DE3324771A1

DE3324771A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE3324771A1
Application number: DE19833324771
Authority: DE
Inventors: David Edmund Bays; Roger Potters Bar Hertfordshire Hayes; John Wilson Macfarlane Ware Hertfordshire MacKinnon; Barry John Tewin Wood Hertfordshire Price
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-07-08
Filing date: 1983-07-08
Publication date: 1984-01-12
Also published as: GB8318525D0; AU1666583A; SE8303913D0; IT8348653A0; ZA835009B; SE8303913L; NL8302450A; DK317283A; FR2532937A1; BE897247A; JPS5927880A; GB2124622A; DK317283D0

Description

- 7 Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate mit Wirkung auf Histamin-Rezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser heterocyclischen Derivate, Arzneimittel, die die genannten Derivate enthalten, und die Verwendung dieser Derivate in der Therapie.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Derivate eine potente Aktivität als H^-Antagonisten besitzen. Diese Verbindungen, die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen beispielsweise eine Hemmung der Magensäuresekretion, wenn diese auf dem Wege über Histamin-Rezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427). Die Fähigkeit der Verbindungen zu der Hemmung kann beim perfundierten Rattenmagen nach der Methode gemäß der GBPS 1 565 966 gezeigt werden. Die Methode ist durch Verwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiziert. Die Fähigkeit der Verbindungen kann weiterhin bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, gezeigt werden, wobei die Methoden verwendet werden, die von Black et al., Nature 1972, 236, 385, beschrieben werden. Die Verbindungen antagonisieren weiterhin den Effekt von Histamin auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens.

Verbindungen mit einer Histamin-H~-Blockierungsaktivität können bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo es von Vorteil ist, die Magensäure zu senken, insbesondere bei gastrischen und peptischen Geschwüren. Sie können weiterhin zur Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werden, von denen bekannt ist, daß sie durch Histamin hervorgerufen werden. So können sie beispielsweise entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

NR₃R₄

R₁R₂NAIkQO (CH₂ )_nCH (CH₂ )_mNH—U S(O) (D

N ^r

in der R₁ für Wasserstoff, C... .-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl, Heteroaralkyl oder Alkyl, das durch Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, steht und R₂ für Wasserstoff oder eine C, ,-Alkylgruppe steht oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 1O-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder der mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere C.-j-Alkylgruppen, z.B. Methyl, oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom, nämlich Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Q für einen Benzolring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen erfolgt ist, Rj. für Wasserstoff oder Acyl steht, η und m, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 1 oder 2 bedeuten, R-, für Wasserstoff oder Alkyl steht, R. für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Pyridyl, Aralkyl, Heteroaralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, C.^-Alkoxy, Amino, C. _₃-Alkylamino oder C_1-3-Dialkylamino substituiert ist, steht oder R., und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom, z.B. Sauerstoff, enthalten kann, und r eine ganze Zahl, nämlieh 1 oder 2, ist, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate davon.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkyl" für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe bedeutet, daß die genannte Gruppe geradkettig oder verzweigt ist. Sie hat, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl oder Ethyl. Die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeuten, daß die Gruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet, daß die Gruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Die Bezeichnung "Aryl" für einen Teil einer Gruppe bedeutet bei der Anwendung für die Gruppe R₁ vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, das durch eine oder mehrere C₁ --Alkyl- oder -Alkoxygruppen oder Halogenatome, z.B. Fluor, substituiert ist. Die Bezeichnung "Aryl" als Teil einer Gruppe bedeutet bei der Anwendung auf die Gruppe R. vorzugsweise Phenyl. Die Bezeichnung "Acyl" bedeutet eine Aroyl-, z.B. Benzoyl-, Aralkanoyl-, wie Phenylacetyl-, oder C, _g-Alkanoylgruppe, z.B. eine Acetylgruppe. Die Bezeichnung "Heteroaryl" als Teil einer Gruppe bedeutet bei der Anwendung auf die Gruppe R₁ einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält. Beispiele hierfür sind die Gruppen Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl oder Thiazolyl, die gegebenenfalls durch C, .,-Alkyl, C, .,-Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Halogen substituiert sein können. Die Bezeichnung "Heteroaryl" als Teil einer Gruppe bedeutet bei der Anwendung auf die Gruppe R. vorzugsweise Pyridyl, Furyl oder Imidazolyl. Der Alkylteil einer Heteroaralkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte C,_₄-Alkylkette, und der Heteroarylring ist mit dem Alkylteil 0 durch ein Kohlenstoffatom verbunden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen R₁ für C.g-Alkyl (z.B. Methyl, Propyl, Butyl oder Heptyl), C. ,-Alkyl, das durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist (z.B. 2,2,2-Trifluorethyl), C₂_₄-Alkyl, das durch eine Hydroxy- oder eine Di-C₁ --alkylaminogruppe substituiert ist (z.B. 3-Hydroxypropyl oder Dimethy1aminoethy1), Cc_-7

— IU ~

kyl (z.B. Cyclohexyl), C₃_₅~Alkenyl (z.B. Allyl), alkyl (z.B. Benzyl) oder eine Heteroaryl-C._₃-alkylgruppe, bei der der Heteroarylring ein Heteroatom enthält (z.B. 2-Furylmethyl), steht, R^ für Wasserstoff oder Methyl steht oder R₁R„N für einen 5- bis 7-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls eine Doppelbindung, ein Sauerstoffatom oder einen Alkyl-(z.B. Methyl-) Substituenten besitzt (z.B. Piperidino, Morpholino, 4-Methylpiperidino, Pyrrolidino, Hexamethylenimino oder Tetrahydropyridino), Alk für Methylen steht, Q für einen Benzolring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in der 1- und 3-Stellung erfolgt ist, R-. für Wasserstoff steht, R₄ für Wasserstoff, C, _g-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phen-C, .-alkyl, Pyridyl-C._₃-alkyl (Furyl-C|_₃-alkyl oder Imidazolyl-C. _₃~alkyl) oder C^^-Alkyl, das durch Hydroxy oder C₁ ,-Alkoxy substituiert ist, steht, Rjfür Wasserstoff oder Alkanoyl steht und die Summe von η und m 2 oder 3 ist.

