BE897247A - Nouveau composes heterocycliques - Google Patents
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Abstract
Nouveaux composés hétérocycliques de la formule générale (1),dans laquelle R1,R2,R3,R4 et R5 possèdent les significations définies,Alk désigne une chaine alkylène en C1 à C4,q représente un noyau benzémique,n=1 ou";m (indépendant de n)=1 ou " et r=1 ou 2 ,possédant une activité sélective vis-à-vis des récepteurs d'histamine.
Description
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ayant pour objet : Nouveaux composés hétérocycliques Qualification proposée : BREVET d'INVENTION Priorité d'une demande de brevet déposée en GrandeBretagne le 8 juillet 1982 sous le n 82 19746
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L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques qui sont actifs vis-à-vis des récepteurs d'histamine, ainsi que leurs procédés de préparation, et que les compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi thérapeutique.
Certains composés hétérocycliques nouveaux ont été découverts, qui sont particulièrement actifs comme antagonistes-H2. Ces composés, décrits ci-après, présentent par exemple, un pouvoir inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, lorsque celle-ci est stimulée par l'intermédiaire des récepteurs d'histamine (Ash et Schild, Brit. J. Pharmacol.
Chemother, 1966, 27, 427). On peut démontrer un tel pouvoir par la perfusion dans l'estomac du rat, selon la méthode décrite dans le brevet britannique GB n 1 565 966, modifiée par l'emploi de pentobarbitone sodique (50 mg/kg) comme anesthésiant au lieu de l'uréthane, ainsi que chez les chiens non endormis, munis de poches de Heidenhain, selon la méthode décrite par Black et al., Nature 1972 236,385. En outre, ces composés antagonisent l'effet de l'histamine sur la fréquence de contractions de l'oreillette droite isolée de cochons d'Inde.
On peut utiliser les composés présentant une activité de blocage d'histamine-H-, dans le traitement des états où il est avantageux d'abaisser l'acidité gastrique, particulièrement dans les ulcérations gastrique et peptique, comme une mesure prophylactique dans un processus chirurgical, et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires, où l'histamine est un intermédiaire connu. On peut les utiliser, par exemple, seuls ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires de la peau.
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La présente invention a pour objet des composés
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de formule générale (I) :,,,-,- 34 OR)-' R1R2NAlkQO ) .
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et de leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiologiquement acceptables, où R. représente un hydrogène ou un radical Cl-l4 alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, aralkyle, trifluoroalkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par cycloalkyle, hydroxyle, alcoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino ; R2 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle ;
ou encore
R et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 10 chaînons, qui peut être saturé ou contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou être substitué par un ou plusieurs groupes Cl-3 alkyle, par exemple méthyle, ou un groupe hydroxy, et/ou peut contenir un autre hétéroatome appartenant au groupe de l'oxygène ou du soufre ;
Alk représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone ;
Q représente un noyau de benzène qui est incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1-et 3-, ou 1-eut 4-;- Rr représente un hydrogène ou un radical acyle ; n et m, qui peuvent être semblables ou différents, sont chacun égaux à 1 ou 2 ;
R3 représente un hydrogène ou un radical alkyle ;
R4 représente un hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, phényle, pyridyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par hydroxy, C-. ale-oxy, amino, C1-3 alkylmino ou Cl-3 dialkylamino, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir un autre hétéroatome, comme par exemple l'oxygène ; et r représente un nombre entier, égal à 1 ou 2.
Le terme"alkyle", comme groupe ou partie d'un groupe, signifie que le groupe est en chaîne droite ou ramifiée, et, sauf mention du contraire, contient 1 à 6 atomes
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de carbone, plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple un groupe méthyle ou éthyle, et le terme "alCényle"et"alCynyle"signifie que le groupe contient 3 à 6 atomes de carbone. Le terme"cycloalkyle"signifie que le groupe contient 3 à 8 atomes de carbone. Le terme"aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R,, signifie, de préférence, un groupe phényle ou phényle substitué, par exemple phényle substitué par un ou plusieurs groupes CI-3 alkyle ou alCoxy, ou par des atomes d'halogène, par exemple de fluor.
Le terme"aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R4'signifie, de préférence, phényle. Le terme"acyle"signifie un groupe aroyle, par exemple benzoyle, aralcanoyle, comme phénylacétyle, ou C1-6 alcanoyle, par exemple acétyle. Le terme"hétéroaryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R., signifie un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes appartenant au groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, comme par exemple thiényle, pyrrolyle, pyridyle, furyle ou thiazolyle, éventuellement substitué par cri-3 alkyle, c1-3 alcoxy, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou halogène.
Le terme"hétéroaryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R4 signifie, de préférence, pyridyle, furyle ou imidazolyle. La portion alkyle d'un groupe hétéroaralkyle est une chaîne, droite ou ramifiée, de Cri-4 alkyle, et le noyau hétéroaryle est relié à la portion alkyle par un atome de carbone.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels : R représente C1-8 alkyle (ex. méthyle, propyle, butyle ou heptyle), CI-4 alkyle substitué par un groupe trifluorométhyle (ex. 2,2, 2-trifluoroéthyle), C2-4 alkyle
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substitué par un groupe hydroxy ou di-C-.
(ex. 3-hydroxypropyle ou dimêthylaminoêthyle),C-cycloalkyle (ex. cyclohexyle), C3-5 alcényle (ex. allyle), phényle C1-3 alkyle (ex. benzyle), ou un groupe hétéroraryl-C1-3 alkyle
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où le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome (par exemple 2-furylméthyle) ;
R2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle ; ou encore
R1R2N représente un noyau de 5 à 7 chaînons, contenant éventuellement une double liaison, un atome d'oxygène ou un substituant alkyle (par exemple méthyle) comme pipéridino, morpholino, 4-méthylpipéridino, pyrrolidino,
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hexaméthylènimino ou tétrahydropyridino) ;
Alk représente un groupe méthylène ;
Q représente un noyau benzène incorporé au reste de la molécule par des liaisons en positions 1 et 3 ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4 représente un hydrogène ou un groupe C1-6 alkyle, alCényle, alcynyle, phényle, phên-C.. alkyle, pyridyl-Cl-3 alkyle, furyl-C1-3 alkyle ou imidazolyl-C1-3 alkyle, ou C2-4 alkyle substitué par hydroxy ou C1-3 alcoxy ;
R5 représente un hydrogène ou un groupe alcanoyle ; et la somme n + m = 2 ou 3.
De préférence, R1R2N représente un groupe di-C1-4 alkylamino (par exemple diméthylamino), furylméthylamino ou un noyau de 5-à 7 chaînons, comme pipéridino ou hexaméthylèninimo ; R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle (ex. méthyle ou n-propyle), C- alcynyle (ex. 2-propynyle), phényle, pyridyl-C1-3 alkyle (ex. 3-pyridylméthyle),
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furyl-C alkyle (ex. 2-furylméthyle), ou substitué par hydroxy ou C.-. (ex. 2-hydroxyéthyle ou 2-méthoxyéthyle) ; et R5 représente un hydrogène ou un groupe alcanoyle (ex. acétyle).
Un groupe particulièrement préféré de composés est celui des composés de formule (IA) :
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et leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiologiquement acceptables, où RlR2N est le groupe diméthylamino, ou un noyau à 5,6 ou 7 chaînons (par exemple pipéridino hexaméthylènimino) ; la somme de n et m est 2 ou 3 ; r représente 1 ou 2 ; RI représente un hydrogène ou un groupe acétyle ; et R4 représente un hydrogène ou un groupe Cl-4 alkyle (ex. méthyle ou n-propyle), propynyle, pyridylméthyle (ex. 3-pyridylméthyle), hydroxy-C2-4 alkyle (ex. hydroxyéthyle) ou C1-3 alcoxy-C2-4 alkyle (ex. méthoxy- éthyle).
Des composés particulièrement préférés sont les : 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3-(1pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde ; 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3-(1-
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pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S-oxyde ; 1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S-oxyde ; 1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S, S-dioxyde ; 1-[3- amino) S, S-dioxyde ; (méthylamino) -1,1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-4- [3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde ;
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1-[3- pyridinylméthyl) 2, 5-thiadiazol-3-yl] S, S-dioxyde ;
1-[[4-[(2-méthoxyéthyl)amino]-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino]-3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]-2-propanol S, Sdioxyde ;
1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- (l- diméthylaminométhyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde ;
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1-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- pipéridinylméthyl) S-dioxyde, acétate (ester) ; et l-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- [ S, S- dioxyde ; et leurs sels physiologiquement acceptables.
Font également partie de l'invention les composés de formule (I) sous forme de sels physiologiquement acceptables avec des acides minéraux et organiques. Parmi les sels convenant particulièrement à l'invention, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates et les sulfates, méthanesulfonates, acétates, maléates, succinates, citrates, tartrates, fumarates et benzoates. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des hydrates et produits de solvatation qui contiennent des solvants organiques, tels que l'éthanol, lesdits hydrates et produits de solvatation faisant également partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être doués de tautomérie et la formule (I) couvre aussi tous les tautomères, selon l'invention.
Elle couvre également, dans le cas d'isomères optiques éventuellement existants, tous diastéréoisomères et énantiomères optiques et leurs mélanges. Font aussi partie de l'invention les bioprécurseurs des composés de formule (I).
Les bioprécurseurs sont des composés dont la formule diffère de la formule (I), mais qui, après administration au corps humain ou animal, se convertissent en composés de formule (I).
On peut formuler les composés de l'invention, préférablement sous forme de sels, en vue de leur administration sous toute forme conventionnelle, et rentrent également dans le champ de l'invention les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de l'invention, adaptées à l'emploi en médecine humaine ou vétérinaire.
De telles compositions peuvent être formulées de façon conventionnelle, en utilisant une ou plusieurs substances
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porteuses ou excipients pharmaceutiquèment acceptables.
De telles compositions peuvent aussi contenir, si nécessaire, d'autres ingrédients actifs, comme par exemple des antagonistes-Hl.
C'est ainsi qu'on peut formuler les composés de l'invention pour l'administration orale, buccale, topique, parentérale ou rectale, l'administration orale étant préférée.
Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, préparés par les moyens conventionnels avec des excipients acceptables. Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles, formulés de façon conventionnelle.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour administration parentérale par injections distinctes ou perfusion continue. Les formulations pour injections peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, dans des ampoules, ou dans des conteneurs de doses multiples, additionnées de stabilisant. Les compositions peuvent-se présenter sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des adjuvants de formulation, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Selon un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre, pour reconstitution avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile, dénuée-de pyrogènes, avant l'emploi.
