[go: up one dir, main page]

DK168005B1 - N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer og fremgangsmaade til fremstilling af samme samt et antiulcermiddel indeholdende et saadant derivat - Google Patents

N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer og fremgangsmaade til fremstilling af samme samt et antiulcermiddel indeholdende et saadant derivat Download PDF

Info

Publication number
DK168005B1
DK168005B1 DK563684A DK563684A DK168005B1 DK 168005 B1 DK168005 B1 DK 168005B1 DK 563684 A DK563684 A DK 563684A DK 563684 A DK563684 A DK 563684A DK 168005 B1 DK168005 B1 DK 168005B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
derivative
diamide
acylated
amino acids
salt
Prior art date
Application number
DK563684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK563684A (da
DK563684D0 (da
Inventor
Noboru Takagawa
Shiro Hirai
Takuya Kodama
Hiroshi Hirano
Yasuo Kiba
Mikio Kawabata
Tatsuya Miyaura
Yasuyuki Suzuki
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK563684D0 publication Critical patent/DK563684D0/da
Publication of DK563684A publication Critical patent/DK563684A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168005B1 publication Critical patent/DK168005B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i DK 168005 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-acylerede diamid-derivater af sure aminosyrer og salte deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser. Endvidere angår opfindelsen et antiulcermiddel 5 indeholdende et eller flere af disse derivater.
L-glutamin har i vid udstrækning været anvendt som et antiulcermiddel, men i de senere år er der udviklet acyl-glutaminsyre-derivater som modifikationer deraf, hvilke 10 forbindelser er benyttet til behandling af mavesår. Anti-ulceraktiviteten af acylglutaminsyre-derivaterne er imidlertid ikke tilstrækkelig, og forbindelser med større an-tiulceraktivitet og høj effektivitet er ønskelig.
15 Den foreliggende opfindelse har til formål at tilvejebringe hidtil ukendte N-acylerede diamidderivater af sure aminosyrer og salte deraf med forbedret antiulceraktivi-tet. Opfindelsen har endvidere til formål at give anvisning på egnede fremstillingsmåder for sådanne forbindel-20 ser.
Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe et antiulcerpræparat, der indeholder et eller flere af de omhandlede N-acyl-syre-aminosyrediamin-derivater eller et 25 salt deraf som aktiv bestanddel.
De omhandlede hidtil tikendte N-acylerede diamidderivater af sure aminosyrer har følgende almene formel: 30 R1 R3 \ / N-CO(C KL· ) CHCO-N ( I) 2/ \ 4 R R4 NHCO-A-R5 35 DK 168005 B1 2 12 3 4 hvor R , R , R , R , A og n har den i krav 1 angivne be- i tydning. De i formel (I) indeholdte alkylgruppe for R , 2 3 4 R , R og R har 1-8 carbongrupper. Eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 5 isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl og cotyl. Eksempler på C^y-cycloalkylgrupper er cyclo- propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cyclohep- tyl. Eksempler på C0 .-alkenylgrupper er vinyl, allyl, 12 3
isopropenyl eller butenyl. Aralkylgrupper for R , R , R
4 10 og R kan være benzyl, phenethyl eller naphthylmethyl.
1 2
Den heterocycliske gruppe, som R og R kan danne sammen med det nabostillede nitrogenatom, kan yderligere indeholde mindst ét af heteroatomerne nitrogen, svovl og oxy-15 gen, og eksempler herpå er pyrrolidinyl, piperidyl, pipe-razinyl og morpholinyl.
3 4
Den heterocycliske gruppe, som R og R kan danne sammen med det nabostillede nitrogenatom, kan yderligere inde-20 holde mindst ét af heteroatomerne nitrogen, svovl og oxygen, og eksempler herpå er pyrrolidinyl, piperidyl, pipe-razinyl og morpholinyl.
5 R kan være en C3_7-cycloalkylgruppe, såsom cyclopropyl, 25 cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl. R^ kan også være thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyra-zolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuryl, 30 pyranyl,. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, triazinyl og thiazi-nyl, benzothienyl, benzofuryl, isobenzofuryl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrinyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinoxadinyl, chromanyl, indolinyl, iso-35 indolinyl, chromenyl og 3,6-epoxy-l-cyclohexenyl. Acyl- 5 grupperne for R betyder f.eks. _5-alkanoylgrupper, såsom acetyl, propionyl eller butyryl, aroylgrupper, såsom 3 DK 168005 B1 benzoyl eller naphthoyl.
Alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl- og aralkylgrupper for r\ 2 3 4 1 2
R , R og R , de heterocycliske grupper, hvori R og R
5 indgår sammen med det nabostillede nitrogenatom, de hete- 3 4 rocycliske grupper, hvor R og R indgår sammen med det nabostillede nitrogenatom, og cycloalkyl-, acyl- og hete- 5 rocycliske grupper for R kan alle være substituerede med mindst én af substituenterne halogen, såsom fluor, chlor, 10 brom og iod, hydroxylgrupper, aminogrupper, carboxylgrup-per, C^g-alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl og octyl? oxogruppen; C1_g-alkoxy-grupper, såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-15 butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy og octyloxy; aryl- eller halogen-substituerede arylgrupper, såsom phenyl, naphthyl eller chlorphenyl; ar-C^_^-alkyl eller alkoxy-substituerede ar-C^_^-alkylgrupper, såsom benzyl, phenethyl, naphthylme-20 thyl, (2,3,4- eller 3,4,5-)trimethoxybenzyl? amino-Cj^- alkylgrupper, såsom aminomethyl og aminoethyl; di-C^_^-alkylamino-C14-alkylgrupper, såsom dimethylaminomethyl og diethylaminoethyl; (4-methylpiperazin-l-yl)methylgrup-pe; hydroxy-substituerede C1_4-alkylgrupper, såsom hydro-25 xymethyl og hydroxyethyl; ^ - alkanoyloxygrupper, såsom acetoxy, propionyloxy og butyryloxy; ar-C2_^-alkenylcar-bonyl eller alkoxy-substitueret ar-C2_^-alkenylcarbonyl-grupper, såsom styrylcarbonyl og 3,4,5-trimethoxystyryl-carbonyl; ar-C1 _ ^ - alkyloxycarbony 1 aminogrupper, såsom 30 benzyloxycarbonylamino? ar-C^_^-alkyloxycarbonylamino-C^_ ^-alkylgrupper, såsom benzyloxycarbonylaminomethyl; aro-ylamino- eller alkoxy-substituerede aroylaminogrupper, såsom benzoylamino og 3,4,5-trimethoxybenzoylamino; og heterocycliske carbonylalkylgrupper, såsom pyrrolidinyl-35 carbonylmethyl, piperidylcarbonylmethyl, piperazinylcar- bonylmethyl og morpholinylcarbonylmethyl.
DK 168005 Bl 4
Alkylengrupper for A omfatter ^-alkylengrupper, såsom methylen, ethylen, propylen, trimethylen og tetramethy-len. Alkenylengrupper for A omfatter ^2-5"a^-kenylengrup-per, såsom vinylen, propenylen og butenylen. Alkadieny-5 lengrupper for A omfatter C^_ g-alkadienylengrupper, såsom 1,3-butadienylen. Disse grupper kan hver være substitueret med mindst én af substituenterne fra C^_g-alkylgrup-per, såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, hydroxygrupper og arylgrupper, såsom phenyl eller naphthyl.
10 Når forbindelserne med den almene formel (I) indeholder en carboxylgruppe, en hydroxylgruppe og/eller aminogrup-pe, kan disse grupper være beskyttet med i og for sig kendte beskyttelsesgrupper.
15
Den beskyttende gruppe for hydroxylgruppen omfatter alle grupper, der konventionelt anvendes som beskyttende grupper for en hydroxylgruppe, og eksempler herpå er let fraspaltelige acylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, 4-nitro-20 benzyloxycarbonyl, 4-brombenzyloxycarbonyl, 4-methoxyben-zyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phe- nylazo) benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)benzyl- oxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxy-carbo'nyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 25 2,2,2- tr ichlorethoxycarbonyl, 2,2,2 - tribromethoxycarbo- nyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cy-clopropylethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl og tri-fluoracetyl, samt benzyl, trityl, methoxymethyl, o-nitro-phenylthio eller 2,4-dinitrophenylthio.
30
Den beskyttende gruppe for aminogruppen omfatter alle grupper, der konventionelt kan anvendes som beskyttende grupper for en aminogruppe, og eksempler herpå er let fraspaltelige acylgrupper, såsom 2,2,2-trichlorethoxycar-35 bonyl, 2,2,2-tribromethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, p-ni-trobenzyloxycarbonyl, p-brombenzyloxycarbonyl, (mono-, di 5 DK 168005 B1 eller tri- Jchloracetyl, tri fluor acetyl, acetyl, formyl, tert.-amyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, methoxyme-thoxycarbonyl, acetylmethoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy-5 carbonyl, phenoxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbo- nyl, 4- (phenylazo) benzy loxycarbony 1, 4- (4-methoxyphenyl- azo) benzy loxycarbony 1, (pyridin-l-oxid-2-yl) methoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopro-10 pylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-adamantyloxy- carbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl og p-tert.-butylbenzoyl, samt tri tyl, benzyl, p-nitroben-zyl, o-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, benzyli-den, p-nitrobenzyliden, 2-hydroxybenzyliden, 2-hydroxy-5-15 chlorbenzyliden, (2-hydroxynaphthalen-l-yl)methyl, (3-hy-droxypyridin-4-yl)methyl, l-ethoxycarbonyl-l-propen-2-yl, l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl, 1-diethylaminocarbo-nyl-l-propen-2-yl, l-methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-ethoxycarbony 1 - 2-propyliden, 3 - ethoxycarbonyl - 2 -butyli - 20 den, 1-acetyl-2-propyliden, l-benzoyl-2-propyliden, 1-[N- (2-methoxyphenyl )carbamoyl] -2-propyliden, 1- [N- (4-metho-xyphenyl )carbamoyl] -2-propyl iden, 2-ethoxycarbonylcyclo-hexyliden, 2-ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-acetylcy-clohexyliden og 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexyliden, og 25 andre beskyttende grupper for en aminogruppe, såsom di eller tri-alkylsilyl. Yderligere omfatter den beskyttende gruppe for carboxylgruppen alle grupper, der sædvanligvis anvendes som carboxyl-beskyttende grupper, og eksempler herpå er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 30 tert.-butyl, phenyl, indanyl, benzyl, phenethyl, diphe- nylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzo-ylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromben-zoylmethyl, p-methansulfonylbenzoylmethyl, phthalimidome-thyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1, l-dimethyl-2-propenyl, 1,1-35 dimethylpropyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, piva- loyloxymethyl, 1-acetylethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-piva-loyloxy-n-propyl, acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, 6 DK 168005 B1 1-acetylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxyraethyl, isopropoxymethyl, n-buto-xymethyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyme-thy 1, ter t. -butoxycarbonyloxymethyl, 1 -methoxycarbonyl - 5 oxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyl- oxyethyl, phthalidyl, 2-(phthalidyliden)ethyl, 2-(5-fluorphthalidyliden) ethyl, 2- (6-chlorphthalidylxden) - ethyl, 2-(6-methoxyphthalidyl±den)ethyl, 5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl, 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl, 5-propyl-10 2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, 1,l-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl- 3-butenyl, succinimidomethyl, 1-cyclopropylethyl, methyl-thiomethyl, phenylthiomethyl, dimethylaminomethyl, (qionolin-l-oxid-2-yl)-methyl, (pyridin-l-oxid-2-yl )me- thyl og bis(p-methoxyphenyl)methyl- Endvidere kan carbo-15 xylgruppen beskyttes med en ikke-metallisk forbindelse, såsom titantetrachlorid, eller f.eks. med en silylforbin-delse, såsom dimethylchlorsilan, således som det er beskrevet i den japanske fremlagte patentansøgning nr. 7073/71 og hollandsk patentansøgning nr. 7 105 259.
20
Saltene af de omhandlede forbindelser med formlen (I) omfatter salte af i og for sig kendte basiske grupper, såsom en aminogruppe, og salte af syregrupper, såsom en carboxylgruppe. Saltene af syregrupperne kan f.eks. være 25 salte med alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, salte med jordalkalimetaller, såsom magnesium eller calcium, ammoniumsalte, salte med nitrogenholdige organiske baser, såsom procain, dibenzylamin, N-benzyl-β-phenethyl-amin, 1-ephenamin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, triethyl-30 amin, trimethylamin, tributylamin, pyridin, N, N-dimethyl- anilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin og dicyclohexylamin. Saltene af basiske grupper omfatter f.eks. salte med en mineralsyre, såsom saltsyre, hydro-genbromidsyre og svovlsyre, salte med organiske carboxyl-35 syrer, såsom oxalsyre, ravsyre, myresyre, trichloreddike- syre og trifluoreddikesyre, salte med sulfonsyrer, såsom methansul fonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, to- DK 168005 Bl 7 luen-2-sulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, mesitylensulfon-syre (2,4,6-trimethylbenzensulf onsyre), naphthalen-l-sul-fonsyre, naphthalen-2-sulfonsyre, phenylmethansulfonsyre, benzen-l,3-disulfonsyre, toluen-3,5-disulfonsyre, naph-5 thalen-1,5-disulfonsyre, naphthalen-2,6-disul fonsyre, naphthalen-2,7-disulf onsyre, benzen-1,3,5-trisulf onsyre, benzen-l,2,4-trisulfonsyre og naphthalen-1,3,5-trisulf onsyre.
10 Forbindelsen med den almene formel (I) har et asymmetrisk carbonatom og kan således forekomme med D-, L- og DL-kon-figurationeir. Når de har en dobbeltbinding, er de cis-trans-isomere eller tautomere, og disse isomere og blandinger deraf omfattes også af opfindelsen. Endvidere er 15 hydrater og solvater af forbindelsen med den almene formel (I) også omfattet af opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved de i krav 22 20 anførte omfatter følgende alternativer:
Metode [A]:
En fremgangsmåde til fremstilling af et N-acyleret di-25 amidderivat af sure aminosyrer med den almene formel (I) eller et salt deraf: R1 R3 \ / N-C0(CH«) CHCO-N (I)
30 r2/ “I V
NHC0-A-R5 12 3 4 5 hvor R , R , R , R , R , A og n har den ovenfor angivne betydning, består i omsætning af en forbindelse med den 35 DK 168005 B1 8 almene formel (II) eller et salt deraf: R1 R3 \ / N-CO(CH0) CHCO-N (II) 5 2/ 2 n \ 4
RZ IC
nh2 12 3 4 hvori R , R , R , R og n har den ovenfor angivne betyd-ning, med en forbindelse med den almene formel (III) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf: R5-A-C00H (III) 5 hvor R og A har den ovenfor angivne betydning.
Metode [B]:
En fremgangsmåde til fremstilling af et N-acyleret di-amidderivat af sure aminosyrer med den almene formel (I) eller et salt deraf, omfatter en omsætning af en forbindelse med den almene formen (IV) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf: R3 25 j HOOC(CH_) CHCO-N (IV) z n .
V
NHCO-A-R5 λλ 3 4 5 ou hvor R , R, R, Aogn har den ovenfor angivne betydning, med en amin med den almene formel (V): 35 9 DK 168005 B1 R1 \ NH (V) 2^
RZ
c 12,, J hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.
Metode [C]:
En fremgangsmåde til fremstilling af et N-acyleret di-amidderivat af sure aminosyrer med den almene formel (I) eller et salt deraf, består i en omsætning af en forbindelse med den almene formel eller et reaktivt derivat deraf i carboxylgruppen: 15 R1 \ N-CO(CH0) CHCOOH (VI) R2/ NHCO-A-R5 20 12 5 hvor R, R, R, Aogn har den ovenfor angivne betydning, med en amin med den almene formel (VII): R3 25 NH (VII) 4/
R
3 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.
30 35 DK 168005 B1 10
Metode [D];
En fremgangsmåde til fremstilling af et N-acyleret di-amidderivat af sure aminosyrer med den almene formel (la) 5 eller et salt deraf: R1 R1 \ / N-CO(CH0) CHCO-N (la ) 27 \ 2 10 NHCO-A-R5 12 5 hvor R , R , R , Aogn har den ovenfor angivne betydning, består i en omsætning af en forbindelse med den almene formel (VIII) eller et reaktivt derivat deraf i car-15 boxylgruppen: H00C(CH0 ) CHCOOH (VIII) Δ Π i NHCO-A-R5 20 5 hvor R , A og n har den ovenfor angivne betydning, med en amin med den almene formel (V).
Som eksempel på salte med den almene formel (II) kan næv-nes salte med saltsyre eller hydrogenbromidsyre.
Forbindelser med de almene formler (II), (IV), (VI) og (VIII), som er udgangsmaterialer ved de ovennævnte produktionsprocesser [A], [B], [C] og [D], respektivt, kan _ f.eks. fremstilles i overensstemmelse med følgende reak-30 tionsskemaer: 35 11 DK 168005 B1
Reaktionsskema for fremstilling af forbindelser med den almene formel (II) 5
Beskyttelse af
HOOC(CHL) CHC00H ,...-3ΜΛ£°£Γ11ΡΡΘη- -> HOOC(CH„) CHC00H
^ nj i ri| nh2 nhr (IX) (X) 10 P1 R /NH R2
Paraform- 15 aldehyd, / (V) R1 f
-> H00C(CHL)CH—C -> o/N-C0(CKo) CH— C
2 n/ \ R2 2 n/ \
NO NO
/ \ / / \ / R ch2 r ch2 20 / (XI) (XIII) R \ / .J>NH / eller et reaktivt deriv-at r4 /i carboxylgruppen deraf (VH) /
/ R R
25 / 2^™ 4/NK
Ψ R r* R3 (V) * (VII) hooc(ch9) chco-n; -> z n| XR4
NHR
30 (XII) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf 35 12 DK 168005 B1 R3 Fjernelse af den /N-CO (CH2) ^CHCO-N^ 4 amino-beskyttende gruppe
R2 n| XR
NHR
5 (XIV) R1 R3 ojTN-C0(CHo) CHCO-N\ .
R2 2 n! R4 10 NH2 (II)
Fremstilling af forbindelser med de almene formler 15 (IV) og (VIII)
R5-A-C00H
(III) 2o eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf
HOOC(CH-) CHCOOH -> HOOC(CH-) CECOOE
2' n j 2 Π| nh2 nhco-a-r5 25 (IX) (VIII)
Carboxylsyre- JCIi2^n -ariiydrid-^ r5-a-CONE-CH^ XC=0 30 \ c-cr / o (XV) 35 13 DK 168005 B1 *\
4>H
R
(VII) r3 --^ KOOC(CK~) CHCO-NCf , 5 z n \ 4 I λ NHCO-A-R5 (IV) 10 Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (Vi)
Beskyttelse af a-carboxylgrup-15 .pen og a- amino gruppen
H00C (CH0) CRCOOH -----HOOC(CH„) CKC00X
2 Π| 2 Π|
nh2 NHR
(IX) (XVI) 20 eller et reaktivt _de- rivat i carboxylgrup-pen deraf 25 . R1.
2^NH
Fjernelse af den a- R
carboxyl-be skyttende gruppe og den jx-amino- (V) beskyttende gruppe " R1 R1 ^ 30 K \ K x
„^N-CO(CH0) CHCOOH <- „/N-CO (CH,) CHCOOX
Å n| 3* Δ n|
NH2 NHR
(XVIII) (XVII) v i 35 DK 168005 B1 14
R5-A-C00H
(111) Fjernelse af den α-amino-be skyt-.
5 eller et reaktivt derivat tende gruppe i carboxylgruppen deraf R1 ^ R1
10 o/N-C0(CHo) CHCOOH < 0/N-CO(CH„) CHCOOX
R^ Zn\ R^ * n| NHC0-A-R° NK2 (VI) (XIX)
* I
15 \ Fjernelse af den
\ a-carboxyl-beskyt- r5-A-COOH
\ tende gruppe \ ' (IH) \ eller et reaktivt de- \ rivat i carboxylgrup- 20 \ · pen deraf
„>N-C0(CHo) CHCOOX
25 R2^ 2 n| NHCO—A—R"3 (XX) e 30 35 15 DK 168005 B1 1 2 3 4 5 I ovennævnte formler har R,r,r,r,r,a og n den i krav 1 angivne betydning, R er en amino-beskyttende gruppe, og X betyder en carboxyl-beskyttende gruppe.
5 Som eksempler på carboxyl-beskyttende grupper, som X kan betyde, skal nævnes de samme som for forbindelse (I), og særligt foretrukne er alkylgrupper, såsom methyl, ethyl og tert.-butyl, aralkylgrupper, såsom benzyl og phen-ethyl. Som amino-beskyttende gruppe for R kan f.eks. an-10 vendes de samme amino-beskyttende grupper som beskrevet for ovennævnte forbindelse (I).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt fremstillingen af udgangsmaterialer skal forklares i enkeltheder i det ef-15 terfølgende.
1. Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (II) ved metode [A] 20 (1) En forbindelse med den almene formel (IX) (aspartin- syre for så vidt n er 1, glutaminsyre, hvis n er 2, og 2-aminoadipinsyre i tilfælde af, at n er 3) anvendes som udgangsmateriale, og aminogruppen for forbindelsen med den almene formel (IX) beskyttes med en amino-beskytten-25 de, der anvendes ved sædvanlig syntese af et peptid, f.eks. en benzyloxycarbonylgruppe, en substitueret ben-zyloxycarbonylgruppe, en tosylgruppe eller lignende til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (X). Den opnåede forbindelse underkastes en dehydratiseringskon-30 densation med paraformaldehyd i nærværelse af en katalysator, såsom p-toluensulfonsyre eller svovlsyre, idet der som opløsningsmiddel anvendes et halogeneret carbonhy-drid, såsom chloroform, 1,1,2-trichlorethan, eller et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, til 35 opnåelse af en forbindelse med den almene formel (XI). Mængden af katalysator, som skal tilsættes, ligger fortrinsvis mellem 2 og 5% (volumen/volumen) baseret på for- 16 DK 168005 B1 bindeisen med den almene formel (X), og denne reaktion er afsluttet i løbet af 1 til 10 timer, selv om den nødvendige tid for afslutningen varierer lidt i afhængighed af det anvendte opløsningsmiddel.
5
Forbindelsen med den almene formel (XI) eller (XIII) omsættes med en amin med den almene formel (VII) til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (XII) eller (XIV), respektivt. Ved denne reaktion vil det være til-10 strækkeligt at anvende aminen med den almene formel (VII) i en mængde på ca. 2,5 mol eller ca. 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med en af de almene formler (XI) eller (XIII), og som opløsningsmiddel kan der benyttes sådanne, som ikke påvirker reaktionen i skadelig retning, f.eks.
15 halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform eller 1,1,2-trichlorethan, estere, såsom ethylacetat eller bu-tylacetat, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, og det er også muligt at anvende et overskud af aminen som 20 opløsningsmiddel samt som reagens. Aminen med den almene formel (VII) omfatter f.eks. mono- eller di-C^_g-alkyl-aminer, såsom methylamin, ethylamin, n-propylamin, iso-propylamin, n-butylamin, tert.-butylamin, n-amylamin, isoamylamin, n-hexylamin, dimethylamin, di-( Ø-hydroxy-25 ethyl)amin, diethylamin og di-n-propylamin, di-n-butyl- amin; C2_^-alkenylaminer, såsom allylamin og (3-methyl-2-butenyl)amin; _ g -cycloalkylaminer, såsom (3-acetoxy-n- propyl)amin, 2-chlorethylamin; ar-C^_^-alkylaminer, såsom benzylamin; og heterocycliske aminer, såsom pyrrolidin, 30 piperidin, morpholin og N-methylpiperazin.
Forbindelsen med den almene formel (XI) eller (XII) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf omsættes med en amin med den almene formel (V) til opnåelse af en for-35 bindelse med den almene formel (XIII) eller (XIV), re spektivt. Når forbindelsen med den almene formel (XI) eller (XII) underkastes reaktionen, omsættes den med aminen 17 DK 168005 B1 med den almene formel (V) i nærværelse af et kondensationsmiddel , f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-carbo-nyldiimidazol eller Woodward's reagens-K, og når et reaktivt derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med den 5 almene formel (XI) eller (XII) underkastes reaktionen, bliver det konventionelle reaktive derivat, såsom et blandet syreanhydrid med en monoalkylester af carbonsy-ren, såsom ethylchlorcarbonat, syreazidet omsat med arai-nen med den almene formel (V) for «-amidering, hvorved 10 fås en forbindelse med den almene formel (XIII) eller (XIV). I dette tilfælde, ligesom for aminen med den almene formel (V), kan som eksempel benyttes samme aminer som ovenfor beskrevet for aminen med formlen (VII). Når der anvendes et kondenseringsmiddel ved ovennævnte reaktion, 15 kan man anvende de sædvanlige reaktionsbetingelser for amidering, men det er især foretrukket at gennemføre reaktionen ved en temperatur -25 °C og 50 °c under anvendelse af et halogeneret carbonhydrid, såsom methylenchlo-rid, som opløsningsmiddel. Når der ved ovennævnte reakti-20 on anvendes et blandet syreanhydrid eller syreazid, forløber reaktionen under i det væsentlige samme betingelser som ovenfor beskrevet.
Hvad angår fjernelse af den amino-beskyttende gruppe for 25 forbindelsen med formlen (XIV), kan reaktionsbetingelserne variere i afhængighed af arten af den anvendte beskyttelsesgruppe, men fjernelsen kan udføres på konventionel måde i alle tilfælde. Når den beskyttende gruppe er en benzyloxycarbonylgruppe, kan fjernelsen let udføres ved 30 tilsætning af hydrogenbromid i eddikesyre eller ved katalytisk reduktion, hvorved der kan fås en forbindelse med den almene formel (II).
(2) Derefter bliver forbindelsen med den almene formel 35 (II) eller et salt deraf omsat med en forbindelse med den almene formel (III) til opnåelse af den ønskede forbindelse med den almene formel (I) eller et salt deraf. I
18 DK 168005 B1 dette tilfælde anvendes et kondensationsmiddel, såsom di-cyclohexylcarbodiimid. I stedet for forbindelsen med den almene formel (III) kan et reaktivt derivat i carboxyl-gruppen deraf udsættes for reaktionen. Det reaktive deri-5 vat omfatter f.eks. et syrehalogenid (f.eks. et syrechlo-rid), et blandet syreanhydrid (f.eks. et blandet syrean-hydrid med ethylchlorcarbonat), en aktiv ester (f.eks. en aktiv ester med N-hydroxy-succinimid), en syreazid, og når disse bringes til at reagere, anvendes de for amide-10 ring sædvanlige reaktionsbetingelser.
Som opløsningsmiddel ved reaktionen anvendes fortrinsvis et vilkårligt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen i skadelig retning, f.eks. halogenerede carbonhy-15 drider, såsom methylenchlorid, ethere, såsom tetrahydro- furan, dioxan og nitriler, såsom acetonitril. Reaktionstemperaturen kan ligge mellem -25 °C og 50 °C, men den kan variere i afhængighed af de ved reaktionen anvendte forbindelser. Det er især hensigtsmæssigt at udføre reak-20 tionen ved stuetemperatur i nærværelse af et syrebindende middel, såsom triethylamin eller pyridin, når der benyttes et syrehalogenid med et reaktivt derivat i carboxyl-gruppen af en forbindelse med den almene formel (III), ved stuetemperatur når der anvendes en aktiv ester, ved 25 -25 °C til 0 °C når der anvendes et blandet syreanhydrid, ved -5 °C til stuetemperatur når der anvendes et syreazid, og ved ca. 0 °C i nærværelse af en kondensations-middel, når der anvendes en carboxylsyre. Reaktionen af afsluttet i løbet af 5 minutter til 20 timer.
30 I en række reaktioner ved den ovenfor beskrevne proces fås den ønskede forbindelse med en DL-konfiguration, når der anvendes DL-formen af en aminosyre med den almene formel (IX) som udgangsmateriale, en Ønsket forbindelse 35 med L-konfiguration, når L-formen af aminosyren anvendes, eller en ønsket forbindelse med en D-konfiguration, når D-formen af aminosyren anvendes.
r ^^--.---- 19 DK 168005 B1 2. Fremstilling af forbindelsen roed den almene formel
(IV) eller (VIII) ved metode [BJ
(1) En forbindelse med den almene formel (IX) og et reak-5 tivt derivat i carboxylgruppen af en forbindelse med den almene formel (III) underkastes en Schotten-Baumann-reak-tion til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (VIII), hvorefter denne opvarmes sammen med et carboxyl-syreanhydrid, såsom eddikesyre, til dannelse af et intra-10 molekylært anhydrid af en forbindelse med den almene formel (XV). Derefter omsættes anhydridet med den almene formel (XV) med en amin med den almene formel (VII) i vand, vandig acetone eller vandig dioxan, fortrinsvis i vand ved -5 °C til 5 °C til opnåelse af en forbindelse 15 med den almene formel (IV). I dette tilfælde produceres med en lille mængde o-amider foruden α-amider, men de kan let fraskilles ved pH-spaltning eller på lignende måde.
(2) Derefter bliver forbindelsen med den almene formel 20 (IV) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf omsat med en amin med den almene formel (V) på samme måde som ved omdannelsen af forbindelsen med den almene formel (XI) eller (XII) til forbindelsen med den almene formel (XIII) eller (XIV), respektivt, som beskrevet ovenfor un-25 der punkt 1—(1), hvorved der fås en forbindelse med den almene formel (I). Som eksempler på reaktive derivater i carboxylgruppen af forbindelsen med den almene formel (IV) kan nævnes blandede syreanhydrider med en mono-al-kylester af carbonsyre, såsom ethylchlorcarbonat, syre-30 azider og lignende. Ved den ovenfor beskrevne fremstillingsproces sker der i nogle tilfælde en racemisering i det trin, hvor man får forbindelsen med den almene formel (IV) fra forbindelsen med den almene formel (VIII), og den ønskede forbindelse fås i DL-form.
35 DK 168005 Bl 20 3. Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (VI) ved metode [C] (1) Asparagin, glutamin eller 2-amino-5-carbamoylvalere-5 ansyre og et reaktivt derivat i carboxylgruppen af en forbindelse med den almene formel (III) underkastes en tilsvarende Schotten-Baumann-reaktion som beskrevet ovenfor under 2-(l) til opnåelse af forbindelsen med den al- 1 2 mene formel (VI), hvori R og R er hydrogenatomer, a- 10 carboxylgruppen og α-aminogruppen i asparaginsyre, gluta- minsyre eller 2-aminoadipinsyre skal beskyttes ved hjælp af ovennævnte beskyttende grupper af i og for sig kendt art til opnåelse af forbindelsen med den almene formel 1 2 (VI), hvori R og R er forskellige fra hydrogenatomer.
15 Foretrukne beskyttende grupper omfatter carboxyl-beskyt-tende grupper og amino-beskyttende grupper, der adskiller sig indbyrdes ved fraspaltningsbetingelserne, og der kan f.eks. benyttes en kombination af en tert.-butylgruppe og en benzyloxycarbonylgruppe, en kombination af en benzyl-20 gruppe og en tert.-butoxycarbonylgruppe. Under beskyttelsen med disse beskyttende grupper fås en forbindelse med den almene formel (XVI), hvorefter en reaktion af denne forbindelse eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf med en amin med den almene formel (V) udføres under 25 samme betingelser som ved amidering som beskrevet i afsnit 1-(1) til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (XVII). Derefter bliver a-carboxyl-beskyttelses-gruppen og a-amino-beskyttelsesgruppen fjernet til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (XVIII), el-30 ler β-amino-beskyttelsesgruppen alene fjernes til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (XIX). Den således dannede forbindelse og en forbindelse med den almene formel (III) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf underkastes acylering under samme betingelser 35 som ved acylering i ovennævnte punkt 2 til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (VI) eller (XX). Forbindelsen med den almene formel (XX) kan omdannes til 21 DK 168005 B1 forbindelsen med den almene formel (VI) ved fraspaltning af a-carboxyl-beskyttelsesgruppen på i og for sig kendt måde.
5 (2) Den således blandede forbindelse med den almene for mel (VI) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf og en amin med den almene formel (VII) underkastes amidering under samme betingelser som ved amidering i produktionsproces 2, hvorved der får en forbindelse med 10 den almene formel (I).
4. Fremstilling af forbindelsen med den almene formel (VIII) ved metode [D] 15 (1) En aminosyre med den almene formel (IX) omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf under samme betingelser som beskrevet i ovennævnte afsnit 2-(l) til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (VIII).
20 (2) Forbindelsen med den almene formel (VIII) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf omsættes med en amin med den almene formel (V) under samme amideringsbe-tingelser som beskrevet ved produktionsproces 1, bortset 25 fra at aminen med den almene formel (V) anvendes i en mængde på 2 eller flere mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (VIII) eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (la).
30
Ved hver af de ovenfor beskrevne metoder til gennemføring af amidering kan aminen med den almene formel (V) eller (VII) udvælges i afhængighed af formålet og omdannes til et amid.
De farmakologiske egenskaber for typiske forbindelser ifølge opfindelsen er forklaret i det efterfølgende.
35 22 DK 168005 B1 1. Antiulceraktivitet (1) Hver af de omhandlede forbindelser elle proglumid blev indgivet oralt på rotter af Wistar-stamme (han, le-5 gemsvægt 180-220 g, 8 rotter pr. gruppe), som fastede i 24 timer og efter 1 time fik indgivet Indomethacin® oralt i en dosis på 25 mg/kg. Samtidig blev Indomethacin® alene oralt indgivet på en kontrolgruppe med samme dosisstørrelse. Efter 5 timer blev mavesækken på hver rotte udta-10 get, og længden af mavesår blev målt, og der blev bestemt de doser af forbindelserne ifølge opfindelsen og proglumid, hvorved summen af de totale længder er 50% i forhold til den målte størrelse for kontrolgruppen (EDg^-værdi-er). Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel 1.
15
Prøveforbindelse: (5L) ch2ch2ch3 20 Proglumid.: H00C (CE2) oCHC0N<· z ~ ch2ch2ce3 . NHCO 25 r1\ * /r3 o">N-C0(CH2) CHCO-N^ ά (I) ΈΓ I R* NHCO-A--R5 30 * asymmetrisk carbonatom 35 23 DK 168005 B1
1—rri ' 1 ΓΊ ^ f I
1 "J m co co cn cm ^ 0 Ώ -v *v ·. ·>> *\ ·> my Di a σ> o in co co o Q ffi s H 2 -
rj co — CO
M >________ * 3 en a •η ο ..
m ·η m C -U Ω = = = = .=
0 «1 W U
£ cm = = = = = i — E w o c (¾ II «3 = = = = = ^ e u
H CJ 4J
rH
Φ _
S
p m jo = = p=< s = 'h e L=^ Ip 0 ' id------- Q) -, S co co d Η e e S cd o u
ίϋ CM CO CM
S £ ^ id E E
^ φ cd u = a = u
Ti cm i cm
E E
-HO U
-__:_____L_ n
Λ m trT ^ ^ 'S
>1 U °rv, I
co cn ro ™ co E E E r*
E O = O = U
CM I O
M-t ^ U U ft i i
CO
cm E
e o = = : = =
CO
r—1 E
E E O = = = = 1 £ ω -η φ >,qcq H cm co sr in co <§ Urt · £ O <D f-, cm ‘η τί ΰ 24 DK 168005 B1 (2) Hver forbindelse ifølge opfindelsen eller progulamid blev indgivet intraperitonealt på rotter af Wistar-stam-men (han, legemsvægt 180-220 g, 8 rotter pr. gruppe), som havde fastet i 24 timer, i en dosisstørrelse på 50 mg/kg, 5 og efter 1 time blev der oralt indgivet Indomethacin® i en dosis på 25 mg/kg. Desuden blev Indomethacin® indgivet oralt på en kontrolgruppe i samme dosisstørrelse. Efter 5 timer blev mavesækken på hver rotte fjernet, og den totale sum af længderne af mavesårene blev målt og sammenlig-10 net med de tilsvarende værdier for kontrolgruppen, og in-hiberingsprocent-værdien blev beregnet. Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel 2.
Prøveforbindelse: 15 pi τ>·3 R v. * /x\
, JTN-CO (CEL·) CHCO-NC . W
ir I r 20 NHCO-A-R5 * asymmetrisk carbonatom 25 30 35 25 · DK 168005 B1 TABEL 2
Prøve- Symbol i den almene formel (i) forbiη- I 7 del se nr. Rx R2 R3 R4 7 -CH3 -CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3
g (I II Η M
g Ιΐ η II II
XO ” u 11 11 11 " " " 12 13 11 ,s * 11 11 14 ,r 11 11 “
II lt II II
16 11 H " ” TABEL 2 (fortsat) 26 DK 168005 B1
Symbol i den almene formel (I) Inhibition *5 | * I ° | <«> jgi 'CB=CH" 2 t 40 υ (trans) -^Η^ΟΗ2ΝΗΖ bond " " 52 -^H^-CH2NH2·HBr " " " 59 -n"^KCEL-2HC1 -CH-- " " 55 \_i 3 2 " -CH2CH2- " " 41 -CH2CH2CH2- " " 47 —N N-CHnCHQ " " " 55 -K^N-^O) " " " 52 ~\y~ NKZ " " " 51 -CO-^\-OCH3 -CH=CH- " " 59 och3 (trans) TABEL 2 (fortsat) 27 DK 168005 B1
Prøvefor- _Symbol i den almene- formel (I)_ bindel se τ ? o λ
nr. R R R R
17 H -(CH2)3CH3 H -(CH,)3CH3
CT CH
18 " -CELCH^ " -CH„CH^ xch3 xch3 19 ” -(CH2)3OAc " -(CH2)3OAc 20 " " " —CH-CH^CK- Å Δ 3 21 n H ,f " 22 11 -CHnCEnCl 11 -CELCH^Cl Δ Δ Δ Δ CH3 . .
23 " -CH<^ -5 " -CH<" -3 CH3 1 CH3
Proglnmidi TABEL 2 (fortsat) 28 DK 168005 B1
Symbol i den almene formel (i)_ Inhibition ~S ΠΓ Konfigu-* | ration J—Π I -CH=CH- (trans) 2 DL 32^ ii n ti ' il 3*y q II I. .< I. 53^0 " " " " 53,5 i. « " " 70,9 " " " " 56,0 .> « „ π 52,0 0 Z : en benzyloxycarbonylgruppe Ac: en acetylgruppe 29 DK 168005 B1 (3) Hver forbindelse ifølge opfindelsen eller proglumid blev indgivet oralt på rotter af Wistar-stammen (han, legemsvægt 180-220 g, 8 rotter pr. gruppe), -som havde fastet i 24 timer, i en dosisstørrelse på 10 mg/kg, og 5 efter 30 minutter blev 1,5 ml/rotte af en 0,2 N vandig natriumhydroxidopløsning indgivet oralt. Samtidig blev 1,5 ml/rotte af en 0,2 N vandig natriumhydroxidopløsning alene indgivet oralt på en kontrolgruppe. Efter 1 time blev mavesækken på hver rotte udtaget, og den totale sum 10 af længderne af mavesår blev målt og sammenlignet med de tilsvarende værdier for kontrolgruppen, hvorefter inhibe-ringsprocenttallet blev beregnet. Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel 3.
15
Prøveforbindelse: R1 A R3 20 2>N-CO(CH2)nCHCO-N<^4 (1) NHC0-A-R5 ' * asymmetrisk carb'onatom 25
Inhibition procent:.
+: >80% ±: 50-79% 30 <50% 35 TABEL 3 30 DK 168005 B1
Prøve~ Symbol i den almene formel (i) bin- 1 2 3 -· δ
delse R R R R
ph._______ 2 -CH, -CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CK2CH^ 17 H -(CH2)3CH3 H -(CH2)3CH3 19 " -(CH2)3OAc " ”(CH2)3OAc 22 " -CH2CH2C1 " -CH2CH2C1 — • /CH3 /CH3 23 -CH<^ -3 " -CH-f ___^3___CH3 24 " -CH0CH2CH3 " -CE2CH2CH, 25 " -CH-CH=C<T " -CH9CH=C<" 2 ch3 ch3 26 " --{CH2)4CH3 " -(CH2)4CH3 27 " ”\^) " 28 " " -CH2~^0) 29 " -(ch2)3oh " -ch2ch2ch3 TABEL 3 (fortsat) 31 DK 168005 B1
Symbol i den almene formel (I) Inhibition „5 , Konfigu-* R A n , . /0 v ration (%) JU 7™ * II II II 11 4.
II Μ II II 4.
It 11 .11 II _|.
II II H it 4.
II II II IT
II II II II
η il <i ti 4 II II H II 4 II II I! II 4 it it it u 4 ____._I_1_I_i TABEL 3 (fortsat) 32 DK 168005 B1
Prøve- Symbol i den almene formel (-I-) for------- bin- „1 „2 3 4-
c delse R R R R
3 rvr ._________ 30 -ch2ch2ch3 -ch2ch2ch3 -ch,ch2ch3 -ch2ch2ch3 10 31 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CK3 -(CH2)3CH3 -{CH2)3CH3
Proglumid 15 TABEL 3 (fortsat)
Symbo.l i den almene formel (I)_ Inhibition 20 i r5 i -a in i <*> -U ^rlns) * 25 )| II II Π
Note) Ac: en acetylgruppe ou 35 33 DK 168005 B1 2. Akut giftighed
Hver af prøveforbindelserne nr. 2, 3, 4, 5, 6y 17, 23, 30, 31 blev intraperitonealt indgivet på mus af ddY-stam-5 men (han, legemsvægt 23 +2 g, 10 mus pr. gruppe), og LD5q-værdierne blev målt med det resultat, at de alle var på 600 mg/kg eller mere.
Som ovenfor beskrevet kan det ses, at forbindelserne 10 ifølge opfindelsen har en meget høj antiulceraktivitet i sammenligning med proglumid, der er et kommercielt tilgængeligt antiulcermiddel.
De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af 15 mennesker og dyr for mavesår og kan anvendes i form af farmaceutiske præparater af i og for sig kendt type, f.eks. kapsler, tabletter eller granulater, og de aktive forbindelser kan iblandes forskellige additiver, f.eks. fortyndingsmidler, smøremidler, sukkerstoffer og lignen-20 de.
Når det omhandlede antiulcerpræparat indgives på mennesker, består en passende oral dosis for voksne på 1 til 1000 mg pr. dag i en eller flere doser, idet dog den op-25 timale dosis afpasses efter indgivelsesmetoden, tidspunk tet og patientens symptomer.
Opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.
30 35 34 DK 168005 B1 EKSEMPEL 1 Fremstilling af 5 CH °L ClicHCH, ">NC0CE9CH CHCONC^ . H ^ - CH2CH2CH3
NHC0CH=CH--1.0J
10 (1) Til 1 liter toluen sattes 300 g DL-N-benzyloxycar-bonylglutaminsyre, 48 g paraf ormaldehyd og 12 g p-toluen-sulfonsyremonohydrat, og en azeotropisk dehydratisering blev udført i 1 time. Efter reaktionens afslutning blev 15 opløsningsmidlet afdestilleret under reduceret tryk, og det således opnåede olieagtige stof blev opløst i 500 ml ethylacetat, hvorefter den dannede opløsning blev vasket med vand og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet .blev afdestilleret under redu-20 ceret tryk til opnåelse af olieagtigt DL-3-benzyloxycar-bonyl-4-(2-carboxyethyl)oxazolidin-5-on.
Dette produkt opløstes i 600 ml toluen og 420 g di(n-pro-pyl)-amin tilsattes, hvorefter der udførtes en azeotro-25 pisk dehydratisering i 2-3 timer. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved afdestillation under reduceret tryk, og 500 ml ethylacetat blev sat til remanensen. Efter at den dannede opløsning blev vasket med 300 ml fortyndet saltsyre, tilsattes 500 ml af en 30 10% vandig natriumhydroxidopløsning, og den dannede blan ding blev omhyggeligt rystet, hvorefter det vandige lag blev fraskilt. Dernæst blev det vandige lag indstillet på en pH-værdi på 6 med fortyndet saltsyre, og 500 ml ethylacetat blev tilsat, hvorefter den dannede blanding 35 blev omhyggeligt rystet, og derpå fraskiltes det organiske lag. Dette blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk 35 DK 168005 B1 til opnåelse af 272 g (udbytte 70%) DL-N2-benzyloxycarbo-nyl-N1,N^-di-n-propyl-a-glutamylamid, smp.: 108-110°C.
(2) I 500 ml methylenchlorid opløstes 36,4 g DL-N2-ben- 1 1 5 zyloxycarbonyl-N ,N -di-n-propyl-α-glutamylamid og 25,2 g triethylamin og 12 g ethylchlorcarbonat tildryppedes ved -20°C til -15°C, hvorefter den dannede blanding blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, og derpå blev 7,4 g methylaminhydrochlorid tilsat portionsvist. Deref-10 ter omrørtes den dannede blanding ved samme temperatur i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen blev vasket successivt med 100 ml fortyndet saltsyre, 100 ml af en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og 100 ml vand, og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev 15 afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 35,8 g (udbytte 95%) DL-2-benzyloxycarbonylamino-N^-methyl-N1,N^-diin-propyl)-pentan-1,5-diamid, smp.: 75-76°C.
(3) I 50 ml isopropanol opløstes 9,3 g DL-2-benzyloxy- c Ί Ί 20 carbonylamino-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, hvorefter 2,2 ml koncentreret saltsyre og 0,5 g 10% palladium-carbon blev tilsat, og katalytisk reduktion udførtes ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk. Efter reaktionens afslutning blev palladium-carbon fra-25 filtreret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 6,7 g (udbytte 97%) DL- C η -i 2-amino-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)-pentan-1,5-diamid-hydrochlorid, smp.: 125-127°C.
30 (4) I 75 ml methylenchlorid opløstes 1,5 g p-(2-furyl)- acrylsyre, og 2,7 g triethylamin og 1,3 g ethylchlorcarbonat blev successivt tildryppet ved -25°C til -20°C.
5
Efter 30 minutter tilsattes 3 g DL-2-amino-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)-pentan-1,5-diamidhydrochlorid til den 35 ovennævnte opløsning, og den dannede blanding blev bragt til reaktion ved samme temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslut- 36 DK 168005 B1 ning blev reaktionsblandingen vasket i rækkefølge med 50 ml 5% vandig natriumhydroxidopløsning, 30 ml fortyndet saltsyre og 30 ml vand og derefter tørret oven· vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret 5 under reduceret tryk til opnåelse af 3,11 g (udbytte 80%) DL-2- [ β - (2-furyl) acryl amido ] -N^-methyl-N1, N^-di (n-pr opy 1) -pentan-l,5-diamid med smp.: 112-113°C.
Elementæranalyse (C^^Hg^N^O^) 10 C (%) 1 H (%) N (%)
Beregnet: 62,78 8,04 11,56
Fundet: 62,85 8,23 11,62 NMR (CDCl^) <5-værdier: 0,85 (3H, t, -CH3) , 0, 97 (3H, t, -CH3) , l, 25 - 2,60 (8H, mr>CH2 x 4), 2,87 (3H, d, -CH3) , 3, 05 - 3,90 (4H, m, >CH2 x 2), 5,15 20 (IH, m,^CH), 6,45 - 6,67 (2H, m, furan-ring H x 2), 6,66 (IH, d, -CH=), 7,05 - 7,45 (IH, m, >NK), 7,54 (IH, d, -CH=) , 7,57 (IH, s, furan-ring H) , 7,83 (IH, d,>HH) 25 IR (KBr) cm"1: VNH 3300 vc=Q 1635, 1615 30 35 37 DK 168005 B1 EKSEMPEL 2 Fremstilling af 5 nr CH-, * CH9CH9CH- JNCOCH-CHpCHCON \ CH3 CH2CH2CH3
NKCOCH=CH-I^J
10 I 75 ml methylenchlorid opløstes 1,7 g p-(2-furyl)acryl-syre, og 3 g triethylamin og 1,5 g ethyl-chlorcarbonat tildryppedes i rækkefølge ved -25°C til -20°C efterfulgt af tilsætning af DL-2-amino-N^,N^-dimethyl-N1,N1-di(n-15 propyl)-pentan-l,5-diamid-hydrochlorid, dannet i det væ sentlige på samme måde som angivet i eksempel 1 (1) til (3). Den dannede blanding bragtes til reaktion ved samme temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter udførtes en efterbehandling på samme må-20 de som angivet i eksempel 1 (4) til dannelse af 3*5 g (udbytte 76%) DL-2-[p-(2-furyl)acrylamido]-N^,N^-dimethyl-N^",N^-di(n-propyl)-pentan-l, 5-diamid med et smeltepunkt på 114-116°C.
25 Elementæranalyse (C2qH,,-jN^0^) C (%) H (%) N (%)
Beregnet: 63,63 8,28 11,13
Fundet: 63,43 8,38 11,08 30 35 NMR (CDCl^) δ-værdier: 38 DK 168005 B1 0, 85 (3Η, t, —CH^) , 0, 99 (3Η, t, -CH3), 1,25 - 2,70 (8K, m,>CH2 x 4) , 2,95 (6Hf s, -CH3 x 2), 3,10 -5 4,95 (4H, m,>CH2 x 2), 5,19 (IH, mf^CH) , 6,41 - 6,57 (2Η, m, fur an-ring H x 2) , 6,62 (lfi, d, -CH=), 7,46 (IH, d, -CH=), 7,48 (1Η, sr furan-ring Η), 8,07 (IH, d,>NH) 10 IR (KBr) cm”1: VNH 3370 vc==0 1665, 1645, 1610 15 EKSEMPEL 3 Fremstilling af 20 ^ 3 ^NC0CKoCH9CHC0H^ 3 CT3 A “ CH3
nhcoch=chJ~J
25 I 75 ml vand suspenderedes 6,5 g DL-glutaminsyre, og 5,2 g natriumhydroxid blev tilsat, hvorefter den dannede blanding blev afkølet til -10°C til -7°C, og en op-30 løsning af 6 g p-(2-furyl)acrylsyrechlorid i 75 ml di- ethylether blev tilsat dråbevis i løbet af 1 time. Efter tilsætningen blev den således dannede blanding underkastet reaktion ved samme temperatur i 5 timer, hvorefter det vandige lag blev fraskilt og derefter indstillet til 35 pH = 5,5 med fortyndet saltsyre. Det vandige lag blev vasket med to 50 ml portioner ethylacetat, og det vandige lag blev isoleret. Dette vandige lag blev indstillet 39 DK 168005 B1 på en pH-værdi på 2 med fortyndet saltsyre og derefter ekstraheret med 100 ml ethylacetat, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestil-5 leret under reduceret tryk til opnåelse af 5,5 g (udbytte 52%) DL-N-[p-(2-furyl)acryloyl]glutaminsyre, smp.: 174,5-175,5°C.
(2) I 100 ml methylenchlorid suspenderedes 5 g DL-N- 10 [ β-(2-furyl) acryloyl ]glutaminsyre, og 7 g triethylamin blev tilsat til opløsning. Derefter blev den dannede opløsning afkølet til -20°C til -15°C, hvorefter 4,6 g ethylchlorcarbonat blev tildryppet, og den dannede blanding blev bragt til reaktion i løbet af 30 minutter.
15 Derefter blev tilsat 3,1 g dimethylamin-hydrochlorid, og den dannede blanding blev bragt til reaktion ved samme temperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning blev reaktionen vasket successivt med 50 ml af en 5% vandig natriumhydroxidopløsning, 50 ml fortyndet salt- 20 syre og 50 ml vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev af destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 3,5 g (udbytte 55%) DL-2-[β-(2-furyl)acrylamido]-N1,N1,, N^-tetramethyl-pentan-1,5-diamid med et smeltepunkt på 178-180°C.
25
Elementæranalyse (^ig^^N^O^.) C (%) H (%) N (%)
Beregnet: 59,79 7,21 13,08
Fundet: 59,93 7,32 13,09
Ovs 35 NMR (CDCl^) δ-værdier: DK 168005 Bl 40 1,5 - 2,7 (4H, m,>CH2 x 2), 2,93 (6H, -CH, X 2), 3,00 (3H, s, -CH-), 3,24 (3H, s, -CH..} , 5 3 3 5,16 (IH, m,>CH), 6,34 - 6,52 (2H, m, furan-ring H x 2) , 6,55 (IH, d, -CH=) , 7,34 (IH, d, -CH=) , 7,41 (IH, s, furan-ring H) , 7,74 (IH, d,>RK) 10 IR (KBr) can-1: VNH 3310 vc=0 1660, 1640, 1615 15 EKSEMPEL 4 Fremstilling af 20 *L .ch9ch„ch„
H^NCOCH-CELCHCON^ J
.. xch2ch2ch5
nhccch=ch-CJS
25 0 1 I en blandet opløsning af 45 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 50 ml diethylether blev opløst 6,5 g L-glutamin, og en opløsning af 9 g p-(2-fu-30 ryl)acrylsyrechlorid i 25 ml diethylether og 60 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning blev tildryppet samtidig under kraftig omrøring ved -15°C til -10°C i løbet af 1 time. Efter tilsætning blev den dannede blanding bragt til reaktion ved 10°C til 15°C i 1 time, og det 35 vandige lag blev fraskilt. Det vandige lag blev indstil- 41 DK 168005 B1 let til en pH-værdi på 5,5 med 6 N s.altsyre, vasket med tre 50 ml portioner ethylacetat, derefter indstillet til en pH-værdi på 4,5 med 6 N saltsyre, og derpå trasket med 50 ml ethylacetat. Den således dannede opløsning 5 blev dernæst indstillet på en pH-værdi på 2 med 6 N saltsyre og ekstraheret med to 50 ml portioner ethylacetat. Efter at det således dannede organiske lag var tørret over vandfrit magnesiumsulfat, blev opløsningsmidlet af-destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 1,2 g 10 (udbytte 10%) L-N2-[p-(2-furyl)acryloyl]glutamin, snip.: 163-164°C.
(2) I en blandet opløsning af 27,5 ml vandfrit methyl en- 2 chlorid og 0,69 ml triethylamin opløstes 1,1 g L-N -[β-15 (2-furyl)acryloyl]glutamin, og 0,44 ml ethylchlorcarbo- nat tilsattes ved -20°C til -15°C. Den dannede blanding blev bragt til reaktion ved samme temperatur i 1 time, hvorefter 0,68 ml di(n-propyl)-amin blev tilsat, og den således opnåede blanding blev bragt til reaktion ved sam-20 me temperatur i 1 time og dernæst ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning blev reaktionsblandingen vasket successivt med 10 ml vand, 10 il 0,5 N saltsyre, 10 ml af en mættet vandig natriumchloridopløs-ning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter 25 opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 0,25 g (udbytte 17%) DL-2-[p-(2-furyl) acrylamido ] -N1, N^-di (n-propyl) -pentan-1,5-diamid med et smeltepunkt på 152,5-153°C.
30 35 nmr (CDC13) 6-værdier: 42 DK 168005 B1 • 0,86 (3H, t, -CH3) , 0,93 (3H, t, -CH3) , 1,2.0 - 2,65 (8H, m,>CH2 x 4) , 2,65 - 3,85 (4Hf m#>CH2 x 2), 5 5,20 (IH, m,>CH), 6,45 - 6,75 (2H, m, furan-ring H x 2) , 6,69 (IH, d, -CH=) , 7,07 (2H, bs, -NH2) , 7,55 (IH, d, -CH=), 7,58 (IH, s, furan-ring H) , 8,11 (IH, d, >HH) 10 IR (KBr) cm VNH 3400, 3260, 3190 vc=0 1670, 1630 15 EKSEMPEL 5 Fremstilling af 20 C2Hcv *L CH,CH7CH, j>NCOCH2CH2CHCON<' -3 c2h5 xch2ch2ch3 25 NHCOCH=CH-i[ni (l) I 20 ml eddike syr eanhydrid opløstes 5 g DL-N-[p-(2-furyl)acryloyl]glutaminsyre, og den dannede opløsning blev opvarmet til 100°C i 15 minutter, hvorefter overskud 30 af eddikesyre blev af destilleret under reduceret tryk til opnåelse af DL-N-[p-(2-furyl)acryloyl]-glutaminsyre-anhydrid. Dette produkt blev sat til en blanding af 5 ml di(n-propyl)-amin og 5 ml vand under isafkøling, og den dannede blanding blev bragt til reaktion i 2 timer. Ef-35 ter reaktionens afslutning blev reaktionsblandingen indstillet på en pH-værdi på 4 med fortyndet saltsyre og 43 DK 168005 B1 ekstraheret med to 50 ml portioner ethylacetat, og det organiske lag blev forenet og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 4 g"(udbytte 62%) DL-N2-[β-(2-furyl)acryloyl]-N1,N^-di-n-propyl-a-5 glutamylamid, smp.: 130-131°C.
(2) I 100 ml methylenchlorid opløstes 4 g DL-N2-[p-(2-furyl)acryloyl]-N^,N^-di-n-propyl-a-glutamylamid, hvo r-efter 1,3 g triethylamin og 1,4 g ethylchlorcarbonat 10 successivt blev tildryppet ved -25°C til -20°C, og den dannede blanding blev bragt til reaktion i 30 minutter. Derefter blev 1 g diethylamin tildryppet ved samme temperatur, og den således opnåede blanding blev underkastet reaktion i 1 time. Dernæst blev efterbehandlingen 15 udført på samme måde som angivet i eksempel 1 (4) til opnåelse af 32, g (udbytte 70%) DL-2-[β-(2-furyl)acryl-amido ]-N^,N^-diethyl-N1,N1-di(n-propyl)-pentan-l, 5-di-amid med et smeltepunkt på 117-117,5°C.
20 Elementæranalyse (022^35^0^) C (%) H (%) N (%)
Beregnet: 65,16 8,70 10,36
Fundet: 65,45 8,85 10,42 25 NMR (CDCl^) δ-værdier.: 0, 60 - 1,40 (12H, m, -CH3 x 4), 1,40 - 2,70 (8H, m#>-CH2 x 4), 2.,70 - 4, 40 (8H, m,>CH2 x 4), 5,20 (lH, ra,^CH), 6,52 - 6,65 (2H, m, furan-ring 30 H x 2), 6,59 (IH, d, -CH=) , 7,52 (IH, d, -CH=) , 7,57 (IH, s, furan-ring H) , 7,65 (IH, d,>NE) 35 44 DK 168005 B1 IR (KBr) cm"1: VNH 3250 vc=o 1625 5 EKSEMPEL 6 Fremstilling af 10 3^>c=chch2 *l ch ch=c< 1 2 CH3 Z^NCOCH2CH2CHCON^ ch3
Η E
NHC0CH=CH-C^J
15 (1) I 1 liter methylenchlorid suspenderedes 65 g β-(2-furyl)acrylsyre, og 105 g triethylamin og 56 g ethyl-chloroarbonat blev successivt tildryppet ved -15°C til -10°C, hvorefter den dannede blanding blev bragt til 20 reaktion ved 10°C til 15°C i 30 minutter og ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter blev 100 g dimethyl-DL-glutamat-hydrochlorid tilsat portionsvist. Ved samme temperatur omrørtes den dannede blanding i 1 time og derefter yderligere omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Der-25 næst blev reaktionsblandingen vasket i rækkefølge med 300 ml fortyndet saltsyre, 300 ml af en 5% vandig natriumhydroxidopløsning og 300 ml vand og dernæst tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 30 100 g (udbytte 81%) dimethyl-DL-N- [ β-(2-furyl)acryloyl]- glutamat, smp.;93-96 ° C.
Til en blanding af 400 ml vand, 80 ml methanol og 45 g natriumhydroxid sattes 100 g dimethyl-DL-N-[β-(2- 2 35 furyl)acryloyl]glutamat, og den dannede blanding blev opvarmet ved 60°C til 65°C i 4 timer til hydrolyse af 45 DK 168005 B1 esteren. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og gjort sur med saltsyre, og derefter blev de udfældede krystaller frafiltreret til opnåelse-af 80 g (udbytte 30%) DL-N- [ β- (2-furyl) acryloyl ]glutaminsyre, '5 smp.: 166-170°C.
(3) I 300 ml methylenchlorid opløstes 5 g DL-N-[p-(2-furyl)acryloylJglutaminsyre, og hertil sattes successivt 5,4 g N-hydroxysuccinimid, 5 g (3-methyl-2-butenyl)amin-10 hydrochlorid, 5 g triethylamin og 9,6 g dicyclohexylcarbo-diimid ved stuetemperatur, og den dannede blanding holdtes under omrøring i 6 timer. Dernæst blev det udfældede di-cyclohexylurinstof frafiltreret, og det således opnåede filtrat blev vasket successivt med 100 ml fortyndet salt-15 syre, 100 ml af en 3% vandig natriumhydroxidopløsning og 100 ml vand, og derefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet frafiltreredes under reduceret tryk til opnåelse af 4 g (udbytte 51$) DL-2- [ β- (2-furyl) acrylamido J-N1, N^-bi s (3-methyl-2-bute-20 .nyl)-pentan-l,5-diamid med smeltepunkt 199-203°C.
IR (KBr) cm"1: V 3290 ^c=0 1650-1600 25 EKSEMPEL 7
Fremstilling af
DL
CH-COO(CH„),NHC0CH_CHoCHC0NH(CR0)o0C0CH^ 30 3 26 2 2. . 23 3
NHCOCH=CH-C^J
35 (1) I 300 ml methylenchlorid opløstes 50 g 3-aminopro- panol, og der tildryppedes successivt 33 g triethylamin °g 57 g benzyloxycarbonylchlorid ved -10°C til -5°C.
46 DK 168005 B1
Ved samme temperatur blev den dannede blanding omrørt i 1 time og derefter yderligere omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Dernæst blev reaktionsblandingen vasket successivt med 100 ml fortyndet saltsyre og 100 ml vand, 5 og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 60 g (udbytte 86%) 3-(benzyloxycar-bonylamino)propanol, smp.: 55-56°C.
10 (2) I 200 ml methylenchlorid opløstes 21 g 3-(benzyl- oxycarbonylamino)propanol, og 11 g triethylamin tilsattes, hvorefter 8,6 g acetylchlorid blev tildryppet ved -10°C til -5°C. Den dannede blanding blev underkastet reaktion ved samme temperatur i 1 time. Dernæst blev re-15 aktionsblandingen ved stuetemperatur vasket successivt med 50 ml fortyndet saltsyre, 50 ml mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og 50 ml vand, og dernæst tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til op-20 nåelse af 28 g olieagtigt l-acetoxy-3-(benzyloxycarbonyl-amino) -propan.
(3) I 200 ml isopropanol opløstes 28 g l-acetoxy-3-(benzyloxycarbonylamino)propan, og 2,5 g 5% palladium- 25 carbon og 10 ml koncentreret saltsyre blev tilsat, hvorefter den dannede blanding blev udsat for katalytisk reduktion ved stuetemperatur. Derpå frafiltreredes palladium-carbon, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af 12 g olieagtigt 1-30 acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorid. 1 I 200 ml methylenchlorid opløstes 1,5 g DL-N-[p-, (2-furyl)acryloyl]glutaminsyre, og 2 g af en 1-acetoxy- 3-aminopropan-hydrochlorid, 1,5 g N-hydroxy-succinimid 35 og 3»2 g dicyclohexylcarbodiimid blev successivt tilsat, hvorefter den dannede blanding blev omsat ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst blev reaktionsblandingen be- DK 168005 Βϊ 47 handlet på samme måde som angivet i eksempel 6-(3) til opnåelse af 2 g (udbytte 36%) DL-N1,N5-bis(3-acetoxy-propyl) -2- [ β- (2-furyl) acrylamido ]-pentan-1,5-diamid med et smeltepunkt på 132-134°C.
5 IR (KBr) cm”1: ^NH 3280 >>c=0 1730, 1630, 1610 10 EKSEMPEL 8 Fremstilling af
DL
15 * CH3COO(CK2)3NHCOCH2CH2CHCOKH(ch2)2ch3
NHCOCH=CH-l[^J
20 (l) Til 300 ml toluen sattes 100 g DL-N-benzyloxycarbo- nylglutaminsyre, 20 g pulveriseret paraformaldehyd og 4 g p-toluensulfonsyre-monohydrat, og den dannede blanding blev underkastet azeotropisk dehydratisering i 3 timer. Dernæst blev opløsningsmidlet afdestilleret un-25 der reduceret tryk, og det således opnåede olieagtige produkt blev opløst i 200 ml ethylacetat, hvorefter den dannede opløsning blev vasket med vand. Det således opnåede organiske lag blev derpå fraskilt og tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestil-30 leret under reduceret tryk til opnåelse af olieagtig DL-3-benzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyethyl)oxazolidin-5- on. Dette produkt blev opløst i 250 ml toluen under opvarmning, og 120 g n-propylamin blev tilsat, hvorefter den dannede blanding blev opvarmet under tilbage svaling 35 i 3,'5 timer. Dernæst af destilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den dannede remanens opløstes i 250 ml ethylacetat, hvorefter den dannede opløsning blev 48 DK 168005 B1 vasket med tre 100 ml portioner fortyndet saltsyre. Det dannede organiske lag blev fraskilt, og pH-værdi en blev indstillet til 10 med en 3% vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter det dannede vandige lag blev fraskilt.
_ 5 pH-værdien af det vandige lag blev indstillet til 6 med fortyndet saltsyre, og de derved udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 87 g (udbyt- p 1 te 76%) DL-N -benzyloxycarbonyl-N -n-propyl-a-glutamyl-amid, snip.: 132-135°C.
10 p (2) I 500 ml methylenchlorid opløstes 14 g DL-N-benzyl-oxy carbonyl-N^-n-pr opyl- α-glutamylamid, og hertil dryppedes 13,1 ml triethylamin og 4,9 g ethylchlorcarbonat ved -20°C til -10°C, hvorefter den dannede blanding om-15 rørtes i 30 minutter. Til blandingen sattes 7,5 g af det i eksempel 7-(3) fremstillede l-acetoxy-3-aminopro-pan-hydrochlorid portionvis. Dernæst blev den dannede blanding omrørt ved samme temperatur i 1 time og derpå yderligere omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Den så-20 ledes dannede reaktionsblanding blev hældt i 500 ml vand, og det opståede organiske lag blev fraskilt. Dette organiske lag blev vasket successivt med 200 ml fortyndet saltsyre og 200 ml af en mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsul-25 fat, og opløsningsmidlet blev f rade stilleret under reduceret tryk til opnåelse af 14,6 g (udbytte 81%) DL-N^-(3-acetoxypropyl) -2- (benzyloxycarbonylamino) -N^-n-pro-pylpentan-l,5-diamid, smp.: 98-102°C.
30 (3) I 200 ml methanol opløstes 14,6 g DL-N^-(3-acetoxy- propyl) -2-(£enzyloxycarbonylamino) -N^-n-propylpentan- 1,5-diamid, og hertil sattes 1,5 g 5% palladium-carbon og 8 ml koncentreret saltsyre, hvorefter den dannede blanding blev underkastet katalytisk reduktion ved stue-35 temperatur. Dernæst frafiltreredes palladium-carbon, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af olieagtigt DL-N^-(3-acetoxypropyl)-2- 49 DK 168005 B1 amino-N^-n-propylpentan-1,5-diamid-hydrochlorid. Dette produkt blev opløst i 50 ml methylenchlorid, og den dannede opløsning blev tildryppet ved -20°C til -J_0°C til det blandede syreanhydrid i methylenchlorid, som særskilt 5 var fremstillet på samme måde som i eksempel 8-(2) fra 4,3 g β-(2-furyl)acrylsyre, 10 ml triethylamin og 3,7 g ethylchlorcarbonat, hvorefter den dannede blanding om-rørtes ved samme temperatur i 30 minutter. Dernæst blev blandingen yderligere omrørt ved stuetemperatur i 30 mi-10 nutter, og der vaskedes successivt med 50 ml fortyndet saltsyre, 50 ml af en mættet vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning og 50 ml vand, og derefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå af destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 4,2 15 g (udbytte 24%) DL-N^-(3-acetoxypropyl)-2-[p-(2-furyl)-acrylamido]-N^-n-propylpentan-1,5-diamid med et smeltepunkt på 154-156°C.
IR (KBr) cm-^: 20 ^NH 3280 ^c=0 1730, 1630, 1610 25 30 35 50 DK 168005 B1 EKSEMPEL 9
Forbindelserne vist i tabel 4 blev opnået ved'samme proces [A] til [D] som benyttet i eksempler 1-8.
5 r1\ * /r3 -^N-CO(CH-) CHCO-N<T . (I)
Jf * n| R
NHCO-A-R5 10 * asymmetrisk carbonatom
Note: 15 Me: en methylgruppe, Et: en ethylgruppe, n-Pr: en n-pro-pylgruppe, i-Pr: en isopropylgruppe, n-Bu: en n-butyl-gruppe, i-Bu: en isobutylgruppe, t-Bu: en tert.-butyl-gruppe, n-Am: en n-amylgruppe, i-Am: en isoamylgruppe, n-Hex: en n-hexylgruppe, Ph: en phenylgruppe, Z: en ben- 20 zyloxycarbonylgruppe, : en methylengruppe, /N/ : en ethylengruppe, ΑΛ ’ en tri me thy lengruppe, /s/s/ : en tetramethylengruppe, : en allylgruppe.
25 30 35 TABEL 4 DK 168005 Bl 51
Symbol i den almene formel (i) 1 2 3 4 5
R R R R R A
Me Me n-Pr n-Pr -CO-^Q^- OMe ,, „ it „ -CO-^-OMe -CHCH2-
OMe OH
" " " " —Binding II II II II O O I! _____i
II II II II jl II
r° i: ii ii ii ff \_ q ii II „ I, „ Jj-p * ....... -^ΓΧμθ ii .1 I. I. -£pLCH2NMe2 " " " " -O- CH0N NMe " 0 2 \_/ : 52 DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) -i-- IR (cm-1) Bemærk-
Eonfigu- ninger n ration* (°C) ν' 3400 2 L 121-123 Wil *1 ^c=o 1635__ 7] * . VNH 3400 VC=0 1610 3305 " " 108-110 *1 vc=0 1640, 1620 VNH 33*^ " " 56-58 *1 vc=0 1718, 1585, 1637 3400, 3270
π t. NH
VC=Q 1635_ " 132-134 *1 vc=0 1730, 1680 v 3320 " " .90-92 *1 -VC=0 1620 3260 " " 78-80 *1 ^0=0 1635 vNH 3400
Amorft' *1 VC=0 1620 VNH 3260 " " Amorft W *1 vc=o 1635 —-----j- f DK 168005 Bl 53 TABEL 4 (fortsat)
Symbol i den almene formel (I)
R2 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr Binding 0 π π μ II j|-„
-V
II II II II I I n -CH=CH- " " " - " π—n -JløJi-Me (trans) II II H il P-«
-OQ
Π II II II __n “C-CH- -i? I ..
Me irrans) II II II II II -C-CH-
Ph (trans) „ „ „ „ I, -CH=CHCH=CH- (trans-trans) „ „ „ „ -CH=CH- -Cgl (trans) II II II II I» -\2> TABEL 4 (fortsat)' 54 DK 168005 B1
Smelte- η -o ·, Ί-1-:--puokt IR (cm-1)
Konfigu- runger n ration* (°C) vw„ 3330 2 L 124-126 *1 v C—q 1710, 1610 v. 3300
Il II _ vc=0 1620 71 ~ . vnh 3300. 7 I_ Vc=0 1620 „ „ _ VNH 3290 n vc=o 1620 VNH 3270 II II _ vc=0 1660, 1640, 1620 „ i. _ VNH 3350 Λ1 vc=o 1630 vNH 3400 1__w«.__ |vnp 3250 II II _ ^ _,^οο 1605_ vNp 3250 I. H 135-137 *1 vc_0 1630, 1610 VNH 3260 " " 82-84 *1 vco 1635 ----I--:-- DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 55
Symbol i den almene formel (i) -1-1-1-1-1 ;-1—
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr -CO-(^-OMe -CH=CH- OMe (trans) /—\ " " " " -CO-N NMe " \_t
II II II II „CO-Π M
II 1. II II -CQMe "
" " Me Me jnO
• · O ' · O JT? " " n-Pr n-Pr -CO-Ph " " " " " -N^NMe-HCl Binding " " " ” -N NMe · 2HC1 \__t 56 DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) ------------- -1--1 mSrt8’ IE f™'1) - E?TCrk-
Konrigu- p ninger n ration* (°C) 3270 2 L *i vc=o 1620 3240 .. .. 96-101 Nri *1 vc=o 1620 VNH 3280 n vc==0 1660-1620 n « _ VNH 3270 S;1 VC=0 1630 v 3290 DL 209-210 NH *2 VC=0 1610 ^NH 3 3 ®® " " 145-146.5 *1 voo 1610 v 3250 " " 160-162 *1 vc=0 1570, 1640, 1600 "T ‘ I vnh 3300 vG=0 1740, 1680, 1630 v 3500 " " >280 *1 vc=o 1640 v 3400-3200 " " Amorft - *1 v 1680, 1640 DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 57
Symbol i den almene formel (I-) i 7 12 7 4 5
RX R R4 R" A
/—\
Me Me n-Pr n-Pr -N NMe \_t
II II II 13 II
II II II II
" " " ” · -N^N-Et " " " " -N N-n-Pr " \_/ " " " " -N^V-n-Bu " " " " " -N N-Ph \_( " " " " “1CN_CH2 ~Ph ^ OMe " " " -N^KCH2-<0>^ OMe ^ OMe " " " « _n ^ " TABEL 4 (fortsat)
V
58 DK 168005 B1
Smelte- . _i —i ; punkt ' IR (cm ) Bemærk-
Konfigu- ' nlnger n ration* (°C) vT7TT 3300 2 L - Nh *1 vc=o 1630 v 3300 I« n _ *2 vc=0 1620 vMtT 3360-3280 II « _ *2 vc=o 1630 i, „ _ VNH 3250 *2 vc=o 1635 „ _ VNH 3290 *2 vc=o 1630 ,, „ . VNH 3300 *2 |7>o 1640 „ ] 1 3290 *2
Vo 1630 v 3250
Il II _ Wil *2 vc=0 1710, 1600 v 3290 ti li _ *2
Vo 1620 "7 ! . V 35o°-32o° n
Vo 1620_ DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 59 __ Symbol i den almene formel_ 1 2 3 4 5
R R R R R A
OMe
Me Me n-Pr n-Pr OMe OMe
MeO OMe ff Η If · If \ / I! -N^NCH2-/oV OMe OMe " " " " -N^NCOCH=CH-<S)-OMe (trans) OMe " " " " h/^NCH^O-iT]
I» If IF II I II
11 II II II ^0 M
\_/
1' It It II ^ II
OMe " " " -lT])-NHCO-<^V-OMe.HCl " OMe
-1Q
" " ” " NHCO°Me " OMe
--,-----I--L
TABEL k (fortsat) 60 DK 168005 B1 1-Γ- IR (<at"X> - Bemærk-
Konfigu- P ninger ration* (°C) v 3350 2 L Amorft *1 VC=0 1630 v._„ 3500-3350 II I! II Nri * vc=0 1640 v.TtT 3470-3340 NH *!
Il 11 II x vc=o 1610
_I
v.„T 3450-3250' tt « II «11 *2 vc=0 1620 v 3350 II II II ^ vc=o 1635 .. ,, „ VNH 3350 ±1 vc=o 1640 „ n „ VNH 3350 n vc=o 1640 v 3450-3250 II II II tf vc=0 1620 v„„ 3500-3300
NH
II II II * 1 voo 1620 —I-j-1--1-p--1 DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 61
Symbol i den almene formel (i) ----j----1—— r 1 2 3 4 5
R R R R R A
Me Me n-Pr n-Pr _I0“ NH2 · 2HC1
" " " " -N^>-NHZ
” " " H. -CH=CH- (trans)
II JJ II II II II
II II jjg II II I»
Et Et Et Et " "
Me Me
" n-Pr n-Pr -X^Q
....... J^O
" " " n jgLph
i ~ ! i i I
DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 62 __|_ Smelte- · Bemærk-
Konfigu- Punkt IR (cm } '· ninger·- n ration* (°C) 2 L .. . V»H 3400 |_ VC=0 1620__ V 3290 II K _ *2.
vc=0 1710, 1620 3260 " DL 170-171 *1 vc=Q 1640, 1600 v>7„ 3305 « » 206-207 *1 vc=Q 1645, 1610 VNH 3250 " " 218-220 *2 vc=0 1640, .1605 VNH 3260 " " 147-150 *2 vc=0 1670, 1610 vxtw 3300 " " 168-170 *1 VC=0 1660 VNH 3260 " " 163-165 *1 vc=0 1640, 1610 vNTT 3270 " " 128-129 Nii *1 vc=0 1660, 1640, 1615 V1MH 3250 <1 « 132-133 *1 vc=Q 1665, 1630, 1620 i I i DK 168005 Bl 63 TABEL 4 (fortsat)
Symbol i den almene formel (i) 1 2 3 4 5
R R RJ R R° A
Me Me n-Pr n-Pr -CH=CH- (trans)
Me .......
^.ci iv vi it it n-il
-VM
is ii ii ii —yQ II
OMe ——
Il II II II —^0”
OH
Me :..... 2n u " " n-Bu n-Bu " II II II II fl (i i tf G -Φ
n " -UD
-- . j t~ DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 64 T--:--IR (cm"1) - Bemærk*
Konfigu- B ninger 1 ration* (°C) VNH 3 ^ ®® 2 DL 167-168 *1 vc=0 1660f 1640, 1615 _____ 132"134 V, r 1640, 1610 11 L=0 v.7TJ 3275 " » 123-127 ' *1 vc=0 1660, 1638, 1612 · v 3260 " " 104-108 *1 _ V=0 1610 VNH 3250 " " 144-146 *1 vc=Q 1640, 1610 v 3250 " " 129-131 *1 vc=Q 1640, 1600
Vvm 3250 " " 124-126 *1 vc=0 1650, 1610 VNH 3300 " " 159-161 *1 vc=0 1670, 1620 3220 • " 11 148-149 *1 vc=Q 1655, 1615 v 3290 " 190-190,5 *1 v 1645, 1610 DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 65 _Symbol i den almene formel (i)_
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me HS (3 Π -CK=CH- 0 (trans)
" ” jpO
n-Pr n-Pr Me Me ” n h ii ii -----i'
-W
" n-pr n-pr jo
Me Me « " " n ii ti ii ti it t
II II- II If II II
" " " " -φ Binding " " " " -<J)-ch7nhz DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 66 -i-- smelte- IR Bemærk-
Konfigu- punkt - nxnger n ration* (°C) v 3300' 2 DL 169-171 *1 vc=0 1660, 1620 V 3300 " " 178-180 W±1 *1 vc=0 1630, 1610 3250 " .. 116-119 *1 v^,_q 1660, 1620 .. i· 156-157 VnH *1 vc=o 1630 vNH 3240 " " 121,5-123 *2
Vc=0 1670, 1625 VNH 3260 " D 133-134 *1 vc=Q 1670, 1640, 1610 vNH 3260 « L 133-134 *1 vc=0 1670, 1640, 1610 3280 1 DL 150-151 *1
Vc=0 1660, 1635, 1610 v 3290 2 L - *1 vc=o 1610 v 3290
Il II 62-72 *1 vc=0 1680, 1620 i i 1 i \ DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 67
Symbol i den almene formel (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr -^K^—CH2NH2.HBr Binding Η " H Me -O -CH=CH- (trans) i, Et .. Et ..
" Me " n-Pr
II Et II II II H
II JJ It II II II
il n_pr ti n H ti « i_pr 1. i_pr " " " n-Bu " n-Pr " " II II II - Dn II I*
Il rJ U.
DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 68
Smelte- ^ ,_-1, Bemærk- I I Konfigu- ’ - ****' n ration* (°C) " 2 1 L - V 3«0 ~ VC=0 1620 DL 218-220 NH "2 • vc=0 1640, 1605 v 3300 .. » 229-233 . *2
Vo 1620_ v 3305 " " 206-207 l'n *1 vc=0 1645, 1610 V 3270 ' KH 'υ i. .i 208-211 *1 vc=0 1640, 1610 VNH 3260 " " 175-178 *1 v 1650, 1600 v 3270 >. « 205-207 *2 vc=0 1630, 1610 VNH 3280 Π 269-272 . *2 VC=0 1620 v 3280 II ·„ 200-202 *1 v 1640, 1610 v 3260 " " 197-200 *2
Vo 1620 DK 168005 Bl 69 TABEL 4 (fortsat) -- _ - 1-
Symbol i den almene formel -=(1)
R1 R2 R3 R4 R5 A
H i-Bu H i-Bu _Q -CH=CB- (trans) " t-Bu " t-Bu " " n-Arn " n-Am " " " i-Am " i-Am " " n-Hex " n-Hex " n _____ " -(i) " -<H> " ✓v'Cl " "'s-Cl " " "
’’ " —-OH
--j- : DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 70
---- ' i -------- r i - — ' 1 I " I
__· Smelte- TP , -1, Bemærk-
Konfign- Punkt ‘ * - ninget- n ration* (°C) v 3290 2 DL 213-216 *2 vc=0 1650-1610 v 3300 " " 105-108 *2 vc=0 1650, 1610 v 3280 " « 182-185 *2 __ vc=o 1620 v 3300 " " 164-167 NH *2 vc=0 1640, 1620 3310 " ” 175-177 *2 __.__Vo 1620 v 3300 U ti 202-205 *2 __Vo 1620 v 3300 " " 200-203 *2 ___· vc=0 1620 VNH 3300 " " 184-188 *2 vc=0 1640, 1610 3300 " " 182-186 *2 vc=0 1680, 1620 V 3280 .1 . 150-153 *2 v 1640, 1610 DK 168005 B1 71 TABEL 4 (fortsat)
Symbol i den almene -formel (i)
R1 R2 R3 R4 R5 A
H ^0H H n-Pr JO -CH=CH- {trans)
II M n_pr It H II
n-Pr n-Pr H ^OH " ® n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu " ” ^oMe HH" " "
t Q II II II II
o ΛΛθΜθ H " AAoMe " " H " " n-Bu " DK 168005 B1 TABEL 4 (fortsat) 72 ___ Smeltet IR , -1, Bemærk- " Konfigu- I V»na lcn nanger Λ ration* (°C) VNH 3280 2 DL 165-167 m *1
Vc=0 1630/ 1600 VWH 3250 π « 97-100 *1 vc=0 1660, 1600 I VWTT 3280 '· ” 123-124 · *1 vc=Q 1650, 1605 3260 it if το.ΟΛ ν-η 1670, 1650, 1610 C—u vWTi 3280 n ti 217-220 *1 vc=0 1630, 1610 V„„ 3300, 3250 i« .. 150-153 *1
Vc=0 1650, 1610 vTOTT 3280 " n 144-146 *2 vc=0 1630, 1610 vN 3280 n ii 210-212 *1
Vc=0 1630, 1610 ________j
Note: 1: Disse forbindelser blev fremstillet ved metoderne [A] til [C].
2: Disse forbindelser blev fremstillet ved metoderne [A] til [D].
\ 73 DK 168005 B1
Bræparationseksempel 1 10 gram DL-2-[^-(2-furyl) acrylamido ]-N^,N^, Ν'*, Ν'*-te tra-methyl-pentan-1,5-diamid, 140 g lactose, 45 g stivelse og 5 g talkum blandedes og indførtes dernæst i 1000 5 kapsler.
Præparationseksempel 2 10 gram DL-2- [ β- (2-benzofuryl) acrylamido ] -Ν'*, -dime thyl-N1,N1-di(n-propyl)-pentan-l,5-diamid, 25 g majsstivelse, 10 g krystallinsk cellulose, 100 g lactose og 1,5 g mag-10 nesiumstearat blandedes og indførtes dernæst i 1000 tabletter.
Præparationseksempel 5 10 gram DL-N1,N^-di-n-butyl-2-[β-(2-furyl)acrylamido]-pentan-1,5-diamid, 140 g lactose, 45 g stivelse og 5 g 15 talkum blandedes og indførtes dernæst i 1000 kapsler.
Præparationseksempel 4 10 gram DL-N^, Ν^~άΐ-η-ύυ±γ1-2-[β-( 2-furyl) acrylamido ]-pentan-1,5-diamid, 25 g majsstivelse, 10 g krystallinsk cellulose, 100 g lactose og 1,5 g magnesiumstearat blan-20 dedes og- indførtes dernæst i 1000 tabletter.
Præparationseksempel 5 10 gram DL-2- [ β- (2-furyl) acrylamido J-N1, N^-di(isopropyl) -pentan-1,5-diamid, 140 g lactose, 45 g stivelse og 5 g talkum blandedes og indførtes dernæst i 1000 kapsler.
25 Præparationseksempel 6 10 gram DL-2-[2-(2-furyl)acrylamidoJ-N^N^-diiisopropyl)- 74 DK 168005 B1 pentan-l,5-diamid, 25 g majsstivelse, 10 g krystallinsk cellulose, 100 g lactose og 1,5 g magnesiumstearat blandedes og indførtes dernæst i 1000 tabletter»

Claims (27)

  1. 75 DK 168005 B1 Patentkrav :
  2. 1. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer med den 5 almene formel: R1 R3 \ / N-CO(CH0) CHCO-N (I) 2/ \ 4 „ _ R R 10 NHCO-A-R5 1 2 eller et salt deraf, hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C^g-al-_ _ kylgruppe, som kan være substitueret med et halogenatom eller hydroxy, C^_g-alkoxy eller ^-alkanoy loxy, en Cgy-cycloalkylgruppe, en aryl-C1_^-alkylgruppe eller en C2_4~alkenylgruppe, som kan være substitueret med C^_g- alkyl; eller R1 og R3 kan sammen med det nabostillede ni- 3 4 trogenatom danne en morpholinogruppe; R og R er ens el-ler forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C^_g-alkylgruppe, som kan være substitueret med et halogenatom eller hydroxyl, C^_g-alkoxy eller C^g-alkanoyl-oxy, en C3_7-cycloalkylgruppe, en aryl-C^_^-alkylgruppe eller en C9 - -alkenylgruppe, som kan være substitueret 25 2-4 3 . med C1_g-alkyl; eller R og R kan sammen med det nabostillede nitrogenatom danne en pyrrolidinyl-, piperidino- 5 eller morpholinogruppe, R betegner en Cgy-cycloalkyl, C^_g-alkanoyl, furoyl, piperazinylcarbonyl, benzoyl, thienyl, furyl, thiazolyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, py- OU ranyl, piperidyl, piperazinyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolidinyl, morpholino eller en chromenylgruppe, som kan være substitueret med 1,2 eller 3 substituenter udvalgt blandt et halogenatom, amino, hydroxyl, g-alkyl, oxo, phenyl, 4-chlorphenyl, aryl-C14-alkyl, C1_g-alkoxy, 76 DK 168005 B1 hydr oxy-C ^ ^ - alkyl, 3,4,5-trimethoxystyrylcarbonyl, (4- methylpiperazin-1 -yl) methyl, di-C^_^-alkylamino-C^_^-alkyl, 2,3,4- eller 3,4,5-trimethoxybenzyl, aryl-C^_^-alkoxycarbonylamino, aryl-C^^-alkoxycarbonylamino-C^^-5 alkyl, amino-C^^-alkyl, 3,4,5-trimethoxybenzoylamino og pyrrolidinylcarbonylmethyl; A betegner en binding eller en C^ g-alkylen, C2_g-alkenylen- eller C^_g-alkadienylen-gruppe, som kan være substitueret med hydroxyl; C^_g-al-kyl eller phenyl, og n er 1 eller 2. 10
  3. 2. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 2 hver af grupperne R og R , der kan være ens eller forskellige, repræsenterer et hydrogenatom eller en ikke-15 substitueret alkylgruppe med 1-8 carbonatomer.
  4. 3. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1 eller 2, hvor hver af grupperne 3 4 R og R , som kan være ens eller forskellige, repræsente-20 rer et hydrogenatom eller en ikke-substitueret alkylgruppe med 1-8 carbonatomer.
  5. 4. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et 3 4 salt deraf ifølge krav 1 eller 2, hvor R og R sammen 25 med det nabostillede nitrogenatom kan danne en pyrrolidi-nyl-, piperidino- eller morpholinogruppe.
  6. 5. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 12 3 4 30 hver af grupperne R , R , R og R , der kan være ens eller forskellige, repræsenterer et hydrogenatom eller en Cg_^-cycloalkyl-, C2_^-alkenyl- eller phenyl-C^^-alkylgruppe. 35 6. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at A repræsenterer en C2_g-alkenylen- 77 DK 168005 B1 gruppe, der kan være substitueret med en af de i krav 1 anførte substituenter.
  7. 7. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et 5 salt deraf ifølge krav 6, kendetegnet ved, at A repræsenterer en vinylengruppe.
  8. 8. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-7, kende- 5 10 tegnet ved, at R repræsenterer en thienyl-, fu-ryl-, thiazolyl-, tetrahydrofuryl-, pyridyl-, pyranyl-, piperidyl-, piperazinyl-, benzofuryl-, benzothienyl-, pyrrolidinyl-, morpholino- eller chromenylgruppe, som kan være substitueret med mindst en af de i krav 1 anførte 15 substituenter.
  9. 9. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer elle ret salt deraf ifølge krav 8, kendetegnet ved, at 5 R repræsenterer en furylgruppe. 20
  10. 10. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-9, kendetegnet ved, at n er 2. 25 11. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 11 derivatet er 2-[0-(2-furyl)acrylamido]-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)-pentan-1,5-diamid. 30 12. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 5 derivatet er 2-[Æ-(2-furyl)acrylamido]-N ,N -dimethyl-N1,N1-di(n-propyl)-pentan-1,5-diamid. 35 13. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 115 5 derivatet er 2-[Æ-(2-furyl)acrylamido]-N ,N ,N ,N -tetra- 78 DK 168005 B1 methylpentan-1,5-diamid.
  11. 14. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 5 5 derivatet er 2-[0-(2-furyl)acrylamido]-N ,N -di(n-pro-pyl)-pentan-1,5-diamid.
  12. 15. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 derivatet er N1, N5-di(n-butyl-2- [ 0-(2-furyl)acrylamido] -pentan-1,5-diamid.
  13. 16. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 5 15 derivatet er 2-[Æ-(2-furyl)acrylamido]-N ,N -di(isoamyl)-pentan-1,5-diamid.
  14. 17. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 5 20 derivatet er 2-[/*-(2-furyl)acrylamido]-N ,N -bis(3-me-thyl-2-butenyl) -pentan-1,5-diamid.
  15. 18. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 5 25 derivatet er N ,N -bis (3-acetoxypropyl) -2- [ Æ - (2-furyl) - acrylamido] -pentan-1,5-diamid.
  16. 19. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 5 30 derivatet er 2-[0-(2-furyl)acrylamido]-N ,N -di(isopro- pyl)-pentan-1,5-diamid.
  17. 20. N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 derivatet er N^,N^,N^,N^-tetra-n-butyl-2-[5-(2-furyl )-acrylamido] -pentan-1,5-diamid. 79 DK 168005 B1
  18. 21. N-acyleret diamidderlvat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er 2-[5-(2-furyl)acrylamido]-N1,N1,N5>N^-tetra-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid. 5
  19. 22. Fremgangsmåde til fremstilling af N-acyleret diamid-derivat af sure aminosyrer med den almene formel: R1 R3 io \ / χυ N-C0(CH9) CHCO-N (I) 2/ \4 R R NHCO-A-R5 1 2 3 4 5 . _ eller et salt deraf, hvori R,R,R,R,R,A og n har lo den i krav 1-9 angivne betydning, kendetegnet ved, at A) at en forbindelse med den almene formel eller et salt 20 deraf! R1 R3 \ / N-C0(CH9 ) CHCO-N (II) 2/ \ 4 RZ R4 25 nh2 12 3 4 hvori R , R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf: 30 R5-A-C00H (III) 35 5 80 DK 168005 B1 hvor R og A har den ovenfor angivne betydning, B) at en forbindelse med den almene formel eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf: 5 R3 / HOOC(CH0) CHCO-N (IV) Z ΪΧ % V
  20. 10 NHCO-A-R5 3 4 5 hvor R , R , R , Aogn har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel: NH (V) 1 2 hvor R og R har samme betydning som ovenfor angivet, 20 C) at en forbindelse med den almene formel eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen deraf: R1
  21. 25 X Δ0 N-CO ( CH„ ) CHCOOH ( VI) • μ Π R2 NHCO-A-R5 12 5 ^ hvor R , R , R , A og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel: 35 DK 168005 Bl NH (VII) 81 R3 \ c 3 4 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, eller D) at en forbindelse med den almene formel eller et reaktivt derivat i carboxylgruppen:
  22. 10 H00C(CH9) CHC00H (VIII) il i NHCO-A-R5 5 hvor R , A og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel: 15 R1 \ NH (V) 2^ R^ 20 12 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.
  23. 23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, trin A), kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur __ mellem -25 °C og 50 °C. 25 a
  24. 24. Fremgangsmåde ifølge krav 22, trin B), kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur mellem -25 °C og 50 °C. 30
  25. 25. Fremgangsmåde ifølge krav 22, trin C), kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur mellem -25 °C og 50 °C. 35 82 DK 168005 B1
  26. 26. Fremgangsmåde ifølge krav 22, trin D), kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur mellem -25 “C og 50 °C.
  27. 27. Antiulcermiddel, kendetegnet ved, at det indeholder et N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer eller et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-21. 10 15 20 25 30 35
DK563684A 1984-06-12 1984-11-28 N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer og fremgangsmaade til fremstilling af samme samt et antiulcermiddel indeholdende et saadant derivat DK168005B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12058484 1984-06-12
JP59120584A JPS611651A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK563684D0 DK563684D0 (da) 1984-11-28
DK563684A DK563684A (da) 1985-12-13
DK168005B1 true DK168005B1 (da) 1994-01-17

Family

ID=14789891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK563684A DK168005B1 (da) 1984-06-12 1984-11-28 N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer og fremgangsmaade til fremstilling af samme samt et antiulcermiddel indeholdende et saadant derivat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4610983A (da)
JP (1) JPS611651A (da)
KR (1) KR870000339B1 (da)
AU (1) AU556097B2 (da)
BE (1) BE901229A (da)
CA (1) CA1265801A (da)
CH (1) CH663019A5 (da)
DE (1) DE3444046A1 (da)
DK (1) DK168005B1 (da)
ES (4) ES8605470A1 (da)
FI (1) FI81563C (da)
FR (1) FR2565587B1 (da)
GB (1) GB2160197B (da)
NL (1) NL193022C (da)
SE (1) SE456161B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
AU3737289A (en) * 1988-06-06 1990-01-05 Okamoto, Shosuke Agent for treating pancreatitis or the like
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US6461643B2 (en) * 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
DE19505932B4 (de) * 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
WO2002002509A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1547998B1 (en) * 2002-08-27 2011-10-26 Asahi Kasei Chemicals Corporation Novel composition containing acyl group
JP4564375B2 (ja) * 2004-08-18 2010-10-20 太陽化学株式会社 テアニンの製造方法
US8084492B2 (en) * 2004-11-19 2011-12-27 The New Industry Research Organization Benzofuran compound and pharmaceutical composition containing the same
PE20091002A1 (es) * 2007-06-13 2009-07-15 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
JP5374058B2 (ja) * 2008-03-12 2013-12-25 株式会社 資生堂 グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
CA3072735A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
JPS57134452A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Toyama Chem Co Ltd N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same
US4517378A (en) * 1983-06-30 1985-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curing agent for fluorocarbon polymer coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US4610983A (en) 1986-09-09
FI81563B (fi) 1990-07-31
DE3444046C2 (da) 1990-11-29
DK563684A (da) 1985-12-13
NL8403716A (nl) 1986-01-02
BE901229A (fr) 1985-06-06
DE3444046A1 (de) 1985-12-12
ES8702342A1 (es) 1986-12-16
JPH0466230B2 (da) 1992-10-22
ES8702341A1 (es) 1986-12-16
DK563684D0 (da) 1984-11-28
SE8406141D0 (sv) 1984-12-04
ES8605470A1 (es) 1986-03-16
ES548220A0 (es) 1986-12-16
FI844852L (fi) 1985-12-13
FR2565587B1 (fr) 1989-03-17
ES538349A0 (es) 1986-03-16
NL193022C (nl) 1998-08-04
NL193022B (nl) 1998-04-01
KR870000339B1 (ko) 1987-03-04
CH663019A5 (de) 1987-11-13
GB2160197A (en) 1985-12-18
GB2160197B (en) 1988-02-17
AU3639884A (en) 1985-12-19
FI81563C (fi) 1990-11-12
ES548221A0 (es) 1986-12-16
CA1265801A (en) 1990-02-13
FR2565587A1 (fr) 1985-12-13
GB8430081D0 (en) 1985-01-09
ES8702343A1 (es) 1986-12-16
SE8406141L (sv) 1985-12-13
AU556097B2 (en) 1986-10-23
KR860000248A (ko) 1986-01-27
SE456161B (sv) 1988-09-12
JPS611651A (ja) 1986-01-07
FI844852A0 (fi) 1984-12-07
ES548222A0 (es) 1986-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168005B1 (da) N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer og fremgangsmaade til fremstilling af samme samt et antiulcermiddel indeholdende et saadant derivat
EP0600675B1 (en) Indoline compounds for the treatment of dysuria
AU2002255077B2 (en) Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
MXPA03011336A (es) Inhibidores de proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih), composiciones que los contienen, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
DE60019954T2 (de) Fab i hemmer
SU1597098A3 (ru) Способ получени гетероциклических карбоксамидов
JP2008513432A (ja) Ｃｎｓ状態の治療に有用なｎ−メチルヒドロキシエチルアミン
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
DK153157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-aminoacyl-3-halogen-cephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CN110117293B (zh) 多氟取代的Largazole类似物、其制备方法和用途
WO1997046551A1 (en) Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
JP2009513697A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
JP7446424B2 (ja) スルホニル尿素環置換単環式β－ラクタム系抗生物質
JPH0460983B2 (da)
CN111527069A (zh) 一类喹啉衍生物
US4841044A (en) Cephalosporin derivatives
CN117946165A (zh) 一种新型结构化合物axl抑制剂及其应用
KR100225416B1 (ko) 유사 펩타이드 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스 변이세포 성장억제 조성물(Peptidomimetic ras transformed cell growth inhibitors, a process for preparation thereof, and a composition comprising thereof)
KR100225417B1 (ko) 유사 펩타이드 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스 변이세포 성장억제 조성물
JPH1081671A (ja) 新規ペプチド化合物
JPH02258797A (ja) 新規なｎ↑６，ｎ↑６，２′―０―トリ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法
DK153405B (da) Beskyttede 3-halogen-7alfa-aminoacyl-cephalosporin-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-halogen-7alfa-aminoacyl-cephalosporiner

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed