeweils 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die
wäßrige Schicht wird abgekühlt und mit 50 ml Dichlormethan sowie
mit 15 ml 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die
Schichten werden voneinander getrennt, und die Lösung wird erneut mit
50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden
vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum
eingedampft, wodurch man 10,3 g eines Produkts erhält, das mit dem
Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch ist und das aufgrund
einer HPLC-Analyse über eine Reinheit von 96,7% verfügt.
Beispiel 5
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Man rührt 2 g
2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol und 1,49 g
Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylesterhydrochlorid in 20 ml Isopropanol während 16 Stunden unter
Rückfluß. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft, worauf man
den Rückstand in 20 ml Wasser löst, dann mit Dichlormethan
extrahiert und schließlich wie im Beispiel 4 beschrieben aufarbeitet,
wodurch man 2,5 g eines Produkts erhält, das aufgrund einer HPLC-
Analyse über eine Reinheit von 95,7% verfügt. Durch eine NMR-
Analyse ergibt sich, daß dieses Produkt mit dem Produkt von
Beispiel 1 praktisch identisch ist.
Beispiel 6
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Eine Lösung von 1,1 g
2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol in 9 ml Wasser wird durch Zusatz von 0,65 g
Oxalsäuredihydrat auf einen pH-Wert von 5,9 angesäuert und dann mit
0,7 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester versetzt.
Das Gemisch wird über Nacht bei 75ºC gerührt und dann abgekühlt.
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Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zusatz von 2-normalem
wäßrigem Kaliumhydroxid auf 6,5 eingestellt, worauf das Ganze mit
12 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird wie
im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 1,4 g eines
Produkts erhält, das aufgrund einer HPLC-Analyse über eine
Reinheit von 95,2% verfügt und infolge einer NMR-Analyse mit dem
Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch ist.
Beispiel 7
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme
wiederholt, daß die anfängliche Ansäuerung durch Zusatz von 0,6
ml Eisessig vorgenommen wird. Hierdurch erhält man 1,3 g des
gewünschten Produkts, welches aufgrund einer HPLC-Analyse über
eine Reinheit von 93,1% verfügt und dessen NMR-Analyse zeigt, daß
es mit dem Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch ist.
Beispiel 8
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff
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Ein Reaktionskolben wird mit 10 g 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-
aminoethyl)thiomethylthiazol, 14,5 ml Wasser, 73,5 ml 1-normaler
Chlorwasserstoffsäure und 6,4 g
Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester versetzt. Das Gemisch wird unter einem Kühler
während 6 Stunden bei 75ºC gerührt und dann auf
Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird wie im Beispiel 4 beschrieben
aufgearbeitet, wodurch man 11,3 g eines Produkts erhält, das
aufgrund einer HPLC-Analyse eine Reinheit von 93,7% aufweist und
dessen NMR-Analyse zeigt, daß es mit dem Produkt von Beispiel 1
praktisch identisch ist.
Beispiel 9
N-Methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin
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Man rührt 9 g
N-Methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothioharnstoff während 20 Stunden
in einem Bad von 95ºC in 45 ml Nitromethan und 45 ml 2-Butanol.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf einem Warmwasserbad unter
Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in 50 ml
Ethylacetat gelöst und das Ganze bei Umgebungstemperatur gerührt
wird. Es kristallisiert ein Feststoff aus, und die Lösung wird
30 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird filtriert,
und die Feststoffe werden mit kaltem Ethylacetat gewaschen und
an der Luft getrocknet, wodurch man 6,5 g des gewünschten
Produkts in roher Form erhält. Dieses Produkt verfügt über eine
Reinheit von 88,6% und weist aufgrund einer Analyse durch
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) 6 Verunreinigungen auf.
Man löst 6 g dieses Rohprodukts in 50 ml warmem denaturiertem
Ethanol und rührt die Lösung unter Abkühlenlassen auf
Raumtemperatur. Die angefallenen Kristalle werden durch Filtration
gesammelt, mit denaturiertem Ethanol gewaschen und über Nacht an
der Luft getrocknet, wodurch man 4,61 g gereinigtes Nizatidin mit
einem Schmelzpunkt von 134 bis 136ºC erhält, das aufgrund einer
HPLC-Analyse über eine Reinheit von 96,7% verfügt.