Les composés de l'invention peuvent aussi être formulés en compositions rectales, comme les suppositoires ou les lavements avec effet de rétention, contenant par exemple les bases conventionnelles des suppositoires comme le beurre de cacao ou autres glycérides.
Pour l'application topique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme d'onguent,
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de crème, de gel, de lotion, de poudre ou de pulvérisation, de manière conventionnelle.
Pour l'administration interne, une posologie journalière convenable des composés de l'invention, consiste, par exemple, en 1 à 4 doses, pour un total de 5 mg à 1,5g par jour, de préférence de 5 à 500 mg/j, selon l'état du patient.
Dans les procédés de préparation des composés de formule (I), décrits ci-après, il faut noter que dans certaines réactions, il peut être nécessaire de protéger divers substituants réactifs des produits de départ, dans une réaction particulière, et de déplacer ensuite le groupe réacteur. Une telle protection, suivie de sa suppression, peut être particulièrement appropriée lorsque R et/ou R , dans les produits intermédiaires utilisés pour la préparation des composés de formule (I), sont des atomes d'hydrogène.
On utilise des procédés standard de protection et de sa suppression. Par exemple, un groupe amino peut être protégé par formation d'une phtalimide, qui est ensuite clivée par traitement avec une hydrazine, par exemple l'hydrate d'hydrazine ou une amine primaire, comme la méthylamine.
Dans la description des procédés de préparation des composés de formule (I) ou des intermédiaires utilisés dans ces procédés, tous les radicaux et indices R, à R , Alk, Q, n, m et r répondent à la définition de la formule (I), sauf mention du contraire.
On prépare les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir une diamine de formule (II) :
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avec un composé de formule (III) :
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dans laquelle R6 est le groupe-NR R. ou un groupe convertible en celui-ci, et P est un groupe qui s'élimine, tel que alkoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, ou alkylthio, par exemple méthylthio.
Selon un mode de réalisation de ce procédé, on fait réagir la diamine (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R6 est le groupe-NR R.. On effectue la réaction en présence ou non d'un solvant convenable, tel qu'un alkanol, par exemple l'éthanol, à une température de 0-100 C, de préférence à température ambiante.
Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir la diamine (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R6 est un groupe convertible en groupe -NR3R4, par exemple un groupe qui s'élimine, tel que alkoxy (par exemple méthoxy ou éthoxy), phénoxy ou alkylthio (par exemple méthylthio), plus particulièrement méthoxy, en présence d'un solvant comme le méthanol ou le tétrahydrofuranne, à une température de l'ordre de-80 C à +50 C, de préférence-5 C à +30oC, suivi de la conversion ultérieure du groupe R6 qui s'élimine, en un groupe -NR3R. Ceci peut s'effectuer par réaction avec l'amine appropriée R3R4NH, en absence ou présence d'un solvant convenable tel qu'un éthanol, par exemple le méthanol, à une température de 0-100 C, de préférence à température ambiante.
On prépare les composés de formule (I) dans laquelle R ;- est un acyle, par traitement d'un composé de formule (IV) :
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dans laquelle R6 est le groupe-NR-R., ou un groupe convertible en celui-ci, par un acide correspondant au groupe acyle R5, ou un dérivé activé de l'acide (par exemple un anhydride ou un chlorure d'acide), et lorsque R6 est un groupe
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convertible en groupe-NR-R., j 4 b J 4 on convertit R-en-NR-R..On effectue la réaction avec un acide à une température comprise entre 50 C et la température de reflux de l'acide.
La réaction avec un dérivé activé d'acide s'effectue à une
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température de-10 C éventuellement en présence d'un solvant (par exemple pyridine, tétrahydrofuranne, acétone ou diméthylformamide), et éventuellement en présence d'une base (par exemple pyridine, triéthylamine ou un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium).
Lorsque R3 et/ou R4 est un hydrogène ou lorsque R4 contient un groupe hydroxy ou NH, il peut être avantageux d'effectuer la réaction d'acylation sur un composé de formule (IV) dans laquelle R6 est un groupe convertible en NR3R4'par exemple méthoxy, suivi par la conversion ultérieure du groupe R6 en NR3R4 comme précédemment décrit.
On prépare les composés de la formule (I) dans laquelle Alk est CH-et R est un hydrogène, par traitement d'un aldéhyde de formule (V) :
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par une amine RR NH, dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou un alkanol, par exemple l'éthanol, suivi d'une réduction en utilisant, par exemple, un hydrure comme agent réducteur, tel qu'un borohydrure de métal alcalin ou alcalinoterreux, par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium, ou l'hydrogène et un catalyseur métallique, comme
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le palladium ou le platine. On effectue les réactions à une température de 0 C à 30 C.
Dans ce procédé, le groupe peut, dans certains cas (particulièrement lorsque R3 représentent tous deux un hydrogène), être converti en un groupe d'une autre signification, dans les limites de la définition de NR3R4.
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On prépare les intermédiaires de formule (V) à partir des composés de formule (VI) :
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dans laquelle W représente un groupe aldéhyde protégé, par exemple un acétal cyclique, tel qu'un acétal d'éthylène, par des méthodes analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (I) à partir des amines de formule (II).
On prépare les diamines de formule (II) et les intermédiaires de formule (VI) selon les méthodes décrites dans la demande de brevet européen n 0071434, ou des méthodes analogues.
Les intermédiaires de formule (III) sont ou bien des composés connus, ou sinon on les prépare selon des méthodes analogues à celles décrites dans la demande de brevet européen n 0040696.
Lorsque le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus est une base libre et qu'un sel d'addition acide, particulièrement un sel physiologiquement acceptable, est requis, on forme le sel de façon conventionnelle. Ainsi, par exemple, une méthode généralement avantageuse de formation des sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un ou plusieurs solvants appropriés, par exemple un alcool, comme léthanol ou un ester comme l'acétate d'éthyle. Rentre également dans le cadre de l'invention la conversion d'un sel du composé de formule (I), en un autre sel.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de plusieurs préparations et exemples non limitatifs, de divers modes de réalisation suivant l'invention.
Dans ces exemples et préparations, on utilise les abréviations suivantes :
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Composé A : 3, 4-diméthoxy-1, 2,5-thiadiazole l, l-dioxyde Composé B : 3, 4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole 1-oxyde
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Composé C : l-amino-3- Composé D : l-amino-3- Les points de fusion sont indiqués par l'abréviation PF.
Sauf mention du contraire, on effectue la chromatographie sur colonne avec la silice vendue sous la dénomination commerciale de"Merck Kieselgel 60 (7734)', en utilisant l'un des systèmes suivants de solvants : Système A : méthanol : 0,88 ammoniaque (200 : 1) Système B : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (10 : 8 : 1) Système C : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (25 : 8 : 1) Système D : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (50 : 8 : 1) Système E : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (100 : 8 : 1)
La chromatographie en phase liquide de haute performance (HPLC) est effectuée avec une colonne dite de Du Pont Zorbax-Sil 21,2 mm x 25 cm.
Préparation 1
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2-[3-[3- 1, 3 (2H)-dione
On prépare un mélange de 2- (oxyranylméthyl) -lH-iso- indole-1, 3. (2H)-dione (60,96g) et 3- (l, 3-dioxolan-2-yl) phénol (49, 0g) dans le xylène (300 ml) qu'on chauffe à 140 C, sous azote, pendant 24 h. On ajoute de l'hydrure de sodium (0,5g) et on chauffe le mélange pendant encore 2 h à 140 C. On refroidit le mélange qu'on évapore, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave avec la soude 2N, on sèche et on évapore pour obtenir le produit en rubrique (61g) sous forme d'un solide blanc de PF = 114-1160C.
Préparation 2
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1-amino-3-[3- 3-dioxolan-2-yl) phénoxy]-2-propanol On dissout la 2-[3-[3- 3-dioxolan-2-yl) phénoxy]- 2-hydroxypropyl]-lH-isoindole-1, 3 (2H)-dione (45g) dans le
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(1,tétrahydrofuranne (500 ml) et on agite avec l'hydrate d'hydrazine (25 ml) à température ambiante pendant 72 h. On filtre le précipité qu'on lave à l'éther éthylique. Les filtrats et liqueurs de lavage réunis sont évaporés pour donner un solide blanc (22g) que l'on extrait en continu à l'éther éthylique chaud. Après refroidissement de la solution éthérée, les cristaux blancs formés sont filtrés et séchés pour donner le produit en rubrique (14g) sous forme d'un solide blanc de PF = 58-630C.
Préparation 3 3-amino-4-méthoxy-1, 2,5-thiadiazole l, l-dioxyde
On ajoute goutte à goutte de l'hexaméthyldisilazane (0, 41g) dans une solution, sous agitation, du composé A (0, 51g) dans le dichlorométhane anhydre (2,5 ml), à température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 24 h et on chromatographie en utilisant le méthanol/dichlorométhane (4%) pour donner le produit en rubrique (0,19g) sous forme d'un solide blanc, PF = 167-171 C.
Préparation 4 4-méthoxy-N, N-dimêthyl-l, 2,5-thiadiazol-3-amine 1, l-dioxyde
On ajoute goutte à goutte une solution de diméthylamine (0,70g) dans le méthanol anhydre (25 ml) à une suspension, sous agitation, du composé A (2,79g) dans le méthanol anhydre (25 ml), à température ambiante, pour produire une solution incolore. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h et on filtre pour donner le composé en rubrique (2, 10g) sous forme d'un solide blanc, PF = 133-1360C.
EXEMPLE 1 1-[ (4-amino-I, 2,5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- (lpipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde hydrate
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1, 06g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension, sous agitation,
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du composé A (0,71g) dans le méthanol (20 ml) et on agite le mélange à 0-5 C pendant 2 h. On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 17 h. On évapore la solution pour obtenir une mousse blanche qu'on chromatographie en utilisant le système A pour obtenir une gomme.
0n chromatographie cette substance en utilisant le système B, pour obtenir le composé en rubrique (0,38g) sous forme d'une mousse jaune pâle, PF environ 1000C (ramollit).
RMN (CDCI3 + d Me0H) : 2,73-3, 33, m, (4H) ; 5, 80, m, (lH) ;
5, 95, m, (2H) ; c6,30, m, (4H) ; c7,30, m, (4H) ; c8,40, m, (6H).
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EXEMPLE 2 a) 1-[[4-méthylamino) [3- S, S-dioxyde -1, 2, S-thiadiazol-3-yl]amino]-3-On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension, sous agitation, du composé A (0,80g) dans le méthanol (20 ml) et on agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante. On fait passer bulle à bulle de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 15 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On évapore la solution pour donner une mousse jaune qu'on chromatographie en utilisant le système C pour donner le composé en rubrique (1,27g) sous forme d'une
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mousse blanche, PF = 85-95 C (ramollit), 146-148 C (s'écoule).
RMN (CD : 2, 71, t, (lH) ; 2, 88-3, 14, m, (3H) ; 5, 46, m, (lH) ; 5, 84, d, (2H) ; 5, 94-6, 20, ABX, (2H) ; 6, 48, s, (2H) ;
7,08, s, (3H) ; 7,64, m, (4H) ; 8, 50, m, (4H) ; 8, 65, m, (2H). b) A partir du composé C (1,2g), du composé A (0, 8g) et de la n-propylamine (0, 36g), et selon le même procédé, si ce n'est que le produit brut est chromatographié en utilisant
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le système D, on obtient le 1-[3- 3-[[4- 2, S, S-dioxyde (1, 50g) sous forme d'un solide de couleur crème, PF = 206-2090C.
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Trouvé : C 54, 6 ; H 7, 1 ; N 15, 6 ; S 7, 2. théorique : 9 ; H 7, 1 ; N 16, 0 ; S 7, 3%. c) A partir du 4-amino-1-[3- phénoxy]-2-butanol (0, 62g), du composé A (0, 4g) et d'ammoniac, et selon le même procédé, si ce n'est que le produit brut est chromatographié deux fois en utilisant le système C, on obtient le 4-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-1-[3-1-pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde (0,30g) sous forme d'une mousse blanche, PF = 88-94 C.
RMN (d -DMS0) : 2,70-3, 20, m, (4H) ; 6,00-6, 15, m, (3H) ;
6,40-6, 65, m, (4H) ; 7,60-7, 75, m, (4H) ;
8,00-8, 30, m, (2H) ; 8,40-8, 70, m, (6H). d) A partir du l-amino-4- [3- (l-pipéridinylméthyl)- phénoxy]-2-butanol (1,25g), du composé A (0,8g) et d'ammoniac, et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie en utilisant le système C, et qu'on purifie encore par chromatographie HPLC en utilisant l'éthanol + 0, 5% 0,880 d'ammoniaque, on obtient le 1-[ {4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-4- [3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde (0, 46g)
EMI16.2
sous forme d'un solide blanc, PF environ 163 C (ramollit).
RMN (C.D 2, 70, t, (lH) ; 2, 84-3, 14, m, (3H) ; 5, 55, m, (lH) ; c5, 75, m, (2H) ; 6, 08-6, 33, ABX, (2H) ; 6, 55, s, (2H) ; 7, 63, m, (4H) ; c7, 98, m, (2H) ; 8, 48, m, (4H) ;
8,64, m, (2H). e) A partir du composé C (1,2g), du composé A (0,8g) et de la 3-aminométhylpyridine (0,54g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C et qu'on le recristallise dans l'iso-
EMI16.3
propanol, on obtient le 1-[3- 2-propanol S, S-dioxyde (1, 24g), sous forme d'un solide blanc de PF = 164,5-167, 5 C.
Trouvé : C 56,5 ; H 6,3 ; N 17,1 ; S 6,6. C23H30N604S théorique : C 56,8 ; H 6,2 ; N 17,3 ; S 6,6%.
<Desc/Clms Page number 17>
f) A partir du composé C (1, 2g), du composé A (0,8g) et de la 2-méthoxyéthylamine (0, 38g), et selon le même procédé si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C et qu'on le recristallise dans l'éthanol, on
EMI17.1
obtient le 1-[[4-[ 2, 5-thiadiazol- 3-yl] S, S-dioxyde, sous forme d'un solide blanc, PF = Trouvé : C 52, 9 ; H 6, 9 ; N 15, 2 ; S 6, 8. théorique : C 53, 0 ; H 6, 9 ; N 15, 4 ;
S 7, 1%. g) A partir du composé C (1,2g), du composé A (0, 8g) et de l'éthanolamine (0, 30g), et selon le même procédé si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système D et qu'on le recristallise dans l'éthanol, on obtient
EMI17.2
le 1-[[4-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S, S-dioxyde (1, 04g) sous forme d'un solide blanc, PF = 177-180 C.
Trouvé : C 51, 6 ; H 6, 7 ; N 15, 7 ; S 7, 2.
19N29N505S théorique : C 51, 9 ; H 6, 7 ; N 15, 9 ; S 7, 3%. h) A partir du composé C (1, 2g), du composé A (0, 8g), et de la 2-propyn-1-amine (0, 37g), si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C, et qu'on le purifie encore par chromatographie HPLC, en utilisant le mélange chloroforme : éthanol (3 : 2), on obtient le 1-[3- (l-pipé- ridinylméthyl) phénoxy]-3-[[4-(2-propynylamino)-1, 2,5-thiadiazol-3-y]-amino]-2-propanol S, S-dioxyde (0,68g), sous
EMI17.3
forme d'un solide blanc, de PF environ 90 C (ramollit), 100-105 C (fond).
RMN : 2, 74, t, (1H) ; 2, 90-3, 18, m, (3H) ; 5, 48, m, (lH) ; 5,65, d, (2H) ; 5,86, d, (2H) ; 5,96-6, 23, ABX, (2H) ; 6,59, s, (2H) ; 6, 80, t, (1H) ; c7,65, m, (4H) ; c8, 50, m, (4H) ; c8, 70, m, (2H).
<Desc/Clms Page number 18>
i) A partir du composé C (1, 2g), du composé A (0,8g) et de l'aniline (0,63g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on agite le mélange pendant 2 jours après addition de l'aniline, puis qu'on chromatographie en utilisant le système D et qu'on purifie encore par chromatographie HPLC en utilisant le mélange methanol : chloroforme (2 : 1) + 0, 5% 0,880 ammoniaque, on obtient le
EMI18.1
1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl]amino]-3-[3- pipéridinylméthyl) S, S-dioxyde (0, 59g), sous forme d'un solide blanc, PF = 207-209 C.
Trouvé : C 58, 3 ; H 6, 3 ; N 14, 7 ; S 6, 4. théorique : C 58, 6 ; H 6, 2 ; N 14, 8 ; S 6, 8%.
EXEMPLE 3 1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S-oxyde
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension agitée du composé B (0,8g) et on agite la solution à 8 C pendant 1,5 h.
On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite à température ambiante pendant 18 h. On obtient une mousse blanche qu'on chromatographie en utilisant le système C. On fait précipiter la mousse ainsi obtenue dans le chloroforme pour obtenir le composé en rubrique (0,60g) sous forme d'une poudre de cou- leur crème, PF environ 100 C (ramollit).
RMN (CDN) : 2,71, t, (lH) ; 2,85, br. s, (lH) ; 2,94, dm, (lH) ;
EMI18.2
3, 05, dm, (lH) ; 5, 28, m, (lH) ; 5, 74, d, (2H) ; 5, 85-6, 07, ABX, (2H) ; 6, 50, m, (2H) ; 7, 60, m, (4H) ;
8,48-8, 65, m, (6H).
EXEMPLE t
EMI18.3
2, 5-thiadiazol-3-yl] pipéridinylméthyl) S-oxyde
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C 1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension agitée du
<Desc/Clms Page number 19>
composé B (0,72g) dans le méthanol (20 ml) et on agite la solution à température ambiante pendant 30 mn. On fait passer bulle à bulle de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 15 mn et on agite la solution à température ambiante pendant 1, 5 h. On évapore la solution pour obtenir une mousse blanche qu'on chromatographie avec le système C pour donner le produit en rubrique (0, 96g), sous forme d'un solide blanc, PF = 140-143 C (à 124 C ramollit).
Trouvé : C 54,6 ; H 7,0 ; N 17, 7 ; S 8,3.
EMI19.1
théorique : C 54, 9 ; H 6, 9 ; N 17, 8 ; S 8, 2%.
EXEMPLE 5 1-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- aminométhyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde C18H27N503S0n ajoute goutte à goutte une solution de 1-amino- 3-[3-(1-diméthylaminométhyl)phéoxy]-2-propanol (0,38g) dans le méthanol anhydre (20 ml) à une suspension de 3-amino-4méthoxy-1, 2,5-thiadiazole 1, l-dioxyde (0,28g) dans le méthanol anhydre (20 ml) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 h. 0n évapore la solution pour obtenir une mousse jaune qu'on purifie par chromatographie HPLC, en utilisant le mélange éthanol : hexane (3 : 1) + 0,5% 0,880 ammoniaque, pour donner le composé en rubrique (0,32g) sous forme d'un solide blanc, PF = 110-113 C.
RMN (C5D5N) : 2,70-3, 15, m, (4H) ; 5,40, m, (lH) ; 5,82, d, (2H) ;
5,90-6, 10, ABX, (2H) ; 6,64, s, (2H) ; 7,83, s, (6H).
EXEMPLE 6 1- [[4-diéthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]amino]-3-[3-(1- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension agitée de
EMI19.2
4-méthoxy-N, N-diméthyl-1, 2, 5-thiadiazol-3-amine l, l-dioxyde (0, 86g) dans le méthanol (20 ml) à température ambiante.
<Desc/Clms Page number 20>
Après 15 mn, un solide blanc cristallise dans la solution. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h, puis on filtre pour séparer le composé en rubrique (1,27g) sous
EMI20.1
forme d'un solide blanc, PF = 144-1470C.
RMN (C.D : 2, 65-3, 10, m, (4H) ; 5, 18, m, (lH) ; 5, 74, d, (2H) ; 5, 94, d, (lH) ; 6, 14, d, (lH) ; 6, 56, s, (2H) ; 6, 83, s, (6H) ; 7, 66, m, (4H) ; 8, 40-8, 70, m, (6H).
EXEMPLE 7 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- (1- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde, acétate (ester)
On chauffe à reflux rel- { (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol- 3-yl) amino]-3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde (1, 5g) dans l'acide acétique glacial (35 ml) pendant 72 h. On élimine le solvant sous vide et l'huile foncée résultante est chromatographiée deux fois en utilisant le système D, pour donner le composé en rubrique (0,17 g) sous forme d'une mousse jaune, PF environ 90 C (ramollit).
EMI20.2
RMN (CD : 2, 74, t, (lH) ; 2, 90-3, 20, m, (3H) ; 4, 30, m, (lui
5,73, m, (2H) ; 5, 93, ABX, (2H) ; 6,60, s, (2H) ;
7,69, m, (4H) ; 8,00, s, (3H) ; 8,40-8, 80, m, (6H).
EXEMPLE 8 a) 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- [ (hexahydro-1H-azépin-1-yl)méthyl]phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde
On ajoute une solution du composé D (1, 0g) dans le méthanol (25 ml), à une suspension agitée du composé A (0,74g) dans le méthanol (20 ml) et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 mn. On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
0n évapore le mélange pour obtenir une mousse jaune qu'on dissout dans l'éthanol (20 ml) et qu'on traite par HCl 2N (4 ml).
<Desc/Clms Page number 21>
Après 30 mn', on ajoute de l'hexaméthylèneimine (1, 98g) au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant 2 h.
0n ajoute du borohydrure de sodium (0,5g), par fractions, au mélange réactionnel, qu'on agite alors à température ambiante pendant la nuit, et qu'on fixe par addition d'eau.
On extrait le produit brut dans l'acétate d'éthyle et on concentre pour obtenir une mousse foncée, qu'on purifie par chromatographie avec le système C et par chromatographie HPLC en utilisant le mélange éthanol/chloroforme (2 : 1) + 0,5% 0,880 ammoniaque, pour obtenir le composé en rubrique (60 mg)
EMI21.1
sous forme d'une mousse blanche, PF 90 C (ramollit).
RMN (C.D : 5, 40, m, (IH) ; 5, 82, d, (2H) ; 5, 92-6, 20, ABX, (2H) ; 6, 42, s, (2H) ; 7, 45, m, (4H) ; 8, 48, m, (8H). b) A partir du composé D (l, Og), du composé A (0, 74g),
N)d'ammoniac et de furfurylamine (2,20g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système E, on prépare le 1- [3- [ [ (2- furanylméthyl) amino]méthyl]phénoxy]-3-[[4-[ (2-furanylméthyl) -
EMI21.2
amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl]arnino]-2-propanol (0, 65g), sous forme d'un solide blanc, PF = 150-1530C.
RMN (CD : 2, 42, 2, 66, d, (lH) 2, 75, t, (lH) 2, 93, m, (2H) ; 3, 16, dd, (lH) ; 3, 56-3, 80, 2xd+2xdd, (4H) ;
5,38, s, (2H) ; 5,52, m, (lH) ; 5, 91, d, (2H) ;
6,00-6, 25, ABX, (2H) ; c6,16, 2xs, (4H).
Exemples de compositions pharmaceutiques. e Comprimés
EMI21.3
<tb>
<tb> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif. <SEP> 20,0
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> USP. <SEP> 178,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> BP. <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé. <SEP> 200,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
On tamise l'ingrédient actif sur tamis convenable, on mélange avec les excipients et on comprime avec des poin- çons de 7 mm de diamètre.
On prépare des comprimés d'autres forces en modifiant le poids du comprimé et en utilisant un poinçon adéquat.
On peut recouvrir les comprimés d'une pellicule, en utilisant des substances convenables filmogènes, comme l'hydroxy-méthylcellulose, suivant les techniques standard.
On peut aussi enduire les comprimés de sucre. e Solution pour injection intraveineuse.
EMI22.1
<tb>
<tb>
% <SEP> en <SEP> poids <SEP> par <SEP> volume
<tb> Ingrédient <SEP> actif.
<tb>
0,2
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium. <SEP> comme <SEP> requis
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> BP, <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> 100,00
<tb>
Le chlorure de sodium peut être ajouté pour régler la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH par l'emploi de substances acides ou alcalines, pour obtenir une stabilité optimale et/ou faciliter la dissolution de-l'ingrédient actif. On peut aussi utiliser des sels tampons convenables.-
On prépare la solution, qu'on clarifie et introduit dans des ampoules de taille appropriée, qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise par chauffage à l'autoclave, selon un cycle convenable. On peut aussi stériliser par filtration, puis introduire la solution dans des ampoules stériles, dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous atmosphère inerte d'azote ou d'une autre gaz convenable.
Le pouvoir qu'ont les composés de l'invention d'inhiber la sécrétion d'acide gastrique induite par les histamines, est démontré par l'essai de perfusion dans l'estomac du rat, précédemment décrit. Par exemple, les composés des exemples 1, 2 (a), 2 (b), 2 (c), 2 (d), 2 (e), 2 (f), 2 (g), 2 (h), 3,4, 5,7 et 8 (a) ont des valeurs de ED50
<Desc/Clms Page number 23>
comprises-dans l'intervalle de 0,02-0, 2 mg/kg, dans l'essai de perfusion dans. l'estomac du rat.
En général, les composés de l'invention ne présentent aucun effet nuisible aux doses auxquelles ils inhibent efficacement. la sécrétion d'acide gastrique. Par exemple, les composés des exemples 1, 2 (a), 2 (c), 3 et 4, ne produisent aucun effet toxique lorsqu'on les administre par injection intraveineuse aux rats anesthésiés, à une dose égale à au moins cinq fois la valeur de leur ED.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits. Elle est susceptible de nombreuses variantes suivant les applications envisagées, sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) : EMI24.1 et de leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiologiquement acceptables, où R1 représente un hydrogène,, ou un radical Cl-14 alkyle, cycloalkyle, alcynyle, alcynyle, aralkyle, trifluoroalkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par cycloalkyle, hydroxyle, aloxy, amino, alkylamino ou dialkylamino ; R2 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle ;ou encore R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau de 5 à 10 membres, qui peut être saturé ou contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou être substitué par un ou plusieurs groupes Cl-3 alkyle, ou un groupe hydroxy, et/ou peut-'conte- nir un autre hétéroatome appartenant au groupe de l'oxygène ou du soufre ; Alk représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone ; Q représente un noyau de benzène qui est incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1-et 3-, ou 1-et 4- ; R5 représente un hydrogène ou un radical acyle ;n et m, qui peuvent être semblables ou différents, sont chacun égaux à 1 ou 2 ; R3 représente un hydrogène ou un radical alkyle ; R4 représente un hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyl,e phényle, pyridyle, aralkyle, hétêroaralkyle ou alkyle substitué par hydroxy, Cl-3 alcoxy, amino, Cul-3 alkylamino ou Cul-3 dialkylamino, ou bien <Desc/Clms Page number 25> R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 7 membres, qui peut contenir un autre hétéroatome, comme par exemple l'oxygène ; et r représente un nombre entier, égal à 1 ou 2.2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : R-représente un groupe C1-8 alkyle, C1-4 alkyle EMI25.1 substitué par un groupe trifluorométhyle, substitué par un groupe hydroxy ou di-C,-, alkylamino, cycloalkyle, C-,calcênyle,phênyl-C,.. alkyle, ou un groupe hêtêroaryl-C,-alkyle, le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome ; R2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle ; ou encore R1R2N représente un noyau de 5 à 7 chaînons, contenant éventuellement une double liaison, un atome d'oxygène ou un substituant alkyle ; Alk représente un groupe méthylène ; Q représente un noyau benzène incorporé au reste de la molécule par des liaisons en positions l- et 3- J,..R3 représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un hydrogène ou un groupe C1 6 alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phén-C1-4 alkyle, pyridyl-C1-3 alkyle, furyl-C1-3 alkyle ou imidazolyl-C1-3 alkyle, ou C2-4 alkyle substitué par hydroxy ou Cl-3 alcoxy ; Rr. représente un hydrogène ou un groupe al anoyle ; et la somme n + m = 2 ou 3.3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : R1R2N représente un groupe di-C1-4 alkylamino, furylméthylamino, ou un noyau de 5 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, EMI25.2 C- alCynyle,phênyle,pyridyl-C,-. alkyle, furyl-C alkyle ou C2-4 alkyle substitué par hydroxy ou C1-3 alcoxy ; et R5 représente un hydrogène ou un groupe alcanoyle. <Desc/Clms Page number 26> 4.Composés selon la formule générale (IA) : EMI26.1 et leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiologiquement acceptables, où RR N est le groupe diméthylamino, ou un noyau à 5,6 ou 7 chaînons ; la somme de n et m est 2 ou 3, r représente 1 ou 2 ; R5 représente un hydrogène ou un groupe acétyle ; et R4 représente un hydrogène ou un groupe CI-4 alkyle, propynyle, pyridylméthyle, hydroxy-C2-4 alkyle EMI26.2 ou C.alcoxy-C.5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde ; 1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S-oxyde ; 1-[[4-(méthylamino)-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino]-3- EMI26.3 [3- S-oxyde ; et 1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] [3- S, S-dioxyde ; et leurs sels physiologiquement acceptables.6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : EMI26.4 1-[3- amino)-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] S, S-dioxyde ; (I-pipéridinylméthyl) phénoxy]-3-[[4- (propyl-1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) arnino]-4-[3- (1- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde ; 1- [3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]-3-[[4-[(3-pyridinylméthyl) amino]-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino-2-propanol S, S-dioxyde ; 1-[[4-[(2-méthoxyéthyl)amino]-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino]-3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde ; <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 1- 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- diméthylaminométhyl) S, S-dioxyde ; et 1-[ [ (4-amino-1,pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde, acétate et leurs sels physiologiquement acceptables. EMI27.27. Le 1-[ [3-[ S, S- dioxyde ; et ses sels physiologiquement acceptables.8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : a) pour la préparation des composés dans lesquels R5 est un hydrogène, on fait réagir une diamine de formule (II) : EMI27.3 avec un composé de formule (III) : EMI27.4 où R6 est le groupe -NR3R4 ou un groupe convertible en celui-ci, et P est un groupe qui s'élimine ; b) pour la préparation des composés dans lesquels EMI27.5 R, est un groupe acyle, on fait réagir un composé de formule EMI27.6 (fiv) R.Oh) RRNAlkQO (CH2) N EMI27.7 dans laquelle R6 est le groupe-NR-R., groupe convertible en celui-ci, avec un acide correspondant au groupe acyle R-, ou un dérivé activé de l'acide, et si R6 est un groupe <Desc/Clms Page number 28> convertible en groupe-NRR, on convertit le groupe R6 en groupe -NR3R4 ; ou c) pour la préparation des composés dans lesquels Alk est CH2 et R5 est un hydrogène, on traite un aldéhyde de formule (V) : EMI28.1 par une amine R1R2NH dans un solvant, puis on effectue une réduction ; et on convertit éventuellement le composé de formule (I) ainsi produit, en un sel physiologiquement acceptable.9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, avec au moins un support ou un excipient pharmaceutiquement acceptable, et avec, éventuellement, au moins un ou plusieurs autres ingrédients.
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