Mehr bevorzugt steht R_--R-N für Di-C₁ _--alkylamino (z.B. Dimethyl ami no) , Furylmethylamino oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, wie Piperidino oder Hexamethylenimino, R., steht für Wasserstoff, R. steht für Wasserstoff, C... -Alkyl (z.B. Methyl oder n-Propyl), C₃__g-Alkinyl (z.B. 2-Propinyl), Phenyl, Pyridyl-C₁_₃~alkyl (z.B. 3-Pyridylmethyl) , Furyl-Cj^-alkyl (z.B. 2-Furylmethyl) oder C₂_₄-Alkyl, das durch Hydroxy oder C_1-3-Alkoxy substituiert ist (z.B. 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl), und R₅ steht für Wasserstoff oder Alkanoyl (z.B. Acetyl).

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindüngen der Formel (IA):

in der R₁ R„N für Dimethylamino oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring (z.B. Piperidino oder Hexamethylenimine) steht, die Summe von η und m 2 oder 3 ist, r den Wert 1 oder 2 hat, R₅ für Wasserstoff oder Acetyl steht und R. für Wasserstoff/ C₁ ,-Alkyl (z.B. Methyl oder n-Propyl), Propinyl, Pyridylmethyl (z.B. 3-Pyridy!methyl), Hydroxy-C₂_₄~alkyl (z.B. Hydroxyethyl) oder C₁^-AIkOXy-C- .-alkyl (z.B. Methoxyethyl) steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate davon.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

1-JJ4-Amino-1 ,2,5-thiadiazol-3-yl) ~amino3-3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid, 1-£.( 4 -Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoJ-3-n3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2- propanol-S-oxid, 1 —ϋΠ^—(Methylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-ylJ-aminoJ-3-)_3-(1-piperidinylmethy 1)-phenoxyJ-2-propanol-S-oxid, ¹~IL⁴~ (Methylamino)-1₇2,5-thiadiazol-3-ylJ-aminq]-3-[3- (1-piperidinylmethy1)-phenoxyj-2-propanol-S,S-dioxid, 1-£3-(1 Piperidinylmethyl)-phenoxyj-3-[£4-(propylamino)-1,2,5-thia- diazol-3-ylj-amino-2-propanol-S,S-dioxid, 1-£(4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoj-4-|23-(1-piperidinylmethy 1) -phenoxy^]-2-butanol-S, S-dioxid, 1-[^3- (1-Piper idiny lmethy 1)-phenoxyj-3-£[_4-[^(3-pyridinylmethy 1) -aminoJ-1 ,2,5-thiadiazol-3-yl3-amino-2-propanol-S,S-dioxid, 1-LL4-[_(2-Methoxyethyl) -aminoj -1 #2,5-thiadiazol-S-ylJ-aminoJ-S-Qs-(1-piper idiny lmethy 1)-phenoxyj-2-propanol-S/S-dioxid, 1-) (4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) aminoj -3-[3- (1-dimethylaminomethy 1) -phenoxyj-2-propanol-S/S-dioxid/ 1-j^(4-Amino-1 ,2,5-thiadiazol-3-yl) -aminqJ-3-[3~ (1-piperidinylmethy1)-phenoxy^-2-propanol-S,S-dioxid, Acetat (Ester) und 1-{j4-Amino-1 ,2/S-thiadiazol-3-yl)-aminoj-3-£.3-Γ(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methyIj-phenoxyj -2-propanol-S,S-dioxid und die physiologisch annehmbaren Salze davon.

Die Erfindung schließt die Verbindungen der Formel (I) in Form der physiologisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren ein. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate..

Acetate, Maleate, Succinate, Citrate, Tartrate, Fumarate und Benzoate. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch Hydrate bilden. Auch die Hydrate der Verbindungen de] Formel (I) werden als Teil der Erfindung angesehen. Die Verbindungen der Formel (I) können Tautomerie zeigen, und die Formeln sollen alle Tautomeren einschließen. Wenn optische Isc mere existieren, dann sollen die Formeln alle Diastereoisomere und optischen Enantiomere und Gemische davon umfassen. Es wird darauf hin gewiesen, daß die Erfindung auch die Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I) einschließt. Unter der Bezeichnung "Biovorläufer" sollen Verbindungen verstanden werden, die eine unterschiedliche Formel, wie die Verbindungen der Formel (I), haben, die jedoch nach Verabreichung an das Tier oder den Menschen im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandeIt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), vorzugsweise in Form eines Salzes/ können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise for muliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt sind. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipitientien hergestellt werden. Solche Arzneimittel können auch erforderlichenfalls andere Wirkstoffe, z.B. H..-Antagonisten, enthalten.

Die Verbindungen der Formel (I) können daher für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben. Diese Formen können auf herkömmliche Weise mit annehmbaren Exzipitientien hergestellt werden. Für die bukkale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von Tabletten oder Lutschpastillen vorliegen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.

Die Verbindungen der Formel (I) können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder Vieldosen behältern unter Zugabe eines Konservierungsmittels dargeboten werden. Die Arzneimittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen. Sie können auch Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Rekonstitution mit einem löslichen Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können auch in rektalen Formen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.

Für die topische Anwendung können die Verbindungen der Formel (I) in Form von Salben, Cremes, Gels, Lotionen, Pulvern oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden.

Für die innere Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosisschema der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4 Dosen bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg bis 1,5 g/Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg/Tag, was im Einzelfall vom Zustand des Patienten abhängt.

Bei den nachstehend angegebenen Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann es bei bestimmten Reaktionsstufen erforderlich sein, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine bestimmte Reaktion zu schützen und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Ein soleher Schutz und die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe können besonders dann relevant sein, wenn R₁ und/oder R„ in zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendeten

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Zwischenprodukten Wasserstoffatome sind. Standardschutz und Abspaltungsmethoden können verwendet werden. So kann z.B. eine Aminogruppe durch Bildung eines Phthalimids geschützt werden, das danach durch Behandlung mit einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, wieder aufgespalten werden kann.

Bei der nachfolgenden Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder von Zwischenprodukten, die zu ihrer Herstellung geeignet sind, verwendet werden, haben R. bis R₅, Alk, Q, n, m und r, wenn nichts anderes angegeben wird, die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Definition.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R₁. für Wasserstoff steht, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Diamin der Formel (II):

?^R5
R₁R₉NAIkQO(CH₉) CH(CH₉) NH₉ (II)

mit einer Verbindung der Formel (III): R⁶ ρ

(III) (0)_r

worin R_fi die Gruppe -NR_R. oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe ist und P für eine abspaltbare Gruppe, wie Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder Alkylthio, z.B. Methylthio, steht, umsetzt.
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Bei einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann das Diamin (II) mit einer Verbindung der Formel (III), bei der R,- die

Gruppe -NR R. ist, umgesetzt werden. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols, wie Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. 5

Alternativ kann das Diamin (II) mit einer Verbindung der Formel (III) , worin R_g eine in die Gruppe -NR₃R₄ umwandelbare Gruppe, z.B. eine abspaltbare Gruppe, wie Alkoxy (z.B. Methoxy oder Ethoxy), Phenoxy oder Alkylthio (z.B. Methylthio), insbesondere Methoxy, ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Methanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +50⁰C, vorzugsweise -5 bis +30⁰C, umgesetzt werden, woran sich die nachfolgende Umwandlung der abspaltbaren Gruppe Rg in die Gruppe -NR₃R₄ anschließt. Dies kann durch Umsetzung mit dem geeigneten Amin R₃R₄NH in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols, wie Methanols, bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erreicht werden.

Verbindungen der Formel (I), bei denen R₅ für Acyl steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV):

R⁶ OH >=-N

R^NAlkCOiCH^CHfCH^NH-^v ^S(O)₁ (IV)

worin R,- die Gruppe -NR R. oder eine in diese Gruppe umwände1-bare Gruppe ist, mit einer der Acylgruppe R_ entsprechenden Säure oder einem aktivierten Derivat davon (z.B. einem Säureanhydrid oder Säurechlorid) behandelt und, wenn R, eine in die Gruppe -NR_R- umwandelbare Gruppe ist, die Gruppe R_fi in die Gruppe -NR₃R₄ umwandelt. Die Reaktion mit einer Säure kann bei einer Temperatur von 50⁰C bis zu der Rückflußtemperatur der Säure durchgeführt werden. Die Reaktion mit dem aktivierten Derivat einer Säure kann bei einer Temperatur von -10 bis

+10O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B Pyridin, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid) und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin, Triethylamin oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat) durchgeführt werden. Wenn eine der Gruppen oder beide Gruppen R^ und R. Wasserstoff ist bzw. sind oder R. eine Hydroxy- oder NH-Gruppe enthält, dann kann es zweckmäßig sein, die obige Acylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel (IV), bei der R_g eine in die Gruppe NR₃R₄ umwandelbare Gruppe, z.B. eine Methoxygruppe, ist, durchzuführen und daran die nachfolgende Umwandlung der Gruppe R, in NR^R., wie oben beschrieben, anzuschließen.

Verbindungen der Formel (I), bei denen Alk für CH₂ steht und 15R₁- für Wasserstoff steht, können dadurch hergestellt werden, daß man einen Aldehyd der Formel (V):

NR₃R₄

°^R5 j \

OHC-QO (CH₉KCH(CH₉) NH-C S(O) (V)

mit einem Amin R₁R₉NH in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder einem Alkanol, z.B. Ethanol, umsetzt und daran eine Reduktion, beispielsweise unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrids / z.B. von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie PaI-ladium oder Platin, durchführt. Die Reaktionen können bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren kann die Gruppe NR_.R. in bestimmten Fällen (insbesondere dann, wenn beide Gruppen R₃ und R₄ Wasserstoff sind) in eine andere Bedeutung innerhalb der Definition von NR₃R₄ umgewandelt werden.

Die Zwischenprodukte der Formel (V) können aus Verbindungen

der Formel (VI):

OR₅

WQO(CH₂)_nCH(CH₂J_nNH₂ (VI)

in der W für eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. eine cyclische Aceta!gruppe, z.B. eine Ethylenace-.algruppe, steh;, nach Methoden hergestellt werden, die zu denjenigen analog sind, wie sie im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus dem Amin der Formel (II) beschriebe ι wurden,

Diamine der Formel (II) und Zwischenprodukte der FormeL (VI) können nach den Methoden, wie sie in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0071434 beschrieben sind, oder nach dazu analogen Methoden hergestellt werden.

Zwischenprodukte der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach Methoden hergestellt werden, die zu den Methoden analog sind, die in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0040696 beschrieben sind.

Wenn das Produkt eines der obengenannten Prozesse eine freie Base ist oder ein Säureadditionssalz, insbesondere eir physiologisch annehmbares Salz, erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So besteht beispielsweise eine allgemein anwendbare Methode zur Salzbildung darin, entsprechende Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Ethanol, oder einem Ester, wie Ethylacetat, zu vermischen. Die Umwandlung schließt auch die innere Umwandlung eines Salzes der Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz ein.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

In den folgenden Beispielen und Zubereitungsbeispielen sind die Temperaturen in ⁰C angegeben und es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Verbindung A: 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, Verbindung B: 3,4-Dimethoxy-i,2,5-thiadiazol-i-oxid, Verbindung C: I-Amino-S-Jls- (1-piperidinylmethyl) -phenoxyJ-2-

propanol

Verbindung D: 1-Amino-3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy!-2-propanol.

In den NMR-Spektren werden X -Werte verwendet.

Beim Fehlen gegenteiliger Angaben wurde als Kieselgel für die Säulenchromatographie Merck-Kieselgel 60 (7734) unter Ver Wendung eines der folgenden Lösungsmittelsysteme verwendet:

System A: Methanol : 0,88 Ammoniak (200 : 1)

System B: Dichlormethan : Ethanol : 0,88 Ammoniak (10 : 8 : 1

System C: Dichlormethan : Ethanol : 0,88 Ammoniak (25 : 8 : 1

System D: Dichlormethan : Ethanol : 0,88 Ammoniak (50 : 8 : 1

System E: Dichlormethan : Ethanol : 0,88 Ammoniak (100 : 8 : '

Die präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde unter Verwendung einer DuPont-Zorbax-Sil-21,22mmx25cm-Säule durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 1

2-[3-D- (1 ,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxyJ-2-hydroxypropy3j-1 H-isoindol-1,3 (2H)-dion

Ein Gemisch aus 2-(Oxiranylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (60,96 g) und 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenol (49,0 g) in Xylol (300 ml) wurde unter Stickstoff 24 h lang auf 140° erhitzt. Natriumhydrid (0,5 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 h auf 140° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und

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eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst, mit 2N-Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft , wodurch die Titelverbindung (61 g) als weißer Feststoff, Fp 114 bis 116°, erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 2

1-Amino-3-L3-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxyJ-2-propanol

2-[j3-[_3- (1 ,3-Dioxolan-2-yl) -phenoxy] -2-hydroxypropyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (45 g) wurde in Tetrahydrofuran (500 ml) aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (25 ml) bei Raumtemperatur 72 h lang verrührt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Die FiI-träte und die Waschwässer wurden kombiniert und eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff (22 g) erhalten wurde, der kontinuierlich mit heißem Diethylether extrahiert wurde. Beim Abkühlen der Etherlösung bildeten sich weiße Kristalle, die abfiltriert und getrocknet wurden, wodurch die Titelverbindung (14 g) als weißer Feststoff, Fp 58 bis 63°, erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 3 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-i,1-dioxid

Hexamethyldisilazan (0,41 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Verbindung A (0,51 g) in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) von Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang gerührt und unter Verwendung von 4% Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,19 g) als weißer Feststoff/ Fp 167 bis 171°, erhalten.

Herstellungsbeispiel 4

4-Methoxy-N,N-dimethyl-1,2,5-thiadiazol-3-amin-1,1-dioxid

Eine Lösung von Dimethylamin (0,70 g) in trockenem Methanol (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung A (2/79 g) in trockenem Methanol (25 ml) von Raumtemperatur gegeben, wodurch eine farblose Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gerührt und filtriert, wodurch die Titelverbindung (2,10 g) als weißer Feststoff, Fp 133 bis 136°, erhalten wurde.

Beispiel 1
10

1- L(4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-amino--3-L3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S_/S-dioxid-hydrat

Eine Lösung der Verbindung C (1,06 g) in Methanol (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung A (0,71 g) in Methanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 0 bis 5° gerührt. Wasserfreier Ammoniak wurde in die Lösung 10 min lang eingeblasen und das Gemisch wurde 17h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein weißer Schaumstoff erhalten wurde, der unter Verwendung des Systems A chromatographiert wurde, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Dieses Material wurde unter Verwendung des Systems B chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (0,38 g) als hellgelber Schaum, Fp ca. 100° (Erweichen), erhalten wurde.

NMR (CDCl₃ + d⁴ MeOH) 2,73 bis 3,33, m (4H), 5,80, m (1H), 5,95, m (2H), c6,30, m (4H), c7,30, m (4H), c8,40, m (6H).

Beispiel2

a) 1-LC4-(Methylamino)-1 ,2, 5-thiadiazol-3-ylJ-aininQ3-3-

L3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid

Eine Lösung der Verbindung C (1,2 g) in Methanol (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung A (0,80 g) in Methanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde

30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasserfreies Methylamin wurde in die Lösung 15 min lang hineinperlen gelassen und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein gelber Schaum erhalten wurde, der unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1/27 g) als weißer Schaumstoff, Fp 85 bis 95° (Erweichen), 146 bis 148° (Fließen), erhalten wurde.

NMR (C₅D₅N) 2,71, t (1H), 2,88 bis 3,14, m (3H), 5,46, m (1H), 5,84, d (2H), 5,94 bis 6,20, ABX (2H), 6,48, s (2H), 7,08, s (3H), 7,64, m (4H), 8,50, m (4H), 8,65, m (2H).

b) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung C (1,2 g), der Verbindung A (0,8 g) und n-Propylamin (0,36 g) mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt mit dem System D chromatographiert wurde, die Verbindung 1 -[_3- (1 -Piperidiny!methyl)-phenoxyJ-3-LL4-(propylamino)-1,2, 5-thiadiazol-3-yl]-amino3-2-propanol-S,S-dioxid (1,50 g) als cremefarbener Feststoff, Fp 206 bis 209°, erhalten.

Gefunden: C 54,6 H7,1 N 15,6 S7,2

theoretische Werte für

C₃₀H₃₁N₅O₄S C 54,9 H 7,1 N 16,0 S 7,3%.

c) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus 4-Amino-1-[]3- (1-piperidiny!methyl) -phenoxyJ-2-butanol (0,62 g), Verbindung A (0,4 g) und Ammoniak mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt zweimal unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde, die Verbindung 4-{_(4-Amino-1 , 2,5-thiadiazol-3-yl) -aminoj — 1 —1_3 — (1 -piperidinylmethyl) -phenox£] 2-butanol-S,S-dioxid (0,30 g) als weißer Schaum, Fp 88 bis 94°, erhalten.

NMR (d⁶-DMSO) 2,70 bis 3,20, m (4H), 6,00 bis 6,15, m (3H), 6,40 bis 6,65, m (4H), 7,60 bis 7,75, m (4H), 8,00 bis 8,30, m (2H), 8,40 bis 8,70, m (6H).

II..---· .- \j \j ί. -t ι ι i - 22 -

d) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus 1-Aminc—4-1*3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxyJ-2-butanol (1,25 g), der Verbindung A (0,8 g) und Ammoniak mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde und durch HPLC unter Verwendung von Ethanol + 0,5% 0,880 Ammoniak gereinigt wurde, die Verbindung 1 - £(4-Amino-1 , 2,5-thiadiazol-3-yl) -aminoJ-4-j^3- (1 -piperidinyl methyl)-phenoxy]-2-butanol-S,S-dioxid (0,46 g) als weißer Feststoff, Fp ca. 163° (Erweichen), erhalten. 10

NMR (C₅D₅N) 2,70, t (1H), 2,84 bis 3,14, m (3H), 5,55, m (1H) c5,75, m (2H), 6,08 bis 6,33, ABX (2H), 6,55, s (2H), 7,63, m (4H), c7,98, m (2H), 8,48, m (4H), 8,64, m (2H).

e) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung C (1,2 g), der Verbindung A (0,8 g) und 3-Aminomethylpyridin (0,54 g) mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde und aus Isopropanol umkristallisiert wurde, die Verbindung 1- £3- (1-Piperidiny!methyl) -phenoxy]-3-[[^4- [(3-pyridinylmethyl)-aminoj-1,2,5-thiadiazol-3-ylJ -aminoJ-2-propanol-S,S-dioxid (1,24 g) als weißer Feststoff, Fp 164,5 bis 167,5°, erhalten.

Gefunden: C 56,5 H6,3 N 17,1 S 6,6

theoretische Werte für

C₂₃H₃₀N₆O₄S C 56,8 H 6,2 N 17,3 S 6,6%.

f) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung C (1,2 g), der Verbindung A (0,8 g) und 2-Methoxyethylamin (0,38 g) mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde und aus Ethanol kristallisiert wurde, die Verbindung 1-^4-Q2-Methoxyethyl)-aminoj-1 ,2,5-thiadiazol-3-yl7-amino,]-3-j3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid (1,24 g) als weißer Feststoff, Fp 146 bis 150°, erhalten.

Gefunden: C 52,9 H 6,9 N 15,2 S 6,8

theoretische Werte für
C₂₀H₃₁N₅O₅S: C 53,0 H 6,5 N 15,4 S 7,1%.

g) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung C (1,2 g), der Verbindung A (0,8 g) und Ethanolamin (0,30 g) mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung des Systems D chromatographiert und aus Isopropanol umkristallisiert wurde, die Verbindung 1-££4-[j2-Hydroxy ethyl) -amino ]-1 , 2 ,5-thiadiazol-3-yll-amino3-3-[_3- (1-piperidiny!methyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid (1,04 g) als weißer Feststoff, Fp 177 bis 180°, erhalten.

Gefunden: C 51,6 H 6,7 N 15,7 S 7,2

theoretische Werte für

C₁₉H₂₉N₅O₅S: C 51,9 H 6,7 N 15,9 S 7,3%.

h) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung C (1,2 g), der Verbindung A (0,8 g) und 2-Propyl-1-amin (0,37 g) mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung des Systems C chromatographiert und durch HPLC unter Verwendung von Chloroform : Ethanol (3 : 2) weiter gereinigt wurde, die Verbindung 1-[_3- (1-Piperidinylmethyl) phenoxyj-3-H[Ji-(2-propinylamino).-1,2,5-thiadiazol-3-yl]- aminoJ-2-propanol-S,S-dioxid (0,68 g) als weißer Feststoff, Fp ca. 90° (Erweichen), 100 bis 105° (Schmelzen), erhalten.

NMR (C₅D₅N) 2,74_# t (1H), 2,90 bis 3,18, m (3H), 5,48, m (1H), 5,65, d (2H), 5,86, d (2H), 5,96 bis 6,23, ABX (2H), 6,59, s (2H), 6,80, t (1H), c7,65, m (4H), c8,50, m (4H), c8,70, m (2H).

i) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung C (1,2 g), der Verbindung A (0,8 g) und Anilin (0,63 g) mit der Ausnahme, daß das Gemisch nach Zugabe des Anilins 2 Tage lang gerührt wurde und das Produkt unter Verwendung des Systems D chromatographiert und durch HPLC unter Verwendung von Ethanol : Chloroform (2:1)+ 0,5% 0,880 Ammo-

niak weiter gereinigt wurde, die Verbindung 1- [_[_4- (Phenylamino) -1,2, S-thiadiazol-S-ylJ-aminoJ-S- j_3- (1 -piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid (0,59 g) als weißer Feststoff, Fp 207 bis 209°, erhalten.

Gefunden: C 58,3 H 6,3 N 14,7 S 6,4

theoretische Werte für

C₃₃H₂₉N₅O₄S: C 58,6 H 6,2 N 14,8 S 6,8%.

Beispiel3

1-[I(4-Amino-1 , 2,5-thiadiazol-3-yl) -amino] -3-L3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxyj-2-propanol-S-oxid

Eine Lösung der Verbindung C (1,2 g) in Methanol (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung B (0,8 g) in Methanol (20 ml) gegeben und die Lösung wurde bei 8⁰C 1,5 h lang gerührt. Wasserfreier Ammoniak wurde in die Lösung 10 min lang hineinperlen gelassen und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18h lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, der unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde. Der resultierende Schaum wurde aus Chloroform ausgefällt, wodurch die Titelverbindung (0,60 g) als hellcremefarbenes Pulver, Fp ca. 100° (Erweichen), erhalten wurde.

NMR (C₅D₅N) 2,71, t (1H), 2,85, br.s (1H), 2,94, dm (1H), 3,05, dm (1H), 5,28, m (1H), 5,74, d (2H), 5,85 bis 6,07, ABX (2H)₇ 6,50, m (2H), 7,60, m (4H), 8,48 bis 8,65, m (6H). 30

Beispiel 4

1-ΕΓ4-(Methylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yLj-aminol-S-Cs-(1-piperidinylnethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S-oxid 35

Eine Lösung der Verbindung C (1,2 g) in Methanol (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung

B (0,72 g) in Methanol (20 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Wasserfreies Methylamin wurde in die Lösung 15 min lang hineinperlen gelassen und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1,5 h lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein weißer Schaumstoff erhalten wurde, der unter Verwendung des Systems C chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,96 g) als weißer Feststoff, Fp 140 bis 143° (124° Erweichen), erhalten wurde.
10

Gefunden: C 54,6 H 7,0 N 17,7 S 8,3

theoretische Werte für

C₁ „Η^Ν,-Ο.-,S: C 54,9 H 6,9 N 17,8 S 8,2%.

Beispiel.. 5

1-E(4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-amino]-3-Ϊ3-(1-dimethylaminomethyl)-phenoxy^-2-propanol-S,S-dioxid

Eine Lösung aus 1-Amino-3-jj3- (1-dime thy laminomethyl) -phenoxyj 2-propanol (0,38 g) in trockenem Methanol (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,28 g) in trockenem Methanol (20 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein gelber Schaum erhalten wurde, der durch HPLC unter Verwendung von Ethanol : Hexan (3:1)+ 0,5% 0,880 Ammoniak gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (0,32 g) als weißer Feststoff, Fp 110 bis 113°, erhalten wurde.

NMR (C₅D₅N) 2,70 bis 3,15, m (4H), 5,40, m (1H), 5,82, d (2H), 5,90 'bis 6,10, ABX (2H) , 6,64, s (2H) , 7,83, s (6H) .

Beispiel 6 35

1-Ep4- (Dimethylamino)-I ,2,5-thiadiazol-3-ylI?-amino3-3-L3- (1-piperidiny!methyl)-phenoxyj-2-propanol-S,S-dioxid

; - . ο Ji.t / / I

'- 26 -

Eine Lösung der Verbindung C (1,2 g) in Methanol (25 ml) wurdi tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4-Methoxy-N,N-dimethyl-1,2,5-thiadiazol-3-amin-1,1-dioxid (0,86 g) in Methanol (20 ml) von Raumtemperatur gegeben. Nach 15 min krista! lisierte ein weißer Feststoff aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere h lang gerührt und sodann filtriert, um die Titelverbindung (1,27 g) zu entfernen. Diese stellte einen weißen Feststoff, Fp 144 bis 147°, dar.

NMR (C₅D₅N) 2,65 bis 3,10, m (4H), 5,18, m (1H), 5,74, d (2H), 5,94, d (1H), 6,14, d (1H), 6,56, s (2H), 6,83, s (6H)₇ 7,66, m (4H), 8,40 bis 8,70, m (6H).

Beispiel 7 15

1~ L(4-Amino-1_/2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoJ-S-LS-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid, Acetat (Ester)

1-£(4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoJ-3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid (1,5 g) in Eisessig (35 ml) wurde am Rückfluß 72 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende dunkle Öl wurde zweimal unter Verwendung des Systems D chromatographiert wodurch die Titelverbindung (0,17 g) als gelber Schaum, Fp ca. 90° (Erweichen), erhalten wurde.

NMR (C₅D₅N) 2,74, t (1H), 2,90 bis 3,20, m (3H), 4,30, m (1H), 5,73, m (2H), 5,93, ABX (2H), 6,60, s (2H), 7,69, m (4H), 8,00, s (3H), 8,40 bis 8,80, m (6H).
30

Beispiel 8

a) 1-[j4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoJ-3-L3-£(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl) -methylj -phenoxyIl-2-propanol-S , S-dioxid

Eine Lösung der Verbindung D (1,0 g) in Methanol (25 ml)

"- 27 -

wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Verbindung A (0,74 g) in Methanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Wasserfreier Ammoniak wurde in die Lösung 10 min lang einperlen gelassen und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft/ wodurch ein gelber Schaum erhalten wurde, der in Ethanol (20 ml) aufgelöst und mit 2N Salzsäure (4 ml) behandelt wurde. Nach 30 min wurde Hexamethylenimin (1,98 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde 2 h lang weitergerührt. Natriumborhydrid (0,5 g) wurde portionsweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches sodann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch Zugabe von Wasser abgeschreckt wurde. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat hineinextrahiert und konzentriert, wodurch ein dunkler Schaum erhalten wurde, der durch Chromatographie unter Verwendung des Systems C und durch HPLC unter Verwendung von Ethanol : Chloroform (2:1)+ 0,5% 0,880 Ammoniak gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (60 mg) als weißer Schaum, Fp 90° (Erweichen), erhalten wurde.

NMR (C₅D₅N) 5,40, m (1H), 5,82, d (2H), 5,92 bis 6,20, ABX (2H), 6,42, s (2H), 7,45, m (4H)₇ 8,48, m (8H).

b) In ähnlicher Weise wurde nach dieser Verfahrensweise aus der Verbindung D (1,0 g), der Verbindung A (0,74 g), Ammoniak und Furfurylamin (2,20 g) mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt unter Verwendung des Systems E chromatographiert wurde, die Verbindung 1-IJ3-L j^-Furanylmethy^-aminoJ-methyljphenoxyll-S-lIj^-l^-furanylmethyl) -aminoJ-1,2,5-thiadiazol-3-ylJ-aminoJ-2-propanol-S,S-dioxid (0,65 g) als weißer Feststoff, Fp 150 bis 153°, erhalten.

NMR (C₅D₅N) 2,42, d (1H), 2,66, d (1H), 2,75, t (1H), 2,93, m

(2H), 3,16, dd (1H), 3,56 bis 3,80, 2xd+2xdd (4H), 5,38, s

(2H), 5,52, m (1H), 5,91, d (2H), 6,00 bis 6,25, ABX (2H), c6,16, 2xs (4H).

W *— "Τ I I

mg/Tablette	,0
20	,5
178	,5
1

- 28 Beispiele für Arzneimittel

Tabletten

Wirkstoff

Mikrokristalline Cellulose USP

Magnesiumstearat BP

Kompressionsgewicht 200,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt/ mit den Streckmitteln vermischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm komprimiert.

Es können Tabletten anderer Stärke hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht ändert und entsprechende Stempel verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, 20'wie Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker überzogen werden.

Injizierbare Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung 25

% Gewicht/Vol.

Wirkstoff 0,2

Natriumchlorid BP wie erforderlich

Wasser zur Injektion BP auf 100,00

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann mit Säure oder Alkali eingestellt werden, um die optimale Stabilität zu erhalten und/oder die Auflösung des Wirkstoffs zu erleichtern. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter

Größe eingefüllt und dort eingeschmolzen. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer Inertatmosphäre von Stickstoff oder anderen geeigneten Gasen abgepackt werden.

Claims

PATENTANWÄLTE

UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

DR. WALTER KRAUS D I PLO M C H EM IKER · D R.-IN G. AN N EKÄTE WEIS ERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 0 8 9/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpald

TELEGRAMM KRAUSPATENT

38 53 WK/rm

GLAXO GROUP LIMITED London / England

Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

^r1A Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

NR₃R₄

R₁R₂NAIkQO (CH₂ )_nCH (CH₂) _mNH—(^ /S(O)₃, (I)

in der R- für Wasserstoff, C, .. .-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl, Hoteroaralkyl oder

Alkyl, das durch Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, steht und R₂ für Wasserstoff oder eine C-.-Alkylgruppe steht oder R₁ und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 1O-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder der mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere C, .,-Alkylgruppen oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder der ein anderes Heteroatom, nämlich Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Q für einen Benzolring steht, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und A-Stellungen erfolgt ist, R_n. für Wasserstoff oder Acyl steht, η und m, die gleich oder verschieden sein können, jeweils den Wert 1 oder 2 haben, R^ für Wasserstoff oder Alkyl steht, R. für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Pyridyl, Aralkyl, Heteroaralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Cj_--J-AIkOXy, Amino, C-^-Alkylamino oder C. -.-Dialkylamino substituiert ist, steht, oder R-. und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und r eine ganze Zahl, nämlich 1 oder 2, bedeutet, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß R₁ für C₁ „-Alkyl, C. .-Alkyl, das durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, C₂_.-Alkyl, das durch Hydroxy oder eine Di-C, .,-alkylaminogruppe substituiert ist, C₅_₇-Cycloalkyl₇ C-._,.-Alkenyl, Phenyl-C, -.-alkyl oder eine Heteroaryl-C.-.-alkylgruppe, wobei der Heteroarylring ein Heteroatom enthält, steht, R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht oder R₁R^N einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der gegebenenfalls eine Doppelbindung, ein Sauerstoffatom oder einen Alkylsubstituenten enthält, Alk für Methylen stoht, Q für einen Benzolring steht, dessen Einar-

beitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellungen erfolgt ist, R_ für Wasserstoff steht, R. für Wasserstoff, C. ,-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phen-C-.-alkyl, Pyridyl-C, --alkyl, Fury 1-C, .,-alkyl oder Imida-ZoIyI-C₁ _.,-alkyl oder C„_.-Alkyl, das durch Hydroxy oder C. --Alkoxy substituiert ist, steht, R- für Wasserstoff oder Alkanoyl steht und die Summe von η und m 2 oder 3 ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η lOzeichnet, daß R₁R₉N eine Di-C_1-.-alkylaminogruppe oder Furylmethylaminogruppe oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für Wasserstoff, C, ₄-Alkyl, C₃_₆~Alkinyl, Phenyl, Pyridyl-C, --alkyl, Furyl-C]_₃-alkyl oder C₂_₄~Alkyl, das durch Hydroxy oder C_1-3-AIkO-xy substituiert ist, steht und R,- für Wasserstoff oder Alkanoyl steht.
4. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (IA):

in der R..R„N für Dimethylamine oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring steht, die Summe von η und m 2 oder 3 ist, r den Wert 1 oder 2 hat, R_n. für Wasserstoff oder Acetyl steht und R. für Wasserstoff, C. .-Alkyl, Propinyl, Pyridylmethyl, Hydroxy-C₂ .-alkyl oder C_1-3-AIkOXy-C_3-.-alkyl steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate davon.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich Verbindungen aus der Gruppe 1-£(4-Amino-1 , 2 , 5- thiadiazol-3-yl) -aminqJ-3-[J3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy^-2-propanol-S,S-dioxid, 1 - £(4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoJ-3-^3-(1-piperidinylmethyl) phenoxyJ-2-propanol-S-oxid, 1-LL4-(Methylamine)-1,2,5-thia-

diazol-3-ylJ -aminoJ-3-j_3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxyJ-2-propanol-S-oxid und 1-[J_4-(Methylamino)-1 , 2 , 5-thiadiazol-3-ylJ-aminoJ-3-{]_3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid, und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich Verbindungen aus der Gruppe 1-Γ.3- (1 -Piperidinylmethyl) -phenoxyJ-3-£[jl- (propylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-ylJ -amino-2-propanol-S,S-dioxid, 1-[j4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-amino] -4-[j3- (1-piperidinylmethyl)-phenoxyJ-2-butanol-S,S-dioxid, 1-[^3- (1 -Piperidinylmethyl) -phenoKy2-3-[J_4-\^(3-pYr±äinYlmethyl) -amino-J-1 ,2 ₇5-thiadiazol-3-yl]-amino-2-propanol-S,S-dioxid, 1-LQ" H(2— Methoxyethyl)-amino]-1,2,5-thiadiazol-3-yl~j -amino_3-3-[_3- (1-piper idiny lmethyl) -phenoxyJ-2-propanol-S, S-dioxid, 1-|_{4-Amino-1 ,2,5-thiadiazol-3-yl) -aminoj -3-|_3- (1 -dimethylaminomethyl)-phenoxy3-2-propanol-S,S-dioxid und 1-£(4-Amino-1 ,2_/5-thiadiazol-3-yl) -aminoj -3-j_3- (1 -piperidinylmethyl) -phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid, Acetat (Ester), und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
7. 1 -£(4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) -aminoJ-3-[^3-£(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methyl]-phenoxyJ-2-propanol-S,S-dioxid und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
8. Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Verbindungen (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁- für Wasserstoff steht/ ein Diamin der Formel (II):

?^R5
R₁R₂NAlkQO(CH₂)_nCH(CH₂)_inNH₂ (II)

mit einer Verbindung der Formel (III):

ι A

N N
\

worin R, für die Gruppe -NR-R. oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe steht und P eine verlassende bzw. abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt,

b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₅ für

Acyl steht, eine Verbindung der Formel (IV): 15

OH =

)>_{CH₂)_mNH-V ₍

^XKT ^r

in der R_g für die Gruppe -NR₃R₄ oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe steht, mit einer der Acylgruppe Rj. entsprechenden Säure oder einem aktivierten Derivat davon umsetzt, und, wenn R_fi eine in die Gruppe -NR R. umwandelbare Gruppe ist, die Gruppe R_g in die Gruppe -NR-R. umwandelt oder

c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Alk für CH₂ steht und R₅ die Bedeutung Wasserstoff hat, einen Aldehyd der Formel (V):

OHC-QO(CH₂)_nCH(CH₂)_mNH—(^ .S(0)_r (V)

^h

mit einem Amin R..R„NH in einem Lösungsmittel behandelt,

anschließend eine Reduktion durchführt und gegebenenfalls die so gebildete Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält.