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MXPA06007205A - Dioxidos de isotiazol como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina. - Google Patents

Dioxidos de isotiazol como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.

Info

Publication number
MXPA06007205A
MXPA06007205A MXPA06007205A MXPA06007205A MXPA06007205A MX PA06007205 A MXPA06007205 A MX PA06007205A MX PA06007205 A MXPA06007205 A MX PA06007205A MX PA06007205 A MXPA06007205 A MX PA06007205A MX PA06007205 A MXPA06007205 A MX PA06007205A
Authority
MX
Mexico
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compound
substituted
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
MXPA06007205A
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English (en)
Inventor
John J Baldwin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MXPA06007205A publication Critical patent/MXPA06007205A/es

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Abstract

Se describen nuevos compuestos de la formula: y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos. D y E son grupos diferentes en los cuales uno es N y el otro es CR50. Ejemplos de grupos que comprenden el sustituyente A incluyen heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, aminoalquilo, alquilo o amino; ejemplos de grupos que comprenden el sustituyente B arilo y heteroarilo; asimismo se describen el uso de compuestos y sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocina tales como cancer, angiogenesis, enfermedades oculares angiogenicas, enfermedades pulmonares, esclerosis multiple, artritis reumatoidea, osteoartritis, apoplejia y lesiones cardiacas por reperfusion, dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo y cronico y dolor neuropatico) usando un compuesto de la formula IA.

Description

DIÓXIDOS DE ISOTIAZOL COMO IGANDOS DEL RECEPTOR CXC Y CC- QUIMIOCINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de dióxido de isotiazol, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y formulaciones para el tratamiento de enfermedades intermediadas por CXC y CC quimiocina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia vapedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento de un tumor. Existen dos clases principales de quimiocinas, las CXC-quimiocinas y las CC-quimiocinas. La clase depende de si las primeras dos cisteínas están separadas por un sólo aminoácido (CXC-quimiocinas) o si son adyacentes (CC-quimiocinas). La CXC-quimiocinas incluyen, pero no están limitadas a interleucina-8 (IL-8), proteína-1 activadora de neutrófilos (NAP-1 ), proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen, pero no están limitadas a RANTES, MIP -1a, MIP-2ß, proteína-1 quimiotáctica monocítica (MCP-1), MCP-2, MCP-3, CCL19, CCL21 y eotaxina. Se sabe que miembros individuales de las familias quimiocina están unidos mediante por lo menos un receptor quimiocina, con CXC-quimiocinas generalmente unidas por miembros de la clase de receptores CXCR, y CC-quimiocinas por miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 está unida por los receptores CXCR-1 y CXCR-2. Debido a que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en un amplio rango de desórdenes inflamatorios agudos y crónicos incluyendo soriasis y artritis reumatoidea. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). Las quimiocinas ELRCXC incluyendo IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 p. 27348-57) han sido implicadas en la inducción de angiogénesis tumoral (nuevo crecimiento de vasos sanguíneos). Se cree que todas esas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a proteína G de transmembrana 7 (conocida también como IL-8RB), mientras que IL-8 se une también a CXCR1 (conocida también como IL-8RA). Por lo tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión y a la activación de CXCR2, y posible CXCR1 para IL-8, expresada en la superficie de células endoteliales vasculares (ECs) en los vasos circundantes.
Muchos tipos diferentes de tumores han mostrado que producen quimiocinas ELRCXC y su producción ha sido relacionada con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cáncer Res 6 p. 2104-2119) y baja prognosis (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cáncer Inst 90 p. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos, y las quimiocinas ELRCXC han mostrado que inducen quimiotaxis EC. Por lo tanto, estas quimiocinas inducen probablemente quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esta puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por parte del tumor. Los inhibidores de CXCR2 o los inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral ha sido demostrada para anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72), y GRO (Haghnegahdar et al. J.-Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62). Muchas células tumorales han mostrado que expresan CXCR2 y por lo tanto las células tumorales pueden estimular también su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por lo tanto, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de las células tumorales. Por lo tanto, los receptores CXC-quimiocina representan objetivos promisorios para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios y anti-tumorales.
Sigue existiendo la necesidad de descubrir compuestos que sean capaces de modular la actividad en los receptores CXC-quimiocina. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y de subgrupos de células T dentro del sitio inflamatorio y el crecimiento de tumores), se beneficiarían con los compuestos que son inhibidores de la unión del receptor IL-8. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee nuevos compuestos de fórmula IA: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo sodio o calcio), donde A, B, D y E son tal como se definen a continuación. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de la fórmula IA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CCR7 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de la fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente anti-cáncer seleccionado del grupo que consiste en: (a) agentes que afectan microtúbulos, (b) agentes antineoplásicos, (c) agentes anti-angiogénicos, o (d) inhibidores cinasa del receptor VEGF, (e) anticuerpos contra el receptor VEGF, (f) interferón, y g) radiación. Los compuestos de fórmula IA pueden administrarse concurrentemente o secuencialmente con el agente anti-cáncer. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un (usualmente 1) agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluoruracil (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, y Vincristina. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con agentes que afectan microtúbulos, por ejemplo paclitaxel.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un (usualmente 1) agente seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) agentes anti-neoplásicos, (2) agentes que afectan microtúbulos y (3) agentes anti-angiogénicos. Esta invención provee también un método para inhibir angiogénesis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con el tipo de humedad preferido y neovascularización corneal) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos uno (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por una quimiocina (por ejemplo CXCR1 y/o CXCR2, o CCR7) seleccionada del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor agudo inflamatorio, dolor crónico inflamatorio y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazo a los aloinjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post quirúrgico, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación macular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con preferencia por el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad respiratoria), bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva (es decir síndrome de bronconeumonía restrictiva), bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes, rechazo precoz al transplante (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos), hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis por contacto alérgico, rinitis alérgica, alopecia areata, síndrome antifosfolípidos, anemia aplásica, sordera autoinmune (incluyendo por ejemplo enfermedad de Méniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, penfigoide vesicular, vasculopatía crónica de aloinjertos, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cirrosis, neumonía central, crioglobulinemia, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedad fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroidítis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, hipofitis, pupura trombocítica idiopática, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, Neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como por ejemplo anemias), enfermedad autoinmune asociada con implante de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, mielitis transversal, nefritis tubolointersticial, uveitis, síndromes de vasculitis (tales como por ejemplo artritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y Vitíligo en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 seleccionado del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque spticémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazos a los aloinjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoides, traumas post quirúrgicos, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración ocular de preferencia de tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras del duodeno, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad respiratoria), bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia para quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes, rechazo precoz al transplante (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos), en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CCR7 seleccionada del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los aloinjertos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, ateroeselerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune (incluyendo por ejemplo enfermedad de Méniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, bronconeumonía, síndrome de bronconeumonía restrictiva, penfigoide vesicular, terapia para quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo crónico a los aloinjertos, vasculopatía crónica de aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía diesmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del SNS, COPD, neumonía central, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristal, reacciones de hipersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndrome de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperapnea, hiperdistensión, hipofitis, hipoxia, pupura trombocítica idiopática, enfermedades de inflamación intestinal, cistitis intersticial, neumonía atípica, artritis juvenil, histiocitis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, miastemia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis incluyendo miocarditis viral, miositis, neuropatías (incluyendo por ejemplo neuropatía IgA, neuropatías membranosas y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, soriasis, prurito, artritis reumatoidea, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis soriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por isquemia, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tal como por ejemplo anemias), enfermedad autoinmune asociada con implantes de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis y síndromes de vascuitis (tales como por ejemplo arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y vitíligo en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por una quimiocina (por ejemplo una quimiocina CXC, o CC) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos otro medicamento (usualmente 1 )(por ejemplo un fármaco, un agente o un terapéutico) útil para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas. Esta invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por una quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos otro (usualmente 1 ) medicamento (por ejemplo un fármaco, un agente o un terapéutico) seleccionado del grupo que consiste en: a) fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; b) fármacos antiinflamatorios no esteroidales; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) inmunosupresores; f) esteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes antünflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo COPD, asma o fibrosis cística) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipoxigenasa, agonistas del receptor adrenérgico ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicós M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, inhibidores de la molécula de adhesión IL-10, y hormonas del crecimiento.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuestos (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatiramer, glucoroticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuestos (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferon, acetato de glatiramer, y prednisona. Esta invención provee también un método para el tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores COX, immunosupresores (por ejemplo metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-s, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos que están indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. Esta invención provee también un método para el tratamiento de apoplejía y lesiones de reperfusión cardiaca, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste que en trombolíticos (por ejemplo tenecteplasa, TPA, alteplasa), agentes antiplaquetas (por ejemplo gpllb/llla), antagonistas (por ejemplo abciximab y eftiifbatide), anticoagulantes (por ejemplo heparina), y otros compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. Esta invención provee también un método para el tratamiento de apoplejía y lesiones de reperfusión cardiaca, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste que en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatide, y heparina. Esta invención provee también un método para el tratamiento de soriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste que en inmunosupresores (por ejemplo metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo ?-metasona) y compuestos anti-TNF-s (por ejemplo etonercept y infliximab). Esta invención provee también un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de NSAlDs, COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. Esta invención provee también un método para el tratamiento del dolor agudo un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de dolor neuropático en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ), un medicamento, un anticuerpo y/o un inhibidor descrito anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier porción, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir. Asimismo, se permiten combinaciones y sustituyentes y/o variables únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplicarán a través de toda la presente memoria y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa el término por sí mismo o en combinación con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" se aplica también a la porción "alquilo" de "alcoxi". "Una cantidad eficaz de" significa una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir una cantidad que provee el efecto terapéutico deseado). "Por lo menos uno" significa uno o más (por ejemplo 1-3, 1 -2, o 1 )- "Bu" representa butilo. "Bn" representa bencilo.
"Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Et" representa etilo. "En combinación con" tal como se usa para describir la administración de un compuesto de fórmula IA con otros medicamentos en los métodos de tratamiento de esta ¡nvención, significa que los compuestos de la fórmula IA y los otros medicamentos se administran secuencialmente o concurrentemente en formas de dosificación separada, o que se administran concurrentemente en la misma forma de dosificación. "Mamífero" incluye un ser humano, y preferiblemente significa un ser humano. "Paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos, preferiblemente seres humanos. "Ph", tal como se usa en las presentes estructuras, representa fenilo. "Pr" representa propilo. "Profármacos" representan compuestos que son rápidamente transformados ¡n vivo al compuesto de fórmula IA, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión profunda ha sido- provista por T. Higuchi and V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose aquí ambas como referencia. "Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que tiene 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono; "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- donde alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y n-butoxi. El enlace con la porción principal se efectúa a través del oxigeno del éter, "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonato alifático recto o ramificado que tiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono, y 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen: etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonato alifático recto o ramificado que tiene por lo menos un triple enlace de carbono a carbono y, y 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático, donde por lo menos un anillo es aromático, que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, y preferiblemente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen: fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, y fluorenilo. "Arilalquilo" significa un grupo arilo, tal como el definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como el definido anteriormente, donde el grupo alquilo está unido a la porción principal. Ejemplos no limitativos de grupos arilalquilo apropiados incluyen bencilo, fenetilo y naftalenilmetilo. "Bn" representa bencilo. "Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados que tienen 3 a 10 (por ejemplo, 3 a 7) átomos de carbono, preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, y que tienen uno a tres anillos. Ejemplos no limitativos de grupo cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo, y adamantilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a la porción principal a través de un grupo alquilo. Ejemplos no limitativos incluyen: ciclopropilmetilo y ciciohexilmetilo. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende 3 a 10 átomos de carbono, y preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos tienen 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, y norbornenilo.
"Et" representa etilo. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o iodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y es aún más preferido flúor y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o iodo. Se prefieren flúor, cloro, bromo o iodo y son más preferidos flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo tal como el definido anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo están reemplazados con un grupo halo definido anteriormente. "Heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático (es decir, sistema de anillo o un anillo carbocíclico saturado) que comprende 3 a 10 átomos en el anillo (por ejemplo, 3 a 7 átomos de anillo), preferiblemente 5 a 10 átomos del anillo, donde uno o más de los átomos del sistema de anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos tienen 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos incluyen: piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, y tetrahidrotiopiranilo. El término grupo funcional heterocíclico ácido incluye grupos tales como, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, y similares. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos prefridos contienen 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos nos limitativos de heteroarilos incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n¡lo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triainilo, y benzotiazolilo. "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroarilo, tal como el definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como el definido anteriormente, donde el enlace con la porción principal se efectúa a través del grupo alquilo. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solvente; Esta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno; En algunos casos, el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino y el sólido cristalino; "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables; Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares; "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. El término "composición farmacéutica" abarca también tanto la composición de masa como las unidades de dosificación individuales constituidas por más de un (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales descritos aquí, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición de masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los antes mencionados "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición de masa es un material que no ha sido todavía formado como unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como pastillas, pildoras, y similares. De manera similar, el método aquí descrito para el tratamiento de un paciente mediante administración de una composición farmacéutica de la presente invención, abarca también la administración de la composición de masa antes mencionada y las unidades de dosificación individuales. Pueden formarse N-óxidos sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o en =N- en un sustituyente de anillo heteroarilo y se incluyen en los compuestos de la fórmula IA. Tal como es bien conocido en la técnica, un enlace trazado de desde un átomo particular donde no se describe ninguna porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través del enlace al átomo. Por ejemplo: CH3 Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula IA: y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sal de sodio o calcio) de los mismos, donde: D y E están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: N y CR50, con la condición de que D y E no sean iguales; R50 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -S(0)2NR13R14, -CF3, -CN, -N02-, -NR13R14, R13 y halo (por ejemplo Cl y Br, y R50 es preferiblemente H; A está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) O (2) donde los anillos precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R ; (3) donde uno o ambos anillos precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; (4) donde los anillos fenilo precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y (5) R ,13 ?«: R >14 B está seleccionado del grupo que consiste en n es 0 a 6; p es 1 a 5; X es O, NR18, o S; Z es 1 a 3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(O)R13, -NHS02NR 3R14, -NHSO2R13 , -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, - S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (preferiblemente grupos alquilo C. a Cß) donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado cicloalquilo no sustituido, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, - C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; o R3 y R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos en el sustituyente fenilo B forman un anillo fusionado de la fórmula: (preferiblemente Z1) donde Z1 o Z2 es un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros), donde dicho anillo Z1 o Z2 contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste: O, S y NR 18 ;. donde hay 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z1 o Z2, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene por lo menos uno, y preferiblemente un doble enlace en un anillo, por ejemplo, ejemplos de la porción de anillo fusionado incluyen, pero no están limitados a: cada R5 y R6 son iguales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más (por ejemplo, 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, 0 k) -(R13)2R14Si, donde cada R13 está independientemente seleccionado, I) -C02R13, m) -C(0)NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(0)R14, y s) -NR13CO2R14; (fluoralquilo es un ejemplo no limitativo de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno); R8a está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, i) -S02R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, l) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, o) p) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupos -OH (por ejemplo, -(CH2)qOH, donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1 ), q) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupo - NR13R14 (por ejemplo, -(CH2)qNR13R14, donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1 ), y r) -N(R13)SO2R14 (por ejemplo, R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo); cada R10 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en R13, (por ejemplo hidrógeno y alquilo (por ejemplo, alquilo C. a C6, tal como metilo)), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, - NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, - OC(0)R13 y ciano; R12 esta seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(0)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupos heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, cianoalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cianocicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(0)R15, halógeno, -NHC(0)NR15R16 y -S02R15 con la condición de que R15 no sea H; y con la condición de que para las porciones cianoalquilo sustituido y cianocicloalquilo sustituido, el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano (CN) no tenga también unido a dicho átomo de carbono un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: -OH, alcoxi, -N(R40)2, halógeno y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido saturado (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: CN, alquilo, cianoalquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 (con la condición de que R15 no sea H), -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halógeno, y un grupos heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene por lo menos uno, y preferiblemente uno doble enlace en un anillo, por ejemplo, y con la condición de que el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano (CN) no tenga también unido a dicho átomo de carbono, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, amino, halógeno, -NHC(0)NR15R16 y -NHC(0)OR15; (o en otra modalidad, (1) cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, aquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido-o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, -N(R40)2> -C(O)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(O)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(0)NR15R16; o (2) R13 y R14 tomado conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo,-alcoxi, alcoxialquilo, ariloalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR 5R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene por lo menos uno, y preferiblemente un doble enlace en un anillo, por ejemplo, cada R15 y R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 está seleccionado del grupo que consiste en: -S?2alquilo, -S?2arilo, -S?2C¡cloalquilo, y -S?2heteroarilo; R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R2°; cada R19 y R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, o -S02R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos sustituidos R31 y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 o 2. Los compuestos de fórmula IA incluyen compuestos de fórmula en la cual A, B y R50 son tal como se han descrito para los compuestos de la fórmula IA.
Los compuestos de la fórmula IA incluyen también compuestos de la fórmula IA.2: H H en la cual A, B y R50 son tal como se han descrito para los compuestos de la fórmula IA. Las descripciones de los compuestos de fórmula IA siguientes se aplican igualmente a los compuestos de la fórmula IA.1 a menos que se indique lo contrario. Las descripciones de los compuestos de la fórmula IA siguientes se aplican también igualmente a los compuestos de la fórmula IA.2, a menos que se indique lo contrario. Las descripciones de los compuestos de la fórmula IA siguientes se aplican también igualmente a los compuestos de la fórmula IA.2, a menos que se indique lo contrario. Para los compuestos de fórmula IA, cuando R3 es -SO(t)NR13R14 (por ejemplo, -S02NR13R14), preferiblemente R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). Entre los ejemplos incluyen, pero no están limitados a (1) -S02NH2 y (2) -S02NR13R14 donde R13 y R14 son un grupo alquilo igual o diferente (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), por ejemplo, el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo -S02N(CH3)2. Para los compuestos de fórmula IA, cuando R3 es -C(0)NR13R14, preferiblemente R13 y R14 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). Entre lo ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, -C(0)NR13R14 donde cada R13 y R14 son un grupo alquilo igual o diferente, por ejemplo, el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo -C(O)N(CH3)2. Para los compuestos de formula IA el sustituyente A está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: (1) no sustituido o sustituido: (2) donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula-IA.
Para los compuestos de fórmula IA el sustituyente A es más preferiblemente: donde el anillo furano están no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (por ejemplo, grupos alquilo C-i a C3) donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: -CF3, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C ) y cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), y R8 es H. Más preferiblemente el anillo furano está sustituido. Para los compuestos de fórmula IA el sustituyente A es aún más preferiblemente: donde el anillo furano está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: -CF3, etilo, isopropilo, t-butilo y ciclopropilo, y R8 es H. Aún más preferiblemente el anillo furano está sustituido. Para los compuestos de formula IA el sustituyente A es aún más preferiblemente: donde el anillo furano está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: etilo, isopropilo y t-butilo, y R8 es H. Ejemplos del sustituyente A en la fórmula IA incluyen, pero no están limitados a: El sustituyente A en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente A en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente A en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. El sustituyente B en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustltuyente B en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: Una modalidad de la presente invención está dirigida a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades o afecciones intermediadas por quimiocina (por ejemplo, CXCR1 y/o CXCR2, o CCR7) incluyen pero no están limitados a: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), artritis reumatoidea, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptisémico, choque endotóxico, septicemia con gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, isquemia, lesiones por reperfusión, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto vs. huésped (es decir, enfermedad de injerto versus huésped), rechazo a los aloinjertos (por ejemplo, rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos), malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post quirúrgico, neumonía atípico, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con tipo húmedo preferido, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad respiratoria), bronquiestasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamación inducida por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis- asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfrío, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras (es decir, tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplante, rechazo precoz a los transplantes (por ejemplo, rechazo agudo a los aloinjertos), hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, síndromes antifosfolípidos, anemia aplástica, sordera autoinmune (incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, pénfigo vesicular, vasculopatía crónica de aloinjerto, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cirrosis, cardiopatía pulmonar, crioglobulinemia, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndrome de autoinmunidad relacionada con VIH y desórdenes dermatológicos, hipofitis, supura trombocítica ideopática, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, miastemia grave, síndrome mielodisplásico, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, Neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis aquilosante, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmune (tales como, por ejemplo, anemias), implantos de silicona asociados con enfermedades autoinmunes, síndrome de Sjogren, lupus eritematosus sistémico, trombocitopenia, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, uveitis, síndromes de vasculitis (tales como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y Vitíligo. Ejemplos de enfermedades o afecciones intermediadas por CXCR1 y/o CXCR2 incluyen pero no están limitado a: (por ejemplo, dolor agudo, dolor agudo inflamatorio, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones isquémicas por reperfusión, lesiones renales por reperfusión, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazo a los aloinjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado a sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post quirúrgico, neumonitia atípico, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación macular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con preferencia por el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, (hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia por quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones de reperfusión de transplante, rechazo precoz al transplante (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos). Ejemplos de enfermedades o afecciones intermediadas por CCR7 incluyen, pero no están limitadas a: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los injertos, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactivad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad angiogénica ocular, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune (incluyendo por ejemplo enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmunes, neuropatía autoinmune, insuficiencias ováricas autoinmunes, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, bronconeumonía, síndrome de bronconeumonía restrictiva, penfigoide vesicular, terapia de quemaduras (es decir, tratamiento de quemaduras), cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo a los aloinjertos, vasculopatía crónica de aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del CNS, COPD, neumonía central, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristal, reacciones de hipersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, hepidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperapnea, hiperinflación, hipofitis, hipoxia, pupura trombocítica idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias, cistitis intersticial, neumonía atípica, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, soriasis, prurito, artritis reumatoidea, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis soriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como por ejemplo, anemias), enfermedad autoinmune asociada con implantos de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritema tozo sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveítis, vasculitis y síndromes de vasculitis (tales como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y vitíligo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 tal como se describió anteriormente, en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 2 y 6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, está invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de dolor incluyen, pero no están limitados: dolor asociado con: allodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, desórdenes autoimmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, trastornos cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, parto (por ejemplo, trabajo de parto), neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punción lumbar, dolores de cabeza que incluyen migraña, infecciones de virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad intestinal inflamatoria, presión intracraneal incrementada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondilantrosis lumbar, lumbalgia, dorsalgia y trastornos lumbosacros, espondilartrosis lumbar, dismenorrea, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, dolores musculares, trastornos músculo esqueletales, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencia nutricional, trastornos oculares o corneales, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, post-toracotomia, artritis soriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoidea, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de células falciformes, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesiones de la médula espinal, espondiloartropatías, torceduras, apoplejía, cercanosis ótica, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, trastornos urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas. En otra modalidad, esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor en el paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta ¡nvención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en NSAlDs, inhibidores de COXIB, antidepresivos y anti-convulsivos. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descritos anteriormente. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta ¡nvención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de dichos NSAIDs. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descritos anteriormente. En otra modalidad, esta invención está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un inhibidor de COXIB. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descritos anteriormente. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-depresivo. Ejemplos del dolor que pueden tratarse son descritos anteriormente. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-convulsivo. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descritos anteriormente. En general los compuestos de esta invención que se usan para tratar el dolor tendrán actividad antagonista de CXCR2. Las NSAlDs son bien conocidas por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis conocidas y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de NSAlDs incluyen, pero no están limitados a: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina, e ibuprofen.
Los inhibidores de COXIB son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de inhibidores de COXIB incluyen pero no están limitados a: rofecoxib y celecoxib. Los anti-depresivos son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de anti-depresivos incluyen pero no están limitados a: amitriptilina y nortriptilina. Los anti-convulsivos son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de anti-convulsivos, incluyen pero no están limitados a: gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotragina. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) por lo menos un agente anti-cáncer (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) agentes que afectan los microtúbulos, (2) agentes antineoplásicos, (3) agentes anti-angiogénicos, (4) inhibidores cinasa del receptor VEGF, (5) anticuerpos contra el receptor VEGF, (6) interferón, y (7) radiación. En otras modalidades de esta invención que están dirigidas al tratamiento del cáncer, por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran en combinación con por lo menos un agente antipleásico (por ejemplo, 1 ó 2, ó 1 ) seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluoruracil (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere y Vincristina. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano), que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad eficaz de (a) por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) por lo menos uno (por ejemplo, 1-3, usualmente 1) agente que afecta el microtúbulo (por ejemplo, paclitaxel). En el método de tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo, COPD, asma, o fibrosis cística), se administra por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipoxigenasa, agonistas del receptor adrenérgico ß-2, antagonistas muscarínicos de M1 , antagonistas muscarínicos de M3, agonistas muscarínicos de M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas dopamina, agonistas adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas GABA-b, agonistas nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de adhesión y hormonas del crecimiento. Los agentes que pertenecen a estas clases incluyen pero no están limitados a, beclometasona, mometasona, ciclesonida, budesonida, fluticasona, albuterol, salmeterol, formoterol, loratadina, desloratadina, bromuro de tiotropio, bromuro de MSI-ipratropio, montelukast, teofilina, cilomilast, roflumilast, cromolin, ZD-4407, talnetant, LTB-019, revatropato, pumafentrina, CP-955, AR-C-89855, BAY-19-8004, GW-328267, QAB-149, DNK-333, YM-40461 y TH-9506 o formulaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. Modalidades representativas de los nuevos compuestos de esta invención se describirán a continuación. Las modalidades han sido numeradas con propósitos de referencia a las mismas. La modalidad No. 1 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 2 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 3 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 4 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: R ." y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 5 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 6 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 7 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 8 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 9 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La modalidad No. 10 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 11 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 12 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: R* y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 13 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula lA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 14 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 15 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 16 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: R= ^ y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 17 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 18 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 19 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B se selecciona del grupo que consiste de (D y R para este grupo B se selecciona del grupo que consiste de C(0)NR 13D R1 144 y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula IA. La modalidad No. 20 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 21 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 22 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es en la cual: (1) R2 es -OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA, o (2) R2 es-OH, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo, que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), o (3) R2 es-OH, y R13 y R14 son iguales o diferentes y son de un grupo alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo y t-butilo), por ejemplo el mismo grupo alquilo, por ejemplo metilo, y (4) y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 23 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es R3 está seleccionado del grupo que consiste en y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 24 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es ¡ R >3 está seleccionado del grupo que consiste en: R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 25 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 26 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula I A. La modalidad No. 27 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula IA, R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para los compuestos de la fórmula IA. Por ejemplo, R13 y R14 son el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R13 y R14 son el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R13 y R14 son metilo. La modalidad No. 28 está dirigida a los nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para los compuestos de la fórmula IA. Por ejemplo, R13 y R14 son un grupo alquilo igual o diferente.
Asimismo, por ejemplo R13 y R14 son el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R13 y R14 son metilo. La modalidad No. 29 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en la modalidad No. 23, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para los compuestos de la fórmula IA. La modalidad No. 30 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en la modalidad No. 24, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 31 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en las Modalidades Nos. 21 , 22, 25 y 26, excepto que R13 y R14 son cada uno metilo, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 32 está dirigida al compuesto de fórmula IA en los cuales B es: R11 es H o metilo (preferiblemente H), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 33 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 34 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 35 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 36 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 37 de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 38 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR 3R14, R11 es H o metilo (preferiblemente H), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 39 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H o metilo (preferiblemente H), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 40 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H o metilo (preferiblemente H), y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo, uno de R13 o R14 es alquilo (por ejemplo, metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido es La modalidad No. 41 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H o metilo (preferiblemente H), y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo, y t-butilo), cicloalquilo no sustituido, y cicloalquilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo R3 es (1 ) -S02NH2 o (2) -S02NR13R14 donde R13 y R14 son grupos alquilo ¡guales o diferentes (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), por ejemplo, el mismo grupo alquilo tal como por ejemplo -S02N(CH3)2. La modalidad No. 42 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 43 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 44 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 45 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 46 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 47 de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 48 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 49 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 50 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo, uno de R13 o R14 es alquilo (por ejemplo, metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido La modalidad No. 51 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H, R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo R3 es (1 ) -S02NH2 y (2)-S02NR13R14 donde R13 y R14 son el grupo alquilo igual o diferente (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), por ejemplo el mismo grupo alquilo, tal como por ejemplo -S02N(CH3)2. La modalidad No. 52 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en en las cuales R2 a R6 y R10 a R14 son tal como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula IA. La modalidad No. 53 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B en la fórmula está seleccionado del grupo que consiste en donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 o y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6se seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF ; - cada R10 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14,-S02R13, -NHC(0)R13, - NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, - COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e isopropilo; o R13 y R14 cuando se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S o NR18; donde R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; donde cada R19 y R20 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo se forman cuando R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La modalidad No. 54 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente B en la fórmula está seleccionado del grupo que consiste en: en las cuales: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3 o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2. halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e isopropilo; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14?-OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 en el que R18 está seleccionado de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, donde cada R19 y R20 están independientemente seleccionados de alquilo, arilo y heteroarilo, donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, aloxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR 5R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 55 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14 -S02NR13R14, -N02, ciano, y -S02R13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, - CH3 o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo y etilo. La modalidad No. 56 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 es -OH; R está seleccionado del grupo que consiste en: -SO2NR 13D R14 y CONR13R14; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y metilo (por ejemplo, para -S?2NR13R14 tanto R13 y R14 son H, o tanto R13 y R14 son metilo, y también, por ejemplo, para CONR13R14 tanto R13 y R14 son metilo). La modalidad No. 57 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La modalidad No. 58 está dirigida al compuesto de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 59 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 60 está dirigida a compuestos a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 61 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 62 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B es: La modalidad No. 63 está dirigida a compuestos de fórmula IA en s cuales el sustituyente B es: La modalidad No. 64 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B es: La modalidad No. 65 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en las cuales los anillos anteriores están no sustituidos o sustituidos, tal como se describió para la fórmula IA: y (b) . y en los cuales en (a) y (b): cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos están seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 66 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en las cuales los anillos precedentes están no sustituidos, o los anillos precedentes están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2; y (b) donde cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejempio, ciclopropilmetilo); donde R8a es tal como se ha definido en la IA, y donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2; cada R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo). La modalidad No. 67 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en la cual los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3; y donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA. La modalidad No. 68 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA. La modalidad No. 69 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF CH3, metilo," etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 R* V R Sa donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA; La modalidad No. 70 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) no sustituidos o sustituidos: donde todos los sutituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 71 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: 10 15 La modalidad No. 72 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: 20 La modalidad No. 73 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 74 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 75 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 76 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La modalidad No. 77 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La modalidad No. 78 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La modalidad No. 79 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La modalidad No. 80 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 81 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La modalidad No. 82 está dirigida a nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A está como se ha definido en cualquiera de las Modalidades Nos. 65 a 79. La modalidad No. 83 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La modalidad No. 84 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es: donde R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 85 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 86 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades donde el anillo furano está no sustituido o sustituido tal como se describió en la definición de A para la fórmula IA, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 87 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, donde el anillo furano está sustituido y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La modalidad No. 88 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es donde el anillo furano está sustituido con por lo menos un grupo (por ejemplo, 1 a 3, o 1 a 2) alquilo y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 89 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, A es donde el anillo furano está sustituido con un grupo alquilo y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La modalidad No. 90 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es R7 R8 V - T9 donde el anillo furano está sustituido con un grupo alquilo Ci a C3 (por ejemplo, metilo o ¡sopropilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 91 está dirigida a nuevos compuestos para la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es tal como se ha definido en cualquiera de las Modalidades Nos. 86 a 90, excepto que R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno está seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. La modalidad No. 92 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es tal como se ha definido en cualquiera de las Modalidades Nos. 86 a 90, excepto que R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo, etilo o t-butilo). La modalidad No. 93 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos o sustituidos tal como se describió para la fórmula IA: y (b) donde en (a) y (b) anteriores: cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroariloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes y dichos grupos R7 y R8 sustituidos están seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) -CO2R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como se han definido en la fórmula IA; y (2) los sustituyentes B en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde R¿ a Rb y R10 a R14 son tal como se han definido anteriormente para los nuevos compuestos de la fórmula IA. La modalidad No. 94 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales: (1) el sustituyente A en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están n sustituidos o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2; cada R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, y isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; y (b) donde cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, y isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); donde R8a es tal como se ha definido en la fórmula IA, y donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, y ¡sopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), "cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquiloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y (2) ei sustituyente B en fórmula IA está seleccionados del grupo que consiste en: donde - yy R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y/o -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; cada R10 y R11 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, - NR13C(0)NR 3R14, -C(0)OR13, -SH, -SO{t)NR13R14,-S02R13, -NHC(0)R13, - NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, - COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo, etilo y isopropilo; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S o NR18; donde R18 está seleccionado del grupo que consiste en; H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; donde cada R19 y R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R 4 sustituidos ciclados (es decir los sustituyentes en el anillo formados cuando R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR 5R1d y halógeno; y donde cada R15 y R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La-modalidad No. 95 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos o los anillo anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3; y (b) R7 R8 donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R8a está tal como se ha definido para fórmula IA. La modalidad No. 96 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; (b) R7 R8 donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3) -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA. (2) el sustituyente B en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, alquilo (por ejemplo, -CH3 y etilo), -CF3, y halógeno; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, etilo y isopropilo; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 donde R18 está seleccionado de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R2°, donde cada R19 y R20 están independientemente seleccionados de alquilo, arilo y heteroarilo, donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados (es decir en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 97 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales: (1) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillo anteriores están no sustituidos o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 R* R*3 donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA; (2) el sustituyente B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14 -S02NR13R14, -N02, ciano, y -S02R13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, alquilo (por ejemplo, -CH3 y etilo), -CF3 y halógeno; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo no sustituido (por ejemplo, metilo y etilo). La modalidad No. 98 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (2) el sustituyente B en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 es -OH; R está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR j13D R14 y -CONR13R14; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, Br, -CH3, etilo y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y metilo (por ejemplo, para -S02NR13R14 R13 y R14 son ambos H, o R13 y R14 son ambos metilo, y también por ejemplo para -CONR13R14 R13 y R14 son ambos metilo). La modalidad No. 99 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales los sustituyentes A es tal como se ha definido en la modalidad No. 70 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 100 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 70 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58. La modalidad No. 101 está dirigida a los compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 70 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59.
La modalidad No. 102 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 71 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 103 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 71 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58. La modalidad No. 104 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 71 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59. La modalidad No. 105 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 72 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 106 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 72 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58. La modalidad No. 107 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 72 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59. La modalidad No. 108 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 73 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57.
La modalidad No. 109 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 73 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58. La modalidad No. 110 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 73 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59. La modalidad No. 111 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es H. La modalidad No. 112 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es -C(0)R13. La modalidad No. 113 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es -C(0)R13 y donde R 3 en dicho sustituyente R50 es alquilo. La modalidad No. 114 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es -C(0)C2H5. La modalidad No. 115 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es -C(0)OR13. La modalidad No. 116 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 en la cual R50 es -C(0)OR13 donde R13 en dicho sustituyente R50 es alquilo. La modalidad No. 117 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 en las cuales R50 es -C(0)OC2H5.
La modalidad No. 117 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es -C(0)NR13R14. La modalidad No. 118 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 en la cual R50 es -C(0)NR13R44 y donde R13 y R14 en dicho sustituyente R50 están cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo. La modalidad No. 119 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 en las cuales R50 es -C(0)NH2. La modalidad No. 120 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es -C(0)N(CH3)2. La modalidad No. 121 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es -S(0)2NR13R14. La modalidad No. 122 está dirigida a cualquiera de - las Modalidades Nos. 1 a 110 en las R50 es -S(0)2NR13R14 y donde R13 y R14 en dicho sustituyente R50 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo. La modalidad No. 123 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es -S(0)2NH2. La modalidad No. 124 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es -CF3. La modalidad No. 125 está dirigid a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 110 donde R50 es -CN.
La modalidad No. 126 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es -N02. La modalidad No. 127 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es -NR13R14. La modalidad No. 128 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es R13. La modalidad No. 129 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 110 donde R50 es halo (por ejemplo, Cl o Br). La modalidad No. 130 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 129 donde el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA.1. La modalidad No. 131 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 129 donde el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA.2. La modalidad No. 132 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 131 donde el compuesto de fórmula IA es una sal farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 133 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 131 en la que el compuesto de la fórmula IA es una sal de sodio. La modalidad No. 134 está dirigida a cualquiera de las Modalidades Nos 1 a 131 en la cual el compuesto de la fórmula IA es una sal de calcio.
La modalidad No. 135 está dirigida a una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos representativos de esta invención que se describen a continuación. La modalidad No. 136 está dirigida a una sal de sodio de cualquiera de los compuestos representativos descritos a continuación. La modalidad No. 137 está dirigida a una sal de calcio de~ cualquiera de los compuestos representativos descritos a continuación. La modalidad No. 138 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, 1 a 3, usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA tal como se describió en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137 en combinación con un portador (o diluyente).
Cuando se usan más de un compuestos, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 139 está dirigida a un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas aquí (es decir las enfermedades o afecciones intermediadas por quimiocinas) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula IA tal como se describió en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 140 está dirigida a un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades descritas aquí (es decir las enfermedades intermediadas por quimiocina que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. La modalidad No. 141 está dirigida a un método de tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 142 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. La modalidad No. 143 está dirigida a un método de tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137 en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores COX, inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. Cuando usan más de un compuesto de la modalidad Nos. 1 a 137, cada compuesto está independientemente seleccionado de dichos números de Modalidad. La modalidad No. 144 está dirigida a un método de tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138 en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. La modalidad No. 145 está dirigida a un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicha tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usan más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en la modalidad Nos. 1 a 137. La modalidad No. 146 está dirigida a un método de tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138. La modalidad No. 147 está dirigida a un método de tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento y que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las modalidad Nos. 1 a 137. Cuando se usan más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en la Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 148 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138. La modalidad No. 149 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en NSAlDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 150 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste NSAlDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. La modalidad No. 151 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo meno un NSAID. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 152 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos de dicho NSAID.
La modalidad No. 153 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un inhibidor de COXIB. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 154 está dirigida a un .método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 137, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un inhibidor de COXIB. La modalidad No. 155 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-depresivo. Cuando se usan más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 156 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-depresivo. La modalidad No. 157 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-convulsivo. Cuando se usa más de un compuesto se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 158 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad 138, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-convulsivo. La modalidad No. 159 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las Modalidades Nos. 149-152 donde dicho NSAID está seleccionado del grupo que consiste en: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina, e ibuprofen. La modalidad No. 160 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las Modalidades Nos. 149, 150, 153 y 154 donde dicho un hibidor de COXIB está seleccionado del grupo que consiste en: rofecoxib y celecoxib. La modalidad No. 160 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las Modalidades Nos. 149, 150, 155 y 156 donde dicho anti-depresivo está seleccionado del grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptilina. La modalidad No. 162 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las Modalidades Nos. 149, 150, 157 y 158 donde dicho anti-convulsivo está seleccionado del grupo que consiste en: gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotragina. La modalidad No. 163 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 147 a 162 donde el dolor tratado es un dolor asociado con: allodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, desórdenes autoinmunitarios, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet huesos quebrados bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer, que incluye cáncer metastásico, candidiasis, trastornos cardiovaculares, casualgia, lesiones químicas, parto (por ejemplo, trabajo de parto), neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneana disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punción lumbar, dolores de cabeza resultantes de dolores de cabeza por migraña, infecciones de virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad intestinal inflamatoria, presión intracraneana incrementada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, piedras lumbares, espondilartrosis lumbar, lumbalgia, dorsalgia y trastornos lumbosacros, espondilartrosis lumbar, dismenorrea, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, torceduras musculares, trastornos músculo esqueletales, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencia nutricional, afecciones oculares y de cornea, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, post-toracotomia, artritis soriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoidea, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de células falciformes, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesiones de la médula espinal, espondiloartropatías, torceduras, apoplejía, cercadiosis ótica, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, trastornos urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas.
La modalidad No. 164 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 165 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. La modalidad No. 166 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 167 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138.
La modalidad No. 168 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 169 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. La modalidad No. 170 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor neuropático en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 137. La modalidad No. 171 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor neuropático en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. La modalidad No. 172 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor tal como se describió en cualquiera de las Modalidades Nos. 149 a 162 donde dicho dolor es dolor agudo. La modalidad No. 173 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor tal como se describió en cualquiera de las Modalidades Nos. 149 a 162 donde dicho dolor es dolor inflamatorio agudo. La modalidad No. 174 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor tal como se describió en cualquiera de las Modalidades Nos. 149 a 162 donde dicho dolor es dolor inflamatorio crónico. La modalidad No. 175 está dirigida a un método para el tratamiento de dolor tal como se describió en cualquiera de las Modalidades Nos. 149 a 162 donde dicho dolor es dolor neuropático. La modalidad No. 176 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 138. La modalidad No. 177 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. La modalidad No. 178 está dirigida a un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 137. Cuando se usa más de un compuesto cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las Modalidades Nos. 1 a 138. La modalidad No. 179 está dirigida a un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en la modalidad No. 138. Compuestos representativos incluyen los compuestos finales de los Ejemplos 1-6, 100-119, 121-124, 129-150, 152-155, 160-181, 183-186, 191-213, 214-217, y 222-263, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos preferidos de la invención son los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 6, 100, 101 , 103, 104, 105, 107, 109, 110, 111 , 113, 114, 115, 117, 118, 119, 123, 129, 131 , 132, 134, 136, 138, 140, 141 , 144, 145, 146, 148, 149, 162, 163, 165, 167, 173, 177, 194, 197, 198, 204, 208, 225, 229, 235, 255, 256 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 6, 100, 101 , 103, 104, 105, 109, 110, 111 , 113, 114, 115, 117, 118, 119, 129, 131 , 132, 134, 136, 141 , 146, 162, 163, 165, 167, 173, 177, 194, 197, 198, 204, 208, 225, 229, 235, 255, 256, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 6, 100, 101 , 104, 105, 111 , 115", 119, 129, 132, 136, 229, 235, 256, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos dichos estereoisómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando métodos convencionales. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos y los profármacos), tal como los que - pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diasteroméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la ¡nvención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros o pueden mezclarse por ejemplo como racematos o con todos los otros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente ¡nvención pueden tener las configuraciones S o R tal como ha sido definido por las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármacos de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Algunos compuestos serán de naturaleza acida, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o fenólico hidroxílico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se han contemplado las sales formadas con las aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilamina y N-metilglucamina y similares. Algunos compuestos básicos forman también las sales farmacéuticamente aceptables por ejemplo, las sales de adición de ácido. Por ejemplo, los pirido-átomos de nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas en cierto modo en lo que se refiere a las propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención. Todas dichas sales acidas y básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención. Los compuestos de la fórmula IA pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas (o bien los compuestos de la fórmula IA pueden convertirse opcionalmente a un solvato), incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos de fluconazol antifungal en acetato de etilo así como también en agua. Preparaciones de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares han sido descritos por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico no limitativo involucra disolver el compuesto de la invención en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a un régimen suficiente para formar cristales que son luego aislados por métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato (o hidrato). Esta ¡nvención incluye también profármacos de los nuevos compuestos de esta invención. El término "profármaco," tal como se usa aquí, representa compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto principal (es decir, al compuesto de fórmula IA), por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión profunda ha sido proporcionada en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y se incorporan ambos aquí como referencia. Esta invención incluye también los compuestos de esta ¡nvención en forma aislada y pura.
Esta invención incluye también formas polimórficas de los compuestos de esta invención. Las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula IA, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la fórmula IA, se incluyen en la presente invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en esta invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden estar en forma sólida o líquida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, pastillas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y pastillas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la técnica por ejemplo carbonato de magnesio, esterato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las pastillas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos para la manufactura de varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o para adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales suspensiones y emulsiones.
Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte por ejemplo nitrógeno. Asimismo incluyen las preparaciones de forma sólida que se convertirán poco tiempo antes de su uso a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones para suspensiones ^ emulsiones. Los compuestos de la ¡nvención pueden liberarse también por vía transdérmica. La composición transdérmica puede tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y puede estar incluida en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio, que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación se subdivide en dosis unitaria del tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 750 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. Por razones de conveniencia la dosis total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la ¡nvención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así cómo-también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen típico recomendado de dosificación diaria para administración oral puede estar comprendido entre aproximadamente 0.04 mg/día hasta aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Las clases de compuestos que pueden usarse como agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y productos sintéticos. A continuación se proveen ejemplos de compuestos dentro de estas clases. Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfanato de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilen-melamina, Trietilenetiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida. Antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de denosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluoruracilo, Floxuridina, Citarabina, 6- Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabin, Pentostatina, y Gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincrístina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (el paclitaxel es comerciaimente obtenible como Taxol® y se describe en forma más detallada a continuación en la subsección titulada "Agentes que Afectan los Microtúbulos"), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-a), Etoposida y Teniposida. Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17s-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifen, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex. Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol y Hexametilmelamina. Los métodos para una administración inocua y eficaz de la mayoría de los agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración ha sido descripta en la literatura convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos ha sido descripta en "Physicians* Desk Reference" (PDR), e.g., Physician's Desk Reference, 57a edición, 2003, Thompson PDR at Montvale, NJ 07645-1742, USA; cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Tal como se usa aquí, un agente que afecta microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir que tiene un efecto anti-mitótico, debido a que afecta la formación y/o acción microtubular. Dichos agentes pueden ser por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de microtúbulos. Los agentes que afectan los microtúbulos que son útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen, pero no están limitados a alocolquicina (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados Taxol® (por ejemplo, derivados (tales como, NSC 608832), tiocolquicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. Ejemplos de dichos agentes han sido descritos también en la literatura científica y de patentes, ver, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812. Son agentes particularmente preferidos los compuestos con actividad de tipo paclitaxel. Estos incluyen, pero no están limitados a paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos de tipo paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados son comerciaimente obtenibles. Además, los métodos para preparar paclitaxel y los derivados de paclitaxel y los análogos son bien conocidos por los expertos en la materia (ver, por ejemplo, patentes norteamericanas Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972 y 5,296,506).
Más específicamente, el término "paclitaxel" tal como se usa aquí se refiere al fármaco comerciaimente obtenible Taxol® (NSC número: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de células eucarióticas, mejorando la polimerización de las porciones tubulina dentro de haces microtubulares estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para mitosis. Entre los muchos fármacos quimioterapéuticamente obtenibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia entre las clínicas contra tumores refractarios a los fármacos incluyendo tumores de ovario y de la glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. I nst. 82: 1247-1259). Pueden verificarse agentes adicionales que afectan microtúbulos usando uno de muchos de dichos ensayos conocidos en la técnica , por ejemplo, un ensayo semiautomático que mide la actividad polimerizadora de la tubulina en los análogos de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en mitosis (ver Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). En general, la actividad de un compuesto de ensayo se determina teniendo en cuenta que una célula con ese compuesto y determinando si el ciclo celular se interrumpe o no, en particular a través de la inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede ser intermediada por la interrupción del aparato mitótico, por ejemplo, la desorganización de la formación normal de husos. Las células en las cuales se interrumpe la mitosis pueden caracterizarse por una morfología alterada (por ejemplo, compactación microtubular, aumento de la cantidad de cromosomas, etc.). Los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina pueden rastrearse in vitro. En una modalidad preferida, los compuestos son rastreados contra células WR21 cultivadas (derivadas de la línea de ratones 69-2 wap-ras) para inhibir la proliferación y/o la morfología celular alterada en particular para la compactación de microtúbulos. El rastreo in vivo de los compuestos positivos al ensayo puede llevarse entonces a cabo usando ratones atímicos portadores de las células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de rastreo han sido descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150. Otros métodos para rastrear los compuestos para determinar la actividad deseada son bien conocidos por los expertos en la materia. Típicamente dichos ensayos involucran ensayos para la inhibición del ensamblado y/o desamblado microtubular. Los ensayos para el ensamblado microtubular han sido descritos por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec.
Biol., 89: 737-758. La patente norteamericana No. 5.569.720 provee también ensayos in vitro e in vivo para los compuestos con actividad de tipo paclitaxel. Los métodos para una administración inocua y eficaz de los agentes antes mencionados que afectan los microtúbulos, son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración ha sido descripta en la literatura convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos ha sido descripta en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, 1996 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya descripción se incorpora aquí como referencia a las mismas. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de fórmula IA y de los agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación serán regulados de acuerdo con la opinión del clínico de cabecera (médico) considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Un régimen de dosificación del compuesto de fórmula IA puede ser una administración oral de desde 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. Puede usarse también terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas). El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación pueden -administrarse de acuerdo con los protocolos terapéuticos que son bien conocidos en la técnica. Resultará aparente para los expertos en la materia que la administración del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad que se está tratando y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación, en esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con los conocimientos del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de dosis y los tiempos de administración), pueden variar teniendo en cuenta los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados al paciente (es decir, agentes antineoplásicos o radiación), y teniendo en cuenta las respuestas observadas en la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. En los métodos de esta invención, se administra un compuesto de fórmula IA concurrentemente o secuencialmente con un agente quimioterapéutico y/o radiación. Por lo tanto, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioterapéutico y el compuesto de la fórmula IA, o la radiación y el compuesto de fórmula IA, deben ser administrados simultáneamente o en forma esencialmente simultánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea está bien dentro de la determinación del médico de cabecera. Asimismo, en general, el compuesto de fórmula IA y el agente quimioterapéutico no deben ser administrados en la misma composición farmacéutica, y puede ser necesario administrarlos, debido a diferentes características físicas y químicas, por vías diferentes. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula IA puede administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles en la sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, cuando es posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del médico experto.
La elección particular de un compuesto de fórmula IA y el agente quimioterapéutico y/o de radiación dependerán del diagnóstico de los médicos de cabecera y de su opinión sobre la enfermedad del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. El compuesto de la fórmula IA y el agente quimioterapéutico y/o la radiación, pueden administrarse concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, del estado del paciente y de la elección real del agente quimioterapéutico y/o la radiación que debe administrarse conjuntamente (es decir, dentro de un protocolo de tratamiento único) con el compuesto de la fórmula IA. Si el compuesto de la fórmula IA y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no son administrados simultáneamente o en forma esencialmente simultánea, entonces el orden inicial de administración del compuesto de fórmula IA y el agente quimioterapéutico y/o de radiación, pueden no ser importantes. Por lo tanto, el compuesto de fórmula IA puede administrarse primero seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o de radiación; o el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero, seguido de la administración del compuesto de la fórmula IA. Esta administración alternativa puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La • determinación del orden de administración, y la cantidad de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante el protocolo de tratamiento, están dentro del conocimiento del experto en la materia, después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y del estado del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero, especialmente si es un agente citotóxico, y luego puede continuarse el tratamiento con la administración del compuesto de la fórmula IA, seguido, cuando se determina que es ventajoso, de la administración del agente quimioterapéutico y/o de radiación, y hasta que se completa el protocolo de tratamiento. Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico de cabecera puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, el compuesto de fórmula IA y el agente quimioterapéutico o de radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que prosigue el tratamiento. El médico de cabecera, al juzgar si el tratamiento es eficaz con la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente así como también diseños más definidos tales como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento del tumor, el encogimiento real del tumor o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por métodos convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo, escaneo CAT o MRI, y pueden usarse sucesivas mediciones para juzgar si el tumor ha retardado el crecimiento o si incluso se ha invertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tal como el dolor, y el mejoramiento del estado general, pueden usarse también para ayudar a formarse una opinión de la eficacia del tratamiento.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la presente ¡nvención son útiles en el tratamiento de enfermedades de afecciones intermediadas por CXC-quimiocina. Esta utilidad se manifiesta por su capacidad para inhibir -IL-8 y GRO-a quimiocina tal como se demostró por los siguientes ensayos in vitro.
Ensayos de Unión al Receptor Ensayo de CXCR1 SPA Para cada receptáculo de una placa de 96 receptáculos, una mezcla de reacción de 10 µg, se prepararon membranas que sobreexpresan hCXCR1-CHO (Biosignal) y 200 µg/receptáculo de granulados de WGA-SPA (Amersham) en 100 µl, en un buffer de ensayo de CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 2 mM de CaCI2) 1 mM de MgCI2, 125 mM de NaCI, 0.1% de BSA) (Sigma). Se preparó una carga de 0.4 nM de ligando, [125IJ-IL-8 (NEN) en el buffer de ensayo CXCR1. Se prepararon 20X de soluciones de carga de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Una solución de carga de 6X de IL-8 (R&D) se preparó en buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos (Perkin Elmer) de la manera siguiente: 10 µl de compuesto de ensayo o DMSO, 40 µl de buffer de ensayo CXCR1 o una carga de IL-8, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de carga de ligando ([Ligando] Final = 0.1 nM). Las placas de ensayo se agitaron durante 5 minutos en un agitador de placas, luego se incubaron durante 8 horas antes de determinar el cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer). El porcentaje de inhibición del NSB de unión total (250 nM IL-8) se determinó para los valores de la CI50.
Ensayo Alternativo de CXCR1 SPA Protocolo usando membranas que expresan CXCR1 de Biosiqnal Packard Para cada reacción de 50 µl, se preparó una carga de trabajo de 0.25 µg/µl de membranas que sobreexpresan hCXCR1-CHO con una actividad específica de 0.05 pmol/mg (Biosignal Packard) y 25 µg/µl de granulado de WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en un buffer de ensayo de CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 0.1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI) (Sigma). Esta mezcla se incubó en hielo durante 30 minutos y luego se centrifugó a 2500 rpm durante 5 minutos. El granulados y las membranas se resuspendieron en un buffer de ensayo de CXCR1 a las mismas concentraciones que en la mezcla original. Se preparó una carga de 0.125 nM dei ligando, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences), en el buffer de ensayo CXCR1. Los compuestos de ensayo fueron diluidos primero en forma seriada por semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 20 veces en el buffer de ensayo CXCR1. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos Corning NBS (superficie no adherente) de la manera siguiente: 20 µl de compuesto de ensayo o 5% de DMSO ([DMSO] Final = 2%), 20 µl de membranas y mezcla de granulado de SPA ([membrana] Final = 5 µg/reacción; [granulado SPA] final = 500 µg/reacción), 10 µl de carga de ligando (Final [125l-IL-8] = 0.025 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 4 horas antes de determinar el cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores de CI5o se cuantificaron usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Ensayo Alternativo de CXCR1 SPA Protocolo usando membranas de expresión de CXCR1 de Euroscreen Para cada reacción de 50 µl, se preparó una carga de trabajo de 0.025 µg/µl de membranas que sobreexpresaban hCXCR1-CHO con una actividad específica de 3.47 pmoles/mg (Euroscreen) y 5 µg/µl de granulado WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en un buffer de ensayo de CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 2.0 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 125 mM de NaCI) (Sigma). Esta mezcla se incubó en hielo durante 5 minutos. Se preparó una carga de ligando de 0.125 nM, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences) en el buffer de ensayo CXCR1. Los compuestos de ensayo fueron luego diluidos en forma seriada por semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 13.3 veces en buffer de ensayo CXCR1. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos Corning NBS (superficie no adherente) de la manera siguiente: 20 µl de compuesto de ensayo o 7.5% de DMSO ([DMSO] final = 3%), 20 µl de membranas y de mezcla de granulado de SPA ([membrana] final = 0.5 µg/reacción; [SPA granulado] final = 100 µg/reacción), 10 µl de carga de ligando (Final [125l-IL-8] = 0.025 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 4 horas antes de determinado el cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life Sciences)" Los valores de Cl50 se cuantificaron usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism. Para el ensayo de CXCR1 , los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 tenían un K¡ dentro del rango de 345 nM a 25 µM. El compuesto del Ejemplo 6 tenía un K¡ de 345 nM.
Ensayo de CXCR2 SPA Para cada receptáculo de una placa de 96 receptáculos, se preparó una mezcla de reacción de 4 µl de membranas que sobreexpresaban hCXCR2-CHO (Biosignal) y 200 µg/receptáculo de granulado de WGA-SPA (Amersham) en 100 µl en un buffer de ensayo CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2 mM de CaC , 1 mM de MgCI2). Se preparó 0.4 nM de carga de ligando, [125l]-IL-8 (NEN), en el buffer de ensayo CXCR2. Se prepararon soluciones de carga 20X de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución de carga de 6X de GRO-a (R&D) en el buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos (Perkin Elmer o Corning) de la manera siguiente: 10 µl de compuesto de ensayo o DMSO, 40 ul del buffer de ensayo CXCR2 o una carga de GRO-a, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de carga de ligando (Final [Ligando] = 0.1 nM). Cuando se prepararon soluciones de carga 40 X de los compuestos de ensayo en DMSO, se usó el protocolo anterior, excepto que se usaron 5 µl de compuesto de ensayo o DMSO y 45 µl de buffer de ensayo CXCR2. Las placas de ensayo se agitaron durante 5 minutos en un agitador de placas y luego se incubaron durante 2-8 horas antes de determinar el cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Se determinó el porcentaje de inhibición de la unión total menos la unión no específica (250 nM de Gro-a o 50 µM de antagonista) y se calcularon los valores de CI50. Los compuestos de esta invención tenían una CI50 de <5 µM.
Ensayo CXCR2 SPA Alternativo Protocolo usando 50 µl de CXCR2 para ensayo Para cada 50 µl de reacción, se preparó una carga de trabajo de 0.031 µg/µl de membranas de sobreexpresión de hCXCR2-CHO con una actividad específica de 0.4 pmoles/mg (Biosignal Packard) y 2.5 µg/µl de granulado de WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences), en buffer de ensayo CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2.0 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2) (Sigma). Esta mezcla se incubó en hielo durante 5 minutos. Se preparó una carga de 0.50 nM de ligando, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences), en el buffer de ensayo CXCR2. Los compuestos de ensayo se diluyeron primero en forma seriada mediante semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 13.3 veces en buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos Corning NBS (superficie no adherente) de la manera siguiente: 20 µl de compuesto de ensayo o 7.5% de DMSO ([DMSO] final = 3%), una mezcla de 20 µl de membranas y granulado de SPA ([membrana] final = 0.625 µg/reacción; [granulado SPA] final = 50 µg/reacción), 10 µl de carga de ligando ([125l-IL-8] = 0.10 nM final). Las placas de ensayo se incubaron durante 2 horas antes de determinar el cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores de CI50 se cuantificaron usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Ensayo de CXCR2 SPA Alternativo Protocolo usando 200 µl de CXCR2 de ensayo Para cada reacción de 200 µl, se preparó una carga de trabajo de 0.02 µg/µl de membranas que sobreexpresaban hCXCR2-CHO con una actividad específica de 0.6 pmol/mg (Biosignal Packard) y 2 µg/µl de granulado de WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en buffer de ensayo CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2.0 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2) (Sigma). Esta mezcla se incubó en hielo durante 5 minutos. Se preparó 0.40 nM de carga de ligando, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences) en el buffer de ensayo CXCR2. Los compuestos de ensayo se diluyeron primero en forma seriada por semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 20 veces en buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos de Corning NBS (superficie no adherente) de la manera siguiente: 50 µl de compuesto de ensayo o 10% de DMSO ([DMSO] final = 2.5%), 100 µl de membranas y una mezcla de granulado de SPA ([membrana] final = 2 µg/reacción; [granulado de SPA] final = 200 µg/reacción), 50 µl de carga de ligando ([125l-IL-8] final = 0.10 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 2 horas antes de determinar el cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores de CI50 se cuantificaron usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism. Para el ensayo CXCR2, los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 tenían un K¡ dentro del rango de 7.6 nM a 51 nM. El compuesto del Ejemplo 2 tenía un K¡ de 7.6 nM y el compuesto del Ejemplo 6 tenía un K¡ de 19 nM.
Ensayo de Fluorescencia de Calcio (FLIPR) Las células HEK 293 transfectadas establemente con hCXCR2 y Gax/q fueron depositadas a razón de 10,000 células por receptáculo en una placa Poly-D-Lysine Black/Clear (Becton Dickinson) y se incubaron 48 horas con 5% de C02 a 37°C. Los cultivos fueron luego incubados con 4 mM de fluo-4, AM (Molecular Probes) en Dye Loading Buffer (1 % de FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM de HEPES (Cellgro), 2.5 mM de Probenicid (Sigma) durante 1 hora. Los cultivos se lavaron con buffer de lavado (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM de HEPES, Probenicid (2.5 mM)) tres veces y luego se agregaron 100 µl/receptáculo de buffer de lavado. Durante la incubación, se prepararon compuestos como cargas de 4X en 0.4% de DMSO (Sigma) y se agregó buffer de lavado a sus respectivos receptáculos en la primera placa de adición. IL-8 o GRO-a (R&D Systems) se prepararon concentraciones de 4X en buffer de lavado + 0.1% de BSA y se agregaron a sus respectivos receptáculos en una segunda placa de adición. Luego se colocaron la placa de cultivo y ambas placas de adición en el sistema de formación de imágenes FLIPR para determinar el cambio de fluorescencia de calcio mediante adición del compuesto y luego ligando. Resumiendo, se agregaron 50 µl de soluciones del compuesto o de solución de DMSO a los respectivos receptáculos y se midió el cambio de fluorescencia de calcio mediante FLIPR durante 1 minuto. Después de 3 minutos de incubación dentro del instrumento, se agregaron 50 µl de ligando y se midió el cambio de fluorescencia de calcio mediante el instrumento FLIPR durante 1 minuto. El área bajo cada curva de estimulación se determinó y se usaron los valores para determinar el porcentaje de estimulación del compuesto (agonista) y el porcentaje de inhibición de la respuesta total de calcio al iigando (0.3 nM IL-8 o GRO-a) para los valores de Cl50 de los compuestos de ensayo.
Ensayos de Quimiotaxis para 293-CXCR2 Se estableció un ensayo de quimiotaxis usando insertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobreexpresan CXCR2 humano). El protocolo convencional usado actualmente es el siguiente: 1. Los insertos se recubrieron con colágeno IV (2 ug/ml) durante 2 horas a 37°C. 2. El colágeno y se dejaron secar los insertos al aire durante la noche. 3. Se rotularon las células con 10 uM de calceína AM (Molecular Probes) durante 2 horas. La rotulación se efectuó en un medio completo con 2% de FBS. 4. Las diluciones de compuestos se efectuaron en un medio mínimo (0.1% de BSA) y se colocaron en el interior del inserto el cual se colocó en el interior del receptáculo de una placa de 24 receptáculos. Dentro del receptáculo está IL-8 en una concentración de 0.25 nM en un medio mínimo. Las células se lavaron y se resuspendieron en un medio mínimo y se colocaron en el interior del inserto en una concentración de 50,000 células por inserto. 5. La placa se incubó durante 2 horas y se extrajeron los insertos y se colocaron en 24 receptáculos nuevos. Se detectó fluorescencia con una excitación = 485 nM y una emisión = 530 nM.
Ensayos de Citotoxicidad Se llevó a cabo un ensayo de citotoxicidad para los compuestos CXCR2 en células 293-CXCR2. Se ensayaron las concentraciones de los compuestos para determinar la toxicidad a elevadas concentraciones y determinar si podían usarse para una evaluación adicional para ensayos de unión y base de células. El protocolo es el siguiente: 1. Se depositaron células 293-CXCR2 durante la noche a una concentración de 5000 células por receptáculo en un medio completo. 2. Se efectuaron diluciones de compuesto en medios mínimos w/0.1 % de BSA. Se vertió el medio completo y se agregaron las diluciones de compuesto. Las placas se incubaron durante 4, 24 y 48 horas. Las células se rotularon con 10 uM de calceína AM durante 15 minutos para determinar la viabilidad de las células. El método de detección es el mismo que anteriormente.
Ensayo de Aqar Blando Se colocaron 10.000 SKMEL-5 células/receptáculo en una mezcla de 1.2% de agar y un medio completo con varias diluciones de compuesto. La concentración final de agar es de 0.6%. Después de 21 días se tiñeron colonias de células viables con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Las placas se escanearon para determinar la cantidad de colonias y el tamaño. Se determinó la Cl50 comparando el área total vs. la concentración de compuesto.
Preparación de la membrana CCR7 Se prepararon membranas Ba/F3-CCR7 tal como se describió previamente (Hipkin et al., J. Biol. Chem., 272, 1997, 13869-76). Las células se granularon por centrifugación, se incubaron en buffer de homogeneización (10 mM de Tris-HCl, 5 mM de EDTA, 3 mM de EGTA, pH 7.6) y 1 µM de PMSF durante 30 minutos sobre hielo. Luego las células fueron usadas con un homogeneizador Dounce usando un homogeneizador politron RZR3 de tipo agitador (Caframo, Wiarton, Ont.) con 12 pasadas a 900 RPM. Las células intactas y los núcleos se extrajeron por centrifugación a 500Xg durante 5 minutos. Las membranas celulares en el sobrenadante fueron luego granuladas por centrifugación a 100,000Xg durante 30 minutos. Las membranas fueron luego resuspendidas en buffer glygly (20 mM de glicilglicina, 1 mM de MgC , 250 mM de sucrosa, pH 7.2), se tomaron alícuotas, se congelaron rápidamente y se almacenaron a -80°C.
Ensayo de intercambio CCR7 r35S1GTP S El intercambio de guanosina 5'-[ -35S]trifosfato ([35S]GTPj/S, sal de trietilamonio; actividad específica = 1250 Ci/mmoles; NEN Boston, MA) usando un ensayo de proximidad por centelleo (SPA) tal como se describió previamente (Cox, et. al., Mol. Pharmacol., 59, 2001 , 707-15). Para cada punto de ensayo, se preincubaron 2 µg de membrana durante 30 minutos a temperatura ambiente con 200 µg de granulado de SPA recubierto con aglutinina de germen de trigo (WGA-SPA; Amersham, Arlington Heights, IL) en buffer de unión SPA (50 mM de HEPES, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 100 mM de NaCI, 0.1 % de BSA, pH 7.6). Los granulados y las membranas se transfirieron a una isoplaca de 96 receptáculos (Wallac, Gaithersburg, MD) y se incubaron con 10 µM de d'-difosfato de guanosina (GDP) en presencia o en ausencia de 2 nM de MIP-3 ? y/o compuestos durante 60 minutos a temperatura ambiente. La incubación continuó durante 60 minutos más seguido de adición de 0.1 nM [35S]GTP S. Se midió el [35S]GTP S unido a la membrana usando un contador 1450 Microbeta Trilux (Wallac, Gaithersburg, MD). El compuesto del Ejemplo 162 tenía una CE50 de 9.5 µM.
Hiperalqesia Térmica Inducida por Carraqenina de Rata Ratas macho Sprague-Dawley (Charles River Laboratories; 150-200 gm) pueden mantenerse bajo condiciones normales de alojamiento e iluminación, con provisión de alimento y agua ad libitum. Cada animal puede someterse a ensayo para determinar su respuesta de retiro de pata basal ante una fuente de calor, colocando el animal dentro de una unidad de ensayo plantal (Ugo Basile, Italia), en la cual se mueve una fuente lumínica debajo de su pata y se mide el tiempo en que retira la misma. Los animales pueden recibir dosis orales de un compuesto de esta invención, y luego pueden ser inyectados intraplantalmente con 2-3 mg de lambda carragenina (FMC Colloids) en 100 ul de solución salina mientras están bajo anestesia con ¡sofurano. Tres horas después los animales deben ser re-evaluados para determinar su respuesta de retiro ante la fuente de calor. El tejido plantal puede ser también analizado para determinar los niveles de mieloperoxidasa como sustituto de infiltración de neutrófilos.
Esquema de Procedimiento General Un procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula IA es el siguiente: Etapa A Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar señalado en J. Org. Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767, pero usando el R50CH2S?2NH2 indicado, puede prepararse el intermediario de dióxido de isotiazol Etapa B Se prepararon los compuestos de esta invención condensando una amina (ya sea A-NH2 o B-NH2) con el dióxido de ¡sotiazol conocido de acuerdo con la literatura para proporcionar el intermediario de dióxido de isotiazol. La subsiguiente condensación de este intermediario con la amina preparada o comerciaimente disponible (ya sea A-NH2 o B-NH2) provee el antagonista de quimiocina deseado. Para los Ejemplos en los cuales R50 = C(0)OR13, la saponificación con calentamiento y la subsiguiente acidificación proveen los compuestos R50 = H. La invención descrita aquí se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán aparentes para los expertos en la materia.
EJEMPLO PREPARATIVO 1 Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (500 mg, 2.7 mmoles), DCC (563 mg) y acetato de etilo (10 mL) y se agitaron durante 10 minutos. Se agregó (R) -(-)-2-pirrolidinmetanol (0.27 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con NaOH 1N. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, 5% de MeOH/CH2CI2 saturado con AcOH) proporcionó el producto (338 mg, 46%, MH+ = 267).
EJEMPLO PREPARATIVO 2 Etapa A Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (9.2 g), hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP, 23 g) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 26 mL) en CH2CI2 anhidro (125 mL) y se agitaron a 25°C durante 30 minutos. Se agregó (R) -(+)-3-pirrolidinol (8.7 g) en CH2CI2 (25 mL) en 25 minutos y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con NaOH 1 M (acuoso) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó con HCl 1M (acuoso), se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el producto crudo (7 g) el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa B El producto crudo de la Etapa A anterior se agitó con 10% de Pd/C (0.7 g) en MeOH (100 mL) bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al- vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de MeOH/CH2CI2 saturado con NH4OH) para proporcionar el producto (2.5 g, 41 %, MH+=223).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.1 A N-BOC-3-(amino)piperidina (0.5 g) disuelto en CH2CI2 (10 mL) se le agregó isocianato de bencilo (3 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, se agregó resina barredora de amina (1.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche, se filtró, se lavó nuevamente la resina con CH2CI2 y metanol, y los orgánicos se concentraron al vacío. La agitación del material crudo en HCl 4N/dioxano (40 mL) durante 2.5 horas antes de concentración al vacío, proporcionó el compuesto del título (41%, MH+=369).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.2 - 2.6 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo preparativo 2.1 , pero usado el ¡socianato (o cloroformiato) indicado en el Cuadro siguiente, se obtuvieron las aminas y se usaron sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 2.7 A N-BOC-3-(amino)piperidina (5 mmoles) disuelto en CH2CI2 (30 mL) se le agregó anhídrido trifluormetansulfónico (5 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con CH2CI2 (10 mL) y se trató con ácido trifluoracético (10 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (43%, MH+=233.1).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.8 Etapa C Etapa A Se agregaron ácido 3-nitrosalicílico (5 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (5 mmoles) a una solución de 2% de DMF/CH2CI2, seguido de DCC (5 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se filtró y concentró al vacío y el residuo se usó directamente en la Etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior se suspendió en DMF y a esto se le agregó HCl de ácido morfolin-2-carboxílico (5 mmoles) en CH2CI2 (10 mL)/DMF (5 mL) y diisopropiletilamina (10 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se filtró, se basificó con NaOH 1 N (50 mL), se lavó con CH2CI2, se acidificó con HCl 5N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó directamente en la Etapa C (MH+=296).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del título (23%, MH+=267).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.9 Etapa A Se agitaron ácido 2-piperazincarboxílico y 2-cloro-1 ,3-pirimidina con trietilamina y MeOH. Después de agitar durante la noche a reflujo, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para proporciona el compuesto deseado el cual se usó directamente en la Etapa B (MH+ = 209).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa B excepto que se usó el producto del Ejemplo Preparativo 2.9 Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (41 %, MH+ = 374).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (99%, MH+=344).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.10 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa A excepto que se usó ácido 3-nitrobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado y se usó directamente en la Etapa B.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa B excepto que se usaron los productos del Ejemplo Preparativo 2.9, Etapa A y Ejemplo Preparativo 2.10, Etapa A, se obtuvo el compuesto deseado (86%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, peor usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (67%, MH+=331).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.11 Etapa A Se agitó N-bencilpiperidona (2 g, sal de HCl, hidrato) con THF (20 mL), se concentró hasta sequedad y se colocó bajo alto vacío. El residuo se diluyó en THF (20 mL) y se agregó metil litio (2.5 eq. de 1.6 N en Et20) a través de una jeringa. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua, se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración al vacío proporcionaron el producto deseado (50%, MH+ = 205).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+=116).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.12 Etapa B 3»* Etapa A A N-bencil-N-metilamina (20 mmoles) disuelta en acetona (50 mL) se le agregó HCl concentrado (20 mmoles), paraformaldehído (30 mmoles) y 2-propanol (2 mL). Después de agitar durante la noche a reflujo, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua, se basificó a pH 14 y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (98%) el cual se usó directamente en la Etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (500 mg) se disolvió en MeOH (20 mL) y a esto se le agregó NaBH4 (50 mg). Después de agitar durante 10 minutos, la solución se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado que se usó directamente en la Etapa C sin purificación.
Etapa C El producto de la Etapa B anterior se diluyó con MeOH (20 mL) y a esto se le agregó AcOH (0.1 mL), una cantidad catalítica de Pd/C (10%) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 (balón) durante la noche. La mezcla se filtró, se agregó HCl 4N en dioxano (1 mL) y luego la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado que se usó directamente sin purificación.
EJEMPLO PREPARATIVO 2.13 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto que se usó glicinato de metilo, se obtuvo el éster deseado. La mezcla se vertió en 200 mL de NaOH 1 N, luego se extrajo con diclorometano. El pH se ajustó a 1 y se agregó NaCI hasta saturación. Después de varias horas, se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua fría para proporcionar el producto deseado (42%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.14 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.13, Etapa A excepto que se usó N-metilglicinato de metilo, se obtuvo el producto deseado (18%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+ = 225).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.16 Se combinó el n-óxido anterior (2 g) con H2NMe/H20 (15 cm3) y se calentó a 140°C durante la noche. Se agregó carbonato de potasio (1.3 g) y la mezcla se concentró al vacío. La extracción con EtOH y la concentración del filtrado al vacío proporcionó 1.56 g de amina cruda (MH+-125).
EJEMPLO PREPARATIVO 3-10.50 Siguiendo los procedimientos indicados en los Ejemplos Preparativos 1-2 pero usando el ácido carboxílico, la amina y el agente de acoplamiento [DCC (Ej. Prep. 1) o PyBrop (Ej. Prep. 2)] enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amida indicados y se usaron sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 10.55 Procedimiento Alternativo para el Ejemplo Preparativo 3 Etapa A A ácido nitrosalicílico (3 g) disuelto en diclorometano (150 mL) a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de oxalilo (4.3 mL) y DMF (0.01 eq.). Después de agitar durante un día, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un semisólido que se usó directamente en la etapa B.
Etapa B Al material de la etapa A diluido en diclorometano (50 mL) y enfriado a 0°C se le agregó dimetilamina en THF (solución 2N, 24.6 mL) y trietilamina (4 eq.). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con hidróxido de sodio 1 M (30 mL) y después de media hora se lavó con diclorometano. La fase acuosa se acidificó con HCl 6M (acuoso), se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título (3.2 g, 93%).
Etapa C Una mezcla del producto de la etapa B anterior (6 g), 10% de Pd/C (0.6 g), y EtOH (80 mL) se agitó en un agitador Par bajo hidrógeno a 275 kPa (40 psi) a temperatura ambiente durante 2 días. La filtración a través de celite y la concentración al vacío proporcionaron el producto el título (5.1 g, 99%, MH+ = 181).
EJEMPLO PREPARATIVO 11 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1 , excepto que se usó dimetilamina (2M en THF, 33 mL) y ácido 5-metilsalicílico (5 g), se preparó el producto deseado (6.5 g).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (0.8 mL) en H2S04 a una suspensión enfriada (-20°C) del producto de la Etapa A anterior (3 g) en H S04 (25 mL). La mezcla se trató con 50% de NaOH (acuoso) por goteo, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido crudo (2.1 g, 44%, MH+ = 225).
Etapa C Se preparó el producto de la misma manera que se describió en la Etapa B del Ejemplo Preparativo 2 (0.7 g, 99%, MH+ = 195).
EJEMPLO PREPARATIVO 11.1 Etapa A Se hizo reaccionar la amina anterior con el ácido usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A para proporcionar la amida deseada (54%).
Etapa B Se disolvió Na2S2?4 (1.22 g) en agua (4 ml) seguido de adición de NH3/H2O (300 ul). La solución se agregó luego al producto de la Etapa A (200 mg) en dioxano (4 ml) y se agitó durante 30 minutos. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna evaporativa (CH2Cl2/MeOH, 20: 1 ) para proporcionar 100 mg de producto (56%, MH+=251 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 11.2 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 11.1 , Etapas A y B, pero usando N-metilmetoxilamina, se obtuvo el compuesto del título (86%, MH+=181 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 11.10 Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado del Ejemplo Preparativo 1 , pero usando N-hidroxisuccinimida y 2% de DMF en CH2CI se obtuvo la amida deseada (33%, MH+=297).
Etapa B Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, se preparó la amina (99%, MH+=267).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 11.11 - 11.18 Siguiendo los procedimientos indicados en los Ejemplos Preparativos 11.11 pero usando el ácido carboxílico, la amina y el agente de acoplamiento DCC indicados, se obtuvieron los productos de amida indicados y se usaron sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 12 Etapa F Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Preparativo 2 Etapa A excepto que se usó dimetilamina en lugar de R-(+)-3-pirrolidínol, se preparó el producto deseado.
Etapa B Se combinó el producto de la etapa A anterior (8 g) con iodo (9.7 g), sulfato de plata (11.9 g), EtOH (200 mL) y agua (20 mL) y se agitó durante la noche. La filtración, concentración del filtrado, re-disolución en CH2CI2 y lavado con HCl 1M (acuoso) proporcionó una solución orgánica que se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (7.3 g, 57%, MH+ = 337).
Etapa C Se combinó el producto de la Etapa B anterior (3.1 g) con DMF (50 mL) y Mel (0.6 mL). Se agregó en porciones NaH (60% en aceite mineral, 0.4 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La concentración al vacío proporcionó un residuo el cual se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaOH 1 M (acuoso), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1 :1) proporcionó el compuesto deseado (1.3 g, 41%, MH+ = 351).
Etapa D El producto de la Etapa D anterior (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) y DMF (5 mL) se calentaron a 80°C durante 48 horas y luego se enfriaron a temperatura ambiente y se diluyeron con EtOAc y con NH4OH 2M. Después de agitar bien el extracto orgánico se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de placa preparativa (Sílice, EtOAc/Hex, 1:1) para obtener el compuesto deseado (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Etapa E Se agregó BBr3 (1.3 mL, 1 M en CH2CI2) a una solución de CH CI2 (5 mL) del producto de la etapa D anterior (160 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (158 mg, MH+ = 236).
Etapa F Una mezcla del producto de la etapa E anterior (160 mg), óxido de platino (83%, 19 mg) y EtOH (20 mL) se agitó bajo hidrógeno 172-275 kPa (25-40 psi) durante 1.5 horas. La filtración a través de celite y la concentración al vacío proporcionaron el producto (165 mg, MH+ = 206).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.1 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto que se usó 3-(metilaminomet¡l)piridina y ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el compuesto deseado (41 %).
Etapa B El compuesto de la Etapa A anterior (0.3 g) se diluyó con cloroformo (15 mL) y se agitó con mCPBA (0.4 g) durante 2 horas. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 10% de MeOH/C^C ) proporcionó el N-óxido de piridilo (0.32 g, 100%, MH+ = 303.9).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 11.1 , Etapa B, pero usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (15%, MH+=274).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.2 Etapa A Acido 3-nitrosalicílico (4 g) en MeOH (100 mL) y H2S04 concentrado (1 mL) se agitaron a reflujo durante la noche, se concentraron al vacío, se diluyeron con CH2CI2 y se secaron sobre Na2S0 . La purificación por cromatografía en columna (sílice, 5% de MeOH/C^Cb) proporcionó el éster metílico (2.8 g, 65%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (95%, MH+=167.9).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.3 Se agregó a ácido morfolin-2-carboxílico (200 mg) en EtOH (40mL) a 0°C cloruro de acetilo (3 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La concentración al vacío, la dilución con CH2CI2 y el lavado con NaHC03 (acuoso) proporcionó el compuesto del título (99%, MH+ = 160.1).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.4 A ácido N-Boc morfolin-2-carboxílico (2 g) en THF (5 ml) a 0°C se le agregó una solución de un complejo de borano.THF (1 N, 10.38 ml) y lá mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 ml) a la reacción y la mezcla se extrajo con CH2CI2, se secó con Na2S0 y se concentró al vacío para proporcionar 490 mg de producto (26%). Luego se agitó el producto en HCl N/dioxino para proporcionar la sal de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1 excepto que se usó dimetilamina (2M en THF, 50 mL) y ácido 4-metilsalicílico (15 g), se preparó el compuesto deseado (6.3 g, 35%).
Etapa B Se combinó el producto de la Etapa A anterior (1.5 g) con iodo (2.1 g), NaHC03 (1.1 g), EtOH (40 mL) y agua (10 mL) y se agitó durante la noche. La filtración, concentración del filtrado, re-disolución en CH2CI2 y lavado con HCl 1 M (acuoso) proporcionó una solución orgánica la cual se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna evaporativa (gel de sílice, 0.5-0.7% de MeOH/CH2CI ) proporcionó el producto (0.5 g, 20%, MH+ = 306).
Etapa C Se agregó ácido nítrico (3.8 mL) en AcOH (10 mL) al producto de la Etapa B anterior (0.8 g) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color naranja (0.8 g, 92%, MH+ = 351 ).
Etapa D Una mezcla del producto de la etapa C anterior (800 mg), 10% de Pd/C (100 mg) y EtOH/MeOH (40 mL) se agitó en una batidora Parr bajo hidrógeno, 310 kPa (45 psi) durante 1.5 horas. La filtración a través de celite y la concentración al vacío proporcionaron el producto del título después de purificación por cromatografía de placa preparativa (Sílice, 10% de MeOH/CH2CI2, saturado con NH4OH) para proporcionar el producto (92 mg, 22%, MH+ = 195).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.1 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto que se usó dimetilamina (2M en THF, 23 ml) y ácido 5-bromosalicílico (5 g), se preparó el compuesto deseado (4.2 g, 75%, MH+=244).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml) al producto de la Etapa A anterior (2 g) y la mezcla se agito durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1.9 g, 80%, MH+=289).
Etapa C El producto de la Etapa B anterior (1.9 g) se disolvió parcialmente en EtOH (50 ml). Se agregó HCl concentrado en EtOH (5 ml en 40 -ml), seguido de SnCI2.2H20 (5.74 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción cruda se concentró al vacío, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido (185 mg, 9%, MH+=259).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.2 Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, excepto que se usó dimetilamina (2M en THF, 29 ml) y ácido 5-clorosalicílico (5 g), se preparó el compuesto deseado (4.5 g, 78%, MH~+=200).
Etapa B Ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml) se agregó al producto de la Etapa A anterior (2 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido (2.2 g, 88%, MH+=245).
Etapa C El producto de la Etapa B anterior (2.2 g) se disolvió parcialmente en EtOH (50 ml). Se agregó HCl concentrado en EtOH (5 ml en 40 mi), seguido de SnCI2.2H20 (7.01 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción cruda se concentró al vacío y se diluyó con CH2CI2 y se neutralizó con NaOH. La emulsión entera se filtró a través de celite, se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar un sólido (540 mg, 22%, MH+=215).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.3 tapa D Etapa A Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (10 g), PyBroP (20.52 g) y DIEA (28 ml) y CH2CI2 anhidro (200 ml) y agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó dimetilamina (2M en THF, 55 ml) y la reacción se dejó bajo agitación durante el fin de semana. La mezcla se extrajo con NaOH 1 N (acuoso) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N (acuoso), se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró al vacío. El aceite se recogió en éter y surgió un sólido el cual se trituró en éter para proporcionar 4.45 g de un sólido (39%, MH+=211 ).
Etapa B El producto de la Etapa A (2.99 g), K2C03 (9.82 g) y ¡odometano (8.84 ml) se combinaron en acetona y se calentaron a reflujo durante la noche.
La reacción se filtró y se concentró al vacío. Se recogió el aceite en CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 3.3 g de un aceite (99%, MH+=225).
Etapa C El producto crudo de la Etapa B (3.3 g) se agitó con 10% de Pd/C (350 mg) en EtOH (50 ml) bajo atmósfera de gas de hidrógeno a 138 kPa (20 psi) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2.34 g de un sólido (85%, MH+=195).
Etapa D El producto de la Etapa C (469 mg) se disolvió en AcOH (6 ml). Se agregó 1.95 M de Br2 en AcOH (1.23 ml) por goteo a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 50% de NaOH a la reacción a 0°C y la mezcla se extrajo con CH2CI2_ se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de placa preparativa (Sílice, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el producto deseado (298 mg, 23%, MH+=273).
Etapa E Se agregó BBr3 (2.14 ml, 1 M en CH2CI2) a una solución de CH2CI2 (8 ml) del producto de la Etapa D anterior (290 mg) y se agitó durante la noche. Se formó un sólido y se filtró, se recogió en MeOH/CH2CI2 y se purificó por cromatografía de placa preparativa (Sílice, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el producto deseado (137 mg, 49%, MH+=259).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.4 Etapa A Al producto del Ejemplo preparativo 13.3 Etapa D (200mg) se le agregó ácido fenilborónico (98 mg), PdCI2(PPh3)2 (51 mg), y Na2C03 (155 mg) en THF/H2O (4 ml/1 ml). La solución se calentó a 80°C durante la noche. Se agregó EtOAc a la reacción y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y concentró al vacío. La mezcla crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (5% MeOH/ CH2CI2) para proporcionar 128 mg de un aceite (65%, MH+=271 ).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 13.3 Etapa E y usando el producto de la Etapa A anterior, se preparó el compuesto deseado (0.1 g, 69%, MH+=257.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.5-13.7 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo preparativo 13.4 pero usando el ácido borónico del Ejemplo preparativo indicado en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.8 Etapa A Se combinaron 2-cianofenoI (500 mg), azida de sodio (819 mg), y clorhidrato de trietilamina (1.73 g) en tolueno anhidro y se calentaron a 99°C durante la noche. Después de enfriar la reacción, se extrajo el producto con H20. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado por goteo, proporcionando un precipitado el cual se filtró para dar el producto (597 mg, 87%, MH+=163).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (0.034 ml) en AcOH (5 ml) al producto de la Etapa A anterior (100 mg) en AcOH y la mezcla se dejó bajo agitación durante 1hora. Se agregaron a la reacción CH2Cl2 y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y concentró al vacío para dar un aceite. La trituración en éter proporcionó el producto en forma de un sólido (12 mg, 9%, MH+=208).
Etapa C El producto de la etapa C (56 mg) se agitó con 10% Pd/C (20 mg) en EtOH/MeOH (15ml) bajo atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 29 mg en forma de un sólido (62%, MH+=178).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.9 CK v^ H_V O OH?*2 Se prepare la amina siguiendo el procedimiento descrito en la O 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.10 La amina se prepare siguiendo el procedimiento descrito en la O 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.11 Etapa A Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo preparativo 88.2, Etapa A, se preparó la cetona (6.4 g, 36%).
Etapa B A una solución de cetona (1 g) y 2-R-metilbencilamina (0.73 ml) en tolueno anhidro (20 ml) se agregó TiCI 1 N en tolueno (3ml) a temperatura ambiente durante 15 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 18/1 ) para proporcionar 800 mg del producto (71 %).
Etapa C La imina anterior (760 mg) y DBU (800 ul) se agitó sin solventé durante 4 horas. La reacción cruda se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 8/1 ) para obtener 600 mg del producto (79%).
Etapa D Se disolvió la imina de la Etapa C (560 mg) en éter (8 ml). Se agregó HCl 3N (5 ml) y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La capa de éter se separó y se concentró al vacío para proporcionar 400mg del producto de clorhidrato de amina (93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.12 El compuesto del título se prepare de manera similar a la del Ejemplo preparativo 13.11, pero usando 2-S-metilbencilamina en lugar de 2-R-metilbencilamina (69%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.13 Etapa A Se agregaron a temperatura ambiente, CsF (60 mg) a una mezcla de furfuraldehído (1.3 ml) y TMS-CF3 (25 g) y se agitó a temperatura ambiente (24 h) y se reflujo durante 12 horas más. Se agregó HCl 3N (40 ml) y después de 4 horas, la mezcla se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para proporcionar el producto (2.6 g, 100%).
Etapa B A una solución del alcohol anterior (2.6 g) en CH2CI2 a temperatura ambiente se le agregó reactivo Dess-Martin (10 g) en porciones y una gota de agua. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente se agregó, 10% Na2S2?3 (60ml) y después de agitar durante la noche, el sólido se separó por filtración y el filtrado se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con MgS04, se filtró y concentró al vacío. Se agregó éter/hexano (1 :2; 30 ml) al residuo, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto (2 g, 78%).
Etapa C Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo preparativo 13.11 , Etapas B, C y D, se preparó la sal de amina. - EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.15-13.17 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo preparativo 13.13, pero usando los aldehidos preparados o comerciaimente disponibles, se obtuvieron los productos de amina óptimamente puros en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.18 Se preparó el compuesto del título a partir de trifluorfenilcetona de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo preparativo 13.11 , Etapas B, C, y D (68%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.19 Etapa A Metil-3-hidroxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato (10.0 g, 42.2 mmoles) se disolvió en 250 mL de acetona. Se agregó carbonato de potasio (30.0 g, 217.4 mmoles) seguido de una solución de iodometano (14.5 mL, 233.0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y se continúo durante 6 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró, el material sólido se enjuagó con acetona (-200 mL). El filtrado y el enjuague se concentraron bajo presión reducida hasta un sólido, el cual se secó adicionalmente bajo alto vacío, obteniéndose 13.7 g (100%) de metil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato (MH+ = 251.0).
Etapa B Metil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato (13.7 g), obtenible en la etapa A, se disolvió en 75 mL de THF, y se agregó a una solución acuosa de hidróxido de sodio 1.0 M (65 mL, 65.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1.0 M por goteo a la mezcla hasta el pH fue de aproximadamente 2. La mezcla de ácido se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 2.50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron con Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida hasta un sólido, 10.0 g (100%, en dos etapas) de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxílico (MH+ = 237.0).
Etapa C A una solución agitada de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxílico (6.5 g, 27.4 mmoles) en 140 mL de CH2CI2, obtenido en la etapa B, se le agregó hexafluorfosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio (PyBrop, 12.8 g, 27.5 mmoles), una solución 2.0 M de dimetilamina en THF (34.5mL, 69.0 mmoles), y diisopropiletilamina (12.0 mL, 68.7 mmoles). Después de 3 días, la mezcla se diluyó con 100 mL de CH2CI2, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1.0 M (30 mL x 3) y salmuera (30 mL). La solución orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró hasta un aceite. Este producto oleoso crudo se purificó por cromatografía de columna evaporativa, fluyendo con CH2Cl2-hexanos (1 :1 , v/v). La remoción del solvente proporcionó un sólido, se secó adicionalmente bajo alto vacío proporcionando 6.76 g (93 %) de N, N'-dimet¡l-3-metox¡-4-bromo-2-t¡ofencarboxam¡da (MH+ = 265.0, M+2 = 266.1 ).
Etapa D Un frasco de fondo redondo de tres cuellos secado al horno, se equipó por condensador de reflujo, y se cargó consecutivamente con acetato de paladio (95 mg, 0.42 mmoles), (R)-BINAP (353 mg, 0.57 mmoles), carbonato de cesio (9.2 g, 28.33 mmoles), y N, N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxamidae (3.74 g, 14.2 mmoles, de la etapa C). El sólido se inundó con nitrógeno. Se agregó tolueno (95 mL) a la mezcla sólido seguido de benzofenona imina (3.6 mL, 21.5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó durante 10 horas. Se agregó una segunda tanda de acetato de paladio (95 mg, 0.42 mmoles) y (R)-BINAP (353 mg, 0.57 mmoles) en 5 mL. Se continuó el reflujo durante 14 horas. Se agregó la tercera tanda de acetato de paladio (30 mg, 0.13 mmoles) y (R)-BINAP (88 mg, 0.14 mmoles), y la reacción se continuó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (50 mL), se filtró a través de una capa de celite, y se enjuagó con éter. El filtrado y el enjuague se concentraron bajo presión reducida hasta un aceite, el cual se purificó dos veces por cromatografía en columna evaporativa usando CH2CI2 y CH2CI2-MeOH (200:1) como eluyente. La remoción de los solventes proporcionó 4.1 g (79 %) del producto de amido-tiofeno difenilimina en forma de un sólido (MH+ = 365.1 ).
Etapa E A una solución agitada de tiofeno imina (5.09 g, 13.97 mmoles), obtenida en la etapa D, en 140 mL de CH2CI2 a -78°C, se le agregó por goteo una solución 1.0 M de tribromuro de boro en CH2CI2. La mezcla se agitó durante 3 horas, mientras se incrementaba lentamente en la temperatura del baño refrigerante desde -78°C hasta -15°C. Se agregaron 100 mL de H20, la mezcla se agitó a temperatura durante 30 minutos, y luego se separaron las dos capas. La capa orgánica (como A) se extrajo con H20 (30 mL x 2). La capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron, se lavaron con CH2CI2 (30 mL), y se ajustaron a pH ~8 usando una solución acuosa saturada de NaHC03. La solución acuosa neutralizada se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 3), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida hasta un sólido de color amarillo claro, 1.49 g de N, N'-dimetil-3-hidroxi-4-am¡no-2-tiofencarboxam¡da (primera cosecha). La capa orgánica A previamente separada y las lavazas orgánicas se combinaron, se agitaron con 30 mL de una solución acuosa de HCl 1.0 M durante 1 hora. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se lavó con CH2CI2 (30 mL) y se ajustó a pH ~8 usando una solución acuosa saturada de NaHC03, y la capa orgánica separada y las lavazas orgánicas se combinaron como capa B orgánica. La solución acuosa neutralizada se extrajo con CH2CI2 (30 mL x 4), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se enfriaron bajo presión reducida para proporcionar 0.48 g de un sólido como segunda cosecha del producto del título. La capa B orgánica anterior, se lavó con salmuera, y se concentró hasta un aceite, el cual se separó por TLC preparativa (CH2Cl2-MeOH = 50:1) para proporcionar 0.45 g de un sólido como tercera cosecha del producto del título. El rendimiento general del producto, N, N'-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofencarboxamida, es 2.32 g (89%) (MH+ = 187.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.20 Etapa A Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa D (1.56 g) en CH2CI2 (55 ml) se le agregó carbonato de potasio (1.8 g) seguido de adición por goteo de bromo (0.45 ml). Después de 5 horas de mezcla, se agregó agua (100 ml) a la reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, la cual se lavó luego con salmuera, con bicarbonato de sodio saturado y nuevamente con salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna evaporativa (CH2CI2) para proporcionar 1.6 g del producto (83%).
Etapa B El producto de la etapa anterior se hizo reaccionar en el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa C para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.21 Etapa A Al producto del Ejemplo Preparativo 13.20, Etapa A (300 mg) en THF (7 ml) a -78°C se le agregó una solución de n-BuLi (1.6 M en hexanos, 0.54 ml). Después de 1 hora, se agregó iodometano (0.42 ml) por goteo. Después de 3 horas de agitación a -78°C, la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Se agregaron cloruro de amonio saturado y agua a la reacción y se extrajo con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (CH2CI2-MeOH = 70:1 a 50:1 ) para proporcionar el producto (111 mg, 43%).
Etapa B Se hizo reaccionar el producto anterior en el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E para proporcionar la mina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.22 Etapa A Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 (400 mg), de la Etapa D en CH2CI2-piridina (14 ml) se le agregó N-clorosuccinimida (220 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas y luego se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua, con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de placa preparativa (CH2CI2-MeOH = 50:1) para proporcionar 180 mg del producto (64%).
Etapa B El producto anterior (274 mg) se hizo reaccionar en el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E para proporcionar la amina (89 mg, 58%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.23 Etapa A A una solución agitada de ácido (630 mg) del Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa B en CH CI2 (25 ml) se le agregó cloruro de oxalilo (235ul) seguido de una cantidad catalítica de DMF (10 ul). La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se agregó carbonato de potasio (1.8 g) seguido de 3-amino-5-metilisoxazol (443 mg). La reacción se agitó durante la noche y apagó con agua (25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (CH2CI2) para proporcionar el producto (580 mg, 78%, MH+=317.319).
Etapa B El ácido de la etapa anterior (750 mg) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B para proporcionar 625 mg de producto (80%, MH+=331 ).
Etapa C Se hizo reaccionar el producto anterior siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa D para proporcionar 365 mg de producto (53%).
Etapa D Se hizo reaccionar el producto anterior siguiendo el procedimiento Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E para proporcionar el producto de amina (MH+=254).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.25 Etapa A A una solución de 2-metilfurano (1 g) en éter (30 ml) se le agregó n-BuLi (5.32 ml) a -78°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se reflujo a 38°C durante 1 hora. La reacción se enfrió nuevamente a - 78°C el cual se apagó el furillitio con trifluorbutiraldehído y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. Se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar el producto puro (2 g, 80%).
Etapa B Se prepare la azida usando el procedimiento del Ejemplo preparativo 75.75, Etapa B y el alcohol (1 g) anterior y se llevó a cabo sobre la Etapa C cruda siguiente.
Etapa C Se prepare la amina usando el procedimiento del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa C para proporcionar 400 mg de un aceite (53%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.26 Etapa A Se condensó perfluorioduro (3.6 ml) a -78°C. Se agregó éter (125 ml) seguido de un complejo de metillitio. bromuro de litio (1.5 M en éter, 18.4 ml). Después de 15 minutos, se agregó por goteo una solución de 5-metilfuraldehído (2.5 ml) en éter. La reacción se calentó a 45°C y se dejó bajo agitación durante 2 horas. Se agregaron cloruro de amonio saturado (30ml) y agua (30 ml) y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 5.86 g de producto (100%).
Etapa B Se hizo reaccionar el alcohol anterior para formar la azida usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa C Se hizo reaccionar la azida anterior para formar la amina racémica usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa C.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.27 Etapa D Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.26, Etapa A, se preparó el alcohol (100%).
Etapa B A una solución del alcohol (500 mg) de la etapa A anterior en CH2CI2 (20 ml) se le agregó monohidrato de N-metil-morfolina (575 mg) y una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropil amonio (76 mg). Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con hexano (10 ml) y se filtró a través de una almohadilla de sílice, se enjuagó con hexano: CH2CI2 (200 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 350 mg de producto (70.7%) Etapa C Se disolvió la cetona (1.19 g) de la Etapa B en THF (9.5 ml) y se enfrió a 0°C. Una solución de oxazoborolidina de S-metilo (1 M en tolueno, 1 ml) seguido de una solución de borano en complejo con sulfuro de dimetilo (9.5 ml, 2 M en THF) se agregó a la solución. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C y se agregó metanol por goteo (15 ml) a la mezcla. Después de 30 minutos la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo oleoso, El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con HCl 1 N, agua, y salmuera. Se secó con Na2S0 , se filtró y concentró al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna evaporativa (Hex CH2CI2, 1 :1 ) para proporcionar 1.14 g de un aceite (67%).
Etapa D El alcohol (1.14 g) anterior se hizo reaccionar para formar la azida usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa E La azida (1.1 1 g) anterior se agitó con 10% Pd/C (280 mg) en EtOH (40 ml) bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 700 mg de producto (70%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.28 Etapa D ? s BaPa E Hn °H ^Pa ? X Ms NH M- NHMs Ms representa metansulfonilo Etapa A A una solución agitada de 1-(2-tienil)-1 -propanona (3 g) en anhídrido acético (6 ml) a 0°C se le agregó por goteo una solución de ácido nítrico fumante en ácido acético (2 ml en 10 ml). Después de 30 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante 5 horas momento en el que el precipitó el sólido. Se agregó hielo a la reacción y el sólido se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/ CH2CI2, 3:1 y 2:1) para proporcionar 800 mg del producto deseado (20%).
Etapa B Se redujo el compuesto nitro-tiofeno anterior (278 mg) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B para proporcionar 54 mg de producto (23%).
Etapa C Se combinaron la amina anterior (395 mg), TEA (1 ml) y cloruro de metansulfonilo (0.5 ml) en CH2CI2 (35 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (854 mg, 100%).
Etapa D Al producto anterior (854 mg) en THF (25 ml) se le agregó por goteo una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 2.8 ml). La mezcla se agitó durante la noche, luego se diluyó con CH2CI2 (30 ml), se lavó con cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (2.36 g, >100%).
Etapa E La cetona (2.36 g) anterior se hizo reaccionar a través del procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa B para proporcionar 547 mg de producto (86.6%).
Etapa F Al producto de la etapa E (310 mg) en dimetoxietano (12 ml) se le agregó por goteo una solución de LAH (1 M en éter, 3.8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó, SÍO2 así como también agua (1 ml) por goteo y se dejó bajo agitación durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (MeOH/ CH2CI2, 15:1) para proporcionar el producto de amina (40 mg, 14%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.29 Etapa C Etapa F Etapa A A una solución de 3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mL) a -78°C se le agregó ácido clorosulfónico (8.5 mL) por goteo. La mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C y 1.5 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo triturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice de 2 cm (1-in). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.2 g).
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (4.5 g) se disolvió en diclorometano (140 mL) y se le agregó trietilamina (8.8 mL) seguido de dietilamina en THF (2 M, 21 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con salmuera y se lavó nuevamente con bicarbonato saturado (acuoso) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2 cm (1-¡n). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (4.4 g).
Etapa C Se disolvió el producto de la Etapa B anterior (4.3 g) en diclorometano (125 mL) y se enfrió en un baño a -78°C. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 24.3 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas mientras se incrementaba la temperatura lentamente desde -78°C a 10°C. Se agregó H20, y las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 3.96 g del compuesto hidroxi deseado.
Etapa D Se disolvió el producto de la etapa C anterior (3.96 g) en 125 mL de diclorometano, y se agregó carbonato de potasio (6.6 g) seguido de bromo (2 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se apagó con 100 mL de H2O. La mezcla acuosa se ajustó a pH ~5 usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0.5 N, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con un solución acuosa de Na2S203 al 10% y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de una almohadilla de celite .el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4.2 g del compuesto bromo deseado.
Etapa E Se disolvió el producto de la Etapa D (4.2 g) en 100 mL de acetona y se agregó carbonato de potasio (10 g) seguido por iodometano (9 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía de columna evaporativa fluyendo con diclorometano-hexanos (1 :1 , v/v) para proporcionar 2.7 g del producto deseado.
Etapa F El producto de la etapa E (2.7 g) se convirtió al compuesto imina deseado (3 g), siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 13.19 etapa D.
Etapa G El producto imina de la etapa F (3 g) se disolvió en 80 mL de diclorometano y se enfrió en un baño de -78°C. Se agregó por goteo una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 9.2 mL). La mezcla se agitó durante 4.25 horas desde -78°C a 5°C. Se agregó H20 (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron hasta un residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 mL de metanol, se agitó con acetal de sodio (1.5 g) y clorhidrato de hidroxiamina (0.95 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1.0 M acuoso, 50 mL) y éter (100 mL). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter tres veces. Las lavazas de éter combinadas fueron re-extraídas una vez con H20. Las capas acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajustaron a pH ~6 usando soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno 3.0 M, y 0.5 M, y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío para proporcionar 1.2 g del compuesto amina deseada.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.30-13.32-A Siguiendo posprocedimientos indicados en el Ejemplo 13.29, pero usando aminas comerciaimente obtenibles, se obtuvieron los productos hidroxi-amino-tiofeno del Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.33 Etapa F Etapa A 2-Clorosulfonil-3-metoxi-tiofeno (4.0 g, 18.8 mmoles), el producto de la Etapa A del Ejemplo Preparativo 13.29 se convirtió a 3-metoxi-2-etilbencilsulfonil-tiofeno (5.5 g, 94%, MH+ = 312.1 ) mediante le uso de etilbencil-amina, siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (5.5 g, 17.70 mmoles) se desmetiló siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa C. El producto de alcohol se obtuvo en 4.55 g (87%, MH+ = 298.0).
Etapa C El producto de la Etapa B anterior (4.55 g, 15.30 mmoles) se bromó usado el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D. Se obtuvo el correspondiente bromuro en 4.85 g (84%).
Etapa D El bromo-alcohol de la Etapa C anterior (4.84 g, 12.86 mmoles) se metilo usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa E. El producto se obtuvo en 4.82 g (96%).
Etapa E El producto de la Etapa D anterior (4.82 g, 12.36 mmoles) se agitó con ácido sulfúrico concentrado (5 mL) a temperatura ambiente durante3 horas. Se agregó agua helada (30 mL) a la mezcla seguido de CH2CI ~ (50 mL). La mezcla acuosa se ajustó a pH ~6 usando una solución acuosa NaOH 1.0 M. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron hasta un aceite de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna evaporativa, eluyendo con CH2Cl2-hexanos (1 :1 , v/v). La remoción de los solventes proporcionó 3.03 g (82%) del producto desbenzilado (M+ = 300.0, M+2 = 302.0).
Etapa F El producto de la Etapa E (1.34 g, 4.45 mmoles) se metilo usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa E. Se obtuvieron 1.36 g del producto deseado (97%, M+ = 314.1 , M+2 = 316.0).
Etapa G Se convirtió el producto de la Etapa F (1.36 g, 4.33 mmoles) al producto ¡mina (1.06 g, 55%, MH+ = 415.1) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa F.
Etapa H El producto imina de la Etapa G (1.06 g, 2.56 mmoles) se convirtió al compuesto de hidroxi-amino tiofeno deseado (0.26 g, 43%) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa G.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.34 Etapa A Se disolvió 2-clorosulfonil-3-metoxi-tiofeno (3.8 g, 17.87 mmoles). El producto de la Etapa A del Ejemplo Preparativo 13. 29, en 100 mL de CH2CI2 y 20 mL de piridina. Se agregó 3-amino-5-metil-isoxazol (3.5 g, 35.68 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de CH2CI2, y se lavó con 0.5 N de solución acuosa de HCl (50 mL x 2), H2O (50 mL), y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó con Na2S04, y se concentró al vacío hasta un aceite de color castaño. Este aceite se disolvió en 100 mL de CH2CI2, se lavó nuevamente con una solución acuosa HCl 0.5 M (30 mL x 3) y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la solución orgánica se concentró al vacío hasta un sólido de color amarillo, 4.48 g (91 %, MH+= 275.0) del producto deseado.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (4.48 g, 16.33 mmoles) se disolvió en acetona (100 mL), se le agregó carbonato de potasio (5.63 g, 40.80 mmoles) y iodometano (10.1 mL, 163.84 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se diluyó con 100 mL de hexanos y 50 mL de CH2CI2, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.5 cm (1-in), enjuagando con CH2CI2. el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.23 g (90%, MH+= 289.0) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa C A una suspensión agitada de hidruro de sodio (130 mg, 95%, 5.4 mmoles) en 8 mL de N, N'-dimetilforamida a temperatura ambiente se le agregó etanotiol (0.45 mL, 6.0 mmoles) por goteo. Después de 5 minutos, la mezcla se convirtió en una solución clara, y se agregó a una solución agitada del producto obtenido en la Etapa B anterior (0.45 g, 1.56 mmoles) en 2 mL de N, N'-metilforamida en un frasco de fondo redondo. El frasco se selló con un tapón de vidrio triturado, y la mezcla se calentó a 90-95X durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 20 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M, y se enjuagó con 20 mL de H20. La mezcla acuosa se lavó con éter dietílico (30 mL x 2), se ajustó a PH ~5 usando una solución acuosa de HCl 0.5 M, y se extrajo con CH2CI2 (50 mL x4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentraron hasta una solución de color amarillo oscuro. Esto se disolvió en 50 mL de acetato de etilo, se lavó con H2O (30 mL x2) y salmuera (30 mL), y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó 0.422 g del producto de alcohol (99%, MH+ = 275.0).
Etapa D El alcohol obtenido en la Etapa C anterior (0.467 g, 1.70 mmoles) se bromó usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D, para proporcionar el bromuro en 0.607 g (100%).
Etapa E El bromuro obtenido en la Etapa D anterior (0.607 g, 1.72 mmoles) se metilo usando un procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa E, para proporcionar el producto deseado en 0.408 g (65%, M+ = 367, M+2 = 369.1).
Etapa F El producto (0.405 g, 1.103 mmoles) de la Etapa E anterior se convirtió al compuesto imina (0.29 g, 56%) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa F.
Etapa G El producto de imina obtenido en la Etapa F anterior (0.29 g, 0.61 mmoles) se desmetiló usando el procedimiento indicado en la Etapa C anterior para proporcionar el alcohol correspondiente en forma de un aceite de color amarillo oscuro, el cual se disolvió en 5 mL de metanol y se le agregó acetato de sodio (0.12 g, 1.46 mmoles) y clorhidrato de hidroxiamina (0.075 g, 1.08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante horas, y se vertió en 10 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. Se usaron 30 mL de H20 y se enjuagaron y se combinaron con la capa acuosa. La mezcla acuosa se lavó con éter dietílico (40 mL x 3), se ajustó a pH ~6 usando una solución acuosa de HCl 0.1 M, y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con H20 (20 mL x2), salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío para proporcionar 0.112 g de la hidroxi-amino tiofensulfonamida deseada (64%, MH+ = 290).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.35 Etapa S -Y YVl 00 ÍH Etapa A A una solución de 2-metil furano (1.72 g) en éter se le agregó BuLi (8.38 mL) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se apagó con ciclopropil amida 1 y se agitó durante dos horas a -78°C y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y se apagó con adición de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se recogió en un embudo separador, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción de un solvente proporcionó la cetona cruda, la cual se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 3.0 g de-cetona (87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa B A una solución de cetona (1.0 g) en THF (5.0 mL) a 0°C se le agregó R-metil oxazoborolidina (1.2 Ml, 1 M en tolueno) por goteo seguido de adición de una solución de borano formando complejo con sulfuro de dimetilo (1.85 mL, 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cuidadosamente MeOH. La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, con HCl 1 M (10 mL), con bicarbonato de sodio saturado (10.0 mL) agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la remoción del solvente proporcionó el alcohol crudo el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el alcohol puro 0.91 g (91%) en forma de un aceite de color amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.36 Etapa A Se mezcló una mezcla equimolar de 2-metilfurano (1.0 g) y anhídrido (2.6 g) con SnCI4 (0.05 mL) y se calentó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mL), seguido de una solución saturada de carbonato de sodio hasta que se tomó alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó la cetona cruda, la cual se purificó mediante el uso de cromatografía de gel de sílice para proporcionar 0.9 g de cetona (43%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B El alcohol de la Etapa B se obtuvo siguiendo un procedimiento similar al indicado en el ejemplo preparativo 13.35 Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.37 Etapa A A una solución de 5-metil furan-2-aldehído (1.0 g) y 3-bromo-3,3-difluorpropeno (2.24 g) en DMF (30 mL) se le agregó indio en polvo (1.66 g) y ioduro de litio (50.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar 2.8 g del alcohol puro (92%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.38-13.45 Siguiendo un procedimiento similar al indicado a los Ejemplos Preparativos 13.25 y 13.35, y usando el Furano y Electrófilo indicados, se prepararon los Alcoholes siguientes en el Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.50-13.61 Siguiendo un procedimiento similar al que se indica en los Ejemplos Preparativos 13.25, y usando el alcohol indicado, se prepararon las siguientes aminas en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.70 Elapa C Etapa A Se prepare la imina siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo preparativo 13.19 a partir del bromoéster (1.0 g) en forma de un sólido amarillo, Etapa A para proporcionar 1.1 g (79%).
Etapa B Se hizo reaccionar el producto de la Etapa A (0.6 g) siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo preparativo 13.19 para proporcionar 0.19 g del producto de amina (64%).
Etapa C Se hizo reaccionar el producto de la Etapa B (1.0 g) siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo preparativo 13.19 para proporcionar 0.9 g del ácido en forma de un sólido amarillo (94%).
Etapa D Se hizo reaccionar el producto de la Etapa C (0.35 g) siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo preparativo 13.19 para proporcionar 0.167 g de un sólido de color amarillo (93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.71 Siguiendo un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo Preparativo 13.33 Etapa E, pero usando el producto del Ejemplo Preparativo 13.32, se obtuvo el compuesto del título (121 mg, 69% de rendimiento, MH+ = 223.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 14 Etapa A Se calentaron 3-nitro-1 ,2-fenilendiamina(10 g), nitrito de sodio (5.4 g) y ácido acético (20 mL) a 60°C durante la noche, luego se concentraron al vacío, se diluyeron con agua y se extrajeron con EtOAc. El producto precipitó a partir de la fase orgánica (5.7 g) en forma de un sólido y se usó directamente en la etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (2.8 g) se agitó con 10% de Pd/C (0.3 g) en MeOH (75 mL) bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el producto (2.2 g, MH+=135).
EJEMPLO PREPARATIVO 15 S.'?- p C Etapa A Acido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico de acuerdo con métodos conocidos, ver: Yu. A. M.; Andreeva, M. A.; Perevalov, V. P.; Stepanov, V. I.; Dubrovskaya, V. A.; and Seraya, V. I. en Zh. Obs. Khim, (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592 (y las referencias allí citadas) cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
Etapa B A una solución de ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico (2.0 g), obtenible en la etapa A, en 65 mL de DMF anhidro se le agregó hexafluorfosfato de bromotripirrolidinfosfonio (PyBrop, 4.60 g), dimetilamina (10 mL, 2.0 M en THF) y diisopropiletilamina (5.2 mL) a 25°C. La mezcla se agitó durante 26 horas, y se concentró bajo presión reducida hasta un residuo oleoso. Este residuo se trató con una solución acuosa de NaOH 1.0 M, se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 4). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S04 anhidro. La remoción de los solventes proporcionó un aceite el cual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con CH2CI2-MeOH (20:1 ), para proporcionar 1.09 g del producto de amida (48%, MH+ = 232.0).
Etapa C A una solución de la amida (0.67 g), obtenida en la Etapa B, en 8 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se le agregó nitrato de potasio (1.16 g) en pequeñas porciones. El baño refrigerante se extrajo y la mezcla se calentó a 110°C durante 6 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se vertió en 80 mL de H20, y se usaron como enjuague 20 mL adicionales de H20 como enjuague. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL), salmuera (50 mL), y se secaron con Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó un aceite el cual se solidificó por reposo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna evaporativa, fluyendo con CH2CI2-MeOH (1 :0, 50:1 y 40:1 ). La remoción de los solventes proporcionó 0.521 g (65%) del producto en forma de un sólido (MH+ = 277.1) Etapa D El producto (61 mg) obtenido en la etapa C se disolvió en 3 mL de THF. A esta solución a -78°C se le agregó por goteo a lo largo de la pared interior del frasco un a solución de 1.6 M de n-butil litio en hexano. Después de 45 minutos, se agregó una solución de borato de metilo (0.1 mL) en THF (1.0 mL. Después de 1.5 horas, a la mezcla fría una solución de ácido acético en THF (0.25 mL, 1 :10 v/v). Se prosiguió la agitación durante 10 minutos, y se agregó una solución (0.1 mL) d peróxido de hidrógeno acuoso al 30% en peso. Se agregó 20 minutos más tarde una porción adicional de solución acuosa (0.05 mL) de peróxido de hidrógeno. Se extrajo el baño refrigerante y la mezcla se agitó a 25° C durante 36 horas. La mezcla se vertió en 30 mL de H20, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera (10 mL), 5% de solución acuosa de NaHC03 (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró bajo presión reducida hasta un residuo, el cual se purificó luego por cromatografía de capa delgada preparativa fluyendo con CH2CI2-MeOH (20:1 ) para proporcionar el producto hidroxilado (5 mg, 10%, MH+ = 215.3).
Etapa E Mediante tratamiento del producto hidroxilado de la Etapa E con H2 bajo las condiciones de paladio sobre carbono al 10% en etanol, se obtendría el compuesto hidroxil-amino deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 16 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto que se usa el compuesto conocido, 4-metil-pirimidin-5-ol, puede prepararse el producto.
Etapa B Siguiendo un procedimiento de oxidación similar al que se usa en el Ejemplo preparativo 15, Etapa A excepto que se usa el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo preparativo 11 , Etapa A excepto que se usa el compuesto de la Etapa B anterior, puede prepararse el producto.
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo preparativo 12, Etapa F excepto que se usa el compuesto de la Etapa C anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 17 Etapa B - , Etapa C , ^NH, O OH O OH Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo Preparativo 11 , Etapa A excepto que se usa el ácido 4-hidroxinicotínico conocido, puede prepararse el producto.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto que se usa el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo Preparativo 12, Etapa F excepto que se usa el compuesto de la Etapa C anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 18 Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usa en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto que se usa el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Etapa B Mediante agitación del compuesto de la Etapa A anterior, un catalizador Pt o Pd apropiado y EtOH bajo atmósfera de hidrógeno (1-4 atm) puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 19 Se preparó la amina de acuerdo con WO 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 19.1 Se prepare la amina de acuerdo con WO 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 20 Se prepare el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 1, pero en lugar de estos se usó ácido 4-nitrosalisílico (57%, MH+=181 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 22 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento señalado en J. Org. Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767.
EJEMPLO PREPARATIVO 22.1 Siguiendo un procedimiento similar al señalado en J. Org. Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767, pero usando la sulfonamida preparada en Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1978), (9), 2084-90, puede prepararse el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 22.2 Siguiendo un procedimiento similar al señalado en J. Org. Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767, pero usando la sulfonamida preparada en Journal of Organic Chemistry (1959), 24, 1983-6, puede prepararse el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 22.3 Etapa A Si se tratara el cloruro de cloroacetilsulfonilo comercialmente obtenible con dimetilamina (1 eq) en THF de acuerdo con procedimientos convencionales, podría obtenerse el cloruro de sulfonilo intermediario.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al señalado en J. Org. Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767, pero usando el producto de la Etapa A anterior, pueden prepararse el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 22.4 Siguiendo un procedimiento similar al señalado en J. Org. Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767, pero usando la sulfonamida preparada en Bioorganic Chemistry (1996), 24(3), 242-250, puede prepararse el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 23.10A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó pirrolidina en la Etapa A en lugar de dietilamina y una presión de hidrógeno de 345 kPa (50 psi) en la Etapa C de hidrogenación, se obtuvo el compuesto del título (80%, 1.0 g, MH+ = 243.1) EJEMPLO PREPARATIVO 23.10B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 23.10A, excepto que se usa una presión de hidrógeno de 206 kPa (30 psi) en la Etapa C de hidrogenación, se obtuvo el compuesto del título (83%, 1.2 g, MH+ = 277.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 24 Etapa A A una solución de amino ácido N-protegido (1.5 g, 6.9 mmoles) en CH2CI2 (25 mL) a temperatura ambiente se le agregó DIPEA (3.6 mL, 20.7 mmoles), y PyBrop (3.4 g, 6.9 mmoles) seguido de MeNH2 (6.9 mL, 13.8 mmoles, 2.0 M en CH2CI2). La solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente (hasta que después del análisis TLC se estimó que la reacción estaba completa). La mezcla resultante se lavó secuencialmente con 10% de ácido cítrico (3 x 20 mL), NaHCO3 acuoso saturado (3 x 20 mL), y salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa fluyendo con CH2Cl2/MeOH (40:1 ) para proporcionar 1.0 g (63% de rendimiento) de un sólido.
Etapa B A un frasco de fondo redondo cargad con amida N-protegida (1.0 g, 4.35 mmoles) (de la Etapa A) se le agregó HC! 4N/dioxano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (20 mL) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trató con Et2O (2 x 20 mL) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.72 g (-100 % de rendimiento) de un producto crudo como la sal de HCI. Este material se recogió sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 25-33.1 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 24 pero usando los amino ácidos N-protegidos y aminas en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de clorhidrato de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 33.2 HCI Etapa A Se suspendió BOC-valina (45 mg) y PS-carbodiimida (200 mg) en CH2CI2 (4 mi). Después de adición de la solución de CH2CI2-amina (0.138 N, 1 ml), la mezcla se agitó durante la noche. La solución se filtró y la resina se lavó con más CH2CI2, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto, el cual se llevó a cabo directamente en la Etapa B.
Etapa B El material crudo de la Etapa A se disolvió en HCI 4N/dioxano (2.5 mi) y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío para proporcionar el clorhidrato de amina deseado, el cual se usó directamente en la etapa siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 33.3-33.47 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 33.2 pero usando los amino ácidos N-protegidos comercialmente obtenibles en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de clorhidrato de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 34 A una solución de 3-clorobenzaldehído (2.0 g, 14.2 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C se le agregó LiN(TMS)2 (17.0 mi, 1.0 M en THF) por goteo y la solución resultante se agitó durante 20 minutos. Se agregó por goteo EtMgBr (6.0 mL, 3.0 M en Et2O) y la mezcla se reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NH CI acuoso saturado (50 mL), y luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 volúmenes). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se agitó con HCI 3M (25 mL) durante 30 minutos y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0°C y se trató con granulado de NaOH sólido hasta que se alcanzó un pH = 10. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 25 mL), se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.6 g (66% de rendimiento) de la amina cruda en forma de un aceite (MH+ 170). Se determinó que este material era >90% puro y se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.1 Se combinaron el aldehido (3.5 g) y HCI concentrado (20 mi) y se agitaron durante la noche a 40°C. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con éter, se lavó con NaHC?3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1.76g de producto (55%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.2 Se hizo burbujear cloro dentro de 100 mi de CH2CI2 a 10°C. Se cargo el aldehido (3.73 mi) con 50 mi de CHCI3 y luego se enfrió a 0°C. Se agregó AICI3 en porciones, seguido de una solución de cloro y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en 150 mi de hielo y 50 mi de HCI 3N y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO , y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna evaporativa (Hex/EtOAc 40/1 ) para proporcionar 1.5 g de producto puro.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.3 Etapa A Se hizo reaccionar la cetona (3.25 g) siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa B para obtener la oxima (3.5 g, 99%).
Etapa B Se agitó el producto de la etapa A (1.2 g) con AcOH (3 mi) y Pd/C (10%, 300 mg) en EtOH (40 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en éter y se lavó con NaOH 2N, el orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na2SO , y se concentró al vacío para proporcionar el producto (960 mg, 86%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.4 i:y0H EtapaA i Etapa B Br - Y Br Etapa C Etapa D Etapa A A una suspensión de NaH (1.45 g) en DMF (25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó p-bromofenol (5 g) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó BrCH2CH(OEt)2 (5.3 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y vertió en agua helada (80 mi) y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó con MgS?4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 8.4 g del producto crudo (100%).
Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (8.4 g) en benceno (50 mi) se le agregó ácido polifosfórico (10 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se vertió en agua helada (80 mi) y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4.9 g del producto crudo (85%).
Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (2 g) en éter (20 mi) a -78°C se le agregó por goteo t-BuL¡. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó por goteo de DMF (950 mg) y la mezcla se agitó a -25°C durante 3 horas y luego se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro de amonio saturado y la solución se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 980 mg del producto crudo (67%).
Etapa D A una solución de aldehido (400 g) en éter (10 mi) se le agregó LiN(TMS)2 (1 M en THF, 3.3 mi) a 0°C por goteo. La solución se agitó a 0°C durante 30 minuto y se agregó por goteo EtMgBr (3 M en THF, 1.83 mi). La reacción se reflujo durante la noche, se enfrió a 0°C, se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. El éter se agitó con HCI 3 N (20 mi), luego la capa acuosa se basificó con granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 220 mg de producto (46%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.5 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 34.4 Etapas A hasta D, pero usando m-bromofenol (8 g), se formaron ambas aminas y se separaron por cromatografía de placa preparativa (63-65%, MH+=175).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.6 A una solución de 3-metil-tiofeno (5 g) en éter (50 mi) se le agregó por goteo una solución de n-BuLi (1.6 M en hexano, 32 mi). La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó DMF (5.1 mi) y se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (EtOAc/Hex 20:1) para proporcionar 5.27 g de un aceite (84%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.7 Etapa A A una solución de 4-bromo-2-furaldehído (4 g) en MeOH (75 mi) se le agregó ortoformiato de trimetilo (3.8 mi). Se agregó una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (195 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La reacción se enfrío y se agregó carbonato de potasio. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío, se disolvió en CH2CI y se filtró. El filtrado se concentró nuevamente al vacío para proporcionar 4.03 g del producto (80%).
Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (2.02 g) en THF (80 mi) a -78°C se agregó por goteo una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 4.4 mi) y se agitó durante 1.5 horas. Se agregó una solución de iodometano (1.7 mi) y se dejó bajo agitación durante 2.5 horas a -60°C. El baño refrigerante se extrajo y se agregó cloruro de amonio saturado y se dejó bajo agitación durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO , y se concentró al vacío para proporcionar 1.34 g del producto crudo.
Etapa C El producto de la Etapa B (1.43 g) se disolvió en acetona (50 mi) y se trató con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (80 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se agregó carbonato de potasio sólido. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1.246 g del producto crudo.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.8 Etapa A A una solución agitada de t-butóxido de potasio (2.5 g) en HMPA (20 mi) se le agregó 2-nitropropano (2 mi) por goteo. Después de 5 minutos, se agregó a la mezcla una solución de metil-5-nitro-2-furoato (3.2 g) en HMPA (8 mi) y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 6:1 ) para proporcionar 3.6 g de producto (90%).
Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (3.6 g) en tolueno (16 mi) se le agregó hidruro de tributilestaño (5.4 mi) seguido de IBN (555 mg). La mezcla se calentó a 85°C durante 3.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se separó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 7:1) para proporcionar 2.06 g del producto (73%).
Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (2.05 g) en THF (60 mi) a 0°C se le agregó una solución de LAH (1 M en éter, 12.8 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron agua y NaOH 1M hasta que se formó un precipitado, se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 minutos y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado orgánico se concentró al vacío para proporcionar 1.56 g del producto (93%).
- Etapa D A una solución del producto de la Etapa C (2.15 g) en CH2CI2 (100 mi) se le agregó un oxidante Dess-Martin (7.26 g) en CH2CI2 (45 mi) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter (200 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite y un sólido. El material se extrajo con éter y se filtró. Cristalizó un sólido del filtrado, se filtró nuevamente y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2.19 g del producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.9 Etapa A A una solución de ácido carboxílico (5 g) en CH2CI2 (400 mi) a 0°C se agregó N(OCH3)CH3 HCI (11.5 g), DEC (15.1 g), HOBt (5.3 g) y NMM (43 mi) y se agitó durante 14 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI (100 mi) y la capa orgánica se lavó con 10% de HCI, se saturó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con Na2SO , y se concentró al vacío para proporcionar 5.74 g del producto crudo (85%).
Etapa B A una solución de iodoetano (0.56 mi) en éter (5 mi) a -78°C se le agregó una solución de t-BuLi (1.7 M en pentano, 8.3 mi) por goteo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se transfirió a un frasco de fondo redondo de 100 mi cargado con el producto de la Etapa A (1 g) en THF (12 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 2 horas adicionales. Se agregó por goteo HC1 1 M seguido de CH2CI2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO , y se concentró al vacío para proporcionar 620 mg de producto (76%).
Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (620 mg) en THF/MeOH (10:1 ) a 0°C se le agregó NaBH (250 mg) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche a 0°C, se concentró al vacío y el material crudo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para proporcionar 510 mg del producto.
Etapa D El material anterior se hizo reaccionar en los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapas B y C para proporcionar 170 mg del producto de amina (28%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.10 La amina anterior se prepare de manera análoga a los procedimientos indicados en la Patente WO96/22997 p.56 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando etilglicina en lugar de bencilglicina en el acoplamiento de DCC.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.11 Etapa A Al compuesto nitro (3.14 g) y ciclohexilmetanol (1.14 g) en THF (50 mi) se le agregó PPH3 (4.72 g) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo dicarboxilato de diisopropilo (3.15 mi) y se dejó bajo agitación durante la noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 30:1 ) para proporcionar el producto (3.3 g), el cual se llevó directamente al a etapa siguiente.
Etapa B Al producto de la etapa A (3.3 g) en EtOH (50 mi) se le agregó 10% de Pd/C (1.7 g) bajo atmósfera de hidrógeno a 379 kPa (55 psi) y se dejó bajo agitación durante la noche. La reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para proporcionar 3.2 g del producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.12 Etapa A Se agregó por goteo una solución de ácido (2 g) en éter (20 mi) a una suspensión de LiAIH4 (350 mg) en éter (15 mi) a 0°C. La solución se reflujo durante 3 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se agregó 5% de KOH y la reacción se filtró, se extrajo con éter, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (1.46 g, 79%, MH+=166).
Etapa B A una solución del alcohol anterior (1.46 g) en CH2CI2 a temperatura ambiente se le agregó el reactivo de Dess-Martin (5.6 g) en porciones y una gota de agua y se dejó bajo agitación durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó 10% de Na2S2O3 y se agitó durante 20 minutos, se extrajo con CH2Cl2, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para proporcionar 1.1 g del producto (76%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.13 Se prepare el compuesto anterior de acuerdo con el procedimiento indicado en la Patente Europea EP 0 555 153 A1 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia). EJEMPLO PREPARATIVO 34.14 Se hizo reaccionar el aldehido (500 mg) anterior siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.4, Etapa A para proporcionar 372 mg del producto (76%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.15-34.16 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 34.8 pero usando los nitroalcanos indicados en el Cuadro siguiente, se prepararon los aldehidos.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.17 Ftap=s O Etapa A A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-furóico (15.0 g, 78.54 mmoles) en 225 mL de CH2CI2 a temperatura ambiente se le agregó cloruro de oxalilo seguido de una cantidad catalítica de N,N'-dimetilforamida.
Después de 1 hora, se agregó etanol (20 mL) seguido de trietilamina (22 mL).
La reacción se continuó durante 15 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta un residuo, el cual se extrajo con un volumen en excesos de hexanos, y -CH2CI2 (3:1 , v/v). Los extractos se filtraron, el filtrado se concentró hasta un aceite de color amarillo, se secó bajo alto vacío, obteniéndose 172 g (93%) del éster deseado.
Etapa B El producto de éster obtenido en la Etapa A anterior (17.2 g, 73.18 mmoles) se convirtió al 2-etil-4-tertbutil-5-bromo-furoato (7.9 g, 37%) usando el procedimiento de la literatura: J. Am. Chem.Soa, 1939, 61 , 473-478 (cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia).
Etapa C El producto ester obtenido en la Etapa B anterior (7.9 g, 27.13 mmoles) se redujo al alcohol (6.32 g) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34.8, Etapa C.
Etapa D El producto obtenido de la Etapa C anterior (6.32 g) se disolvió en 140 mL de THF y se enfrió en un baño -78°C. Se agregó por goteo una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (22 mL, 55.0 mmoles) a lo largo de la pared lateral del frasco. Después de 15 minutos, se agregó, H2O (-70 mL). El baño refrigerante se extrajo, la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se agregó salmuera (50 mL) y CH2CI2 (300 mL), se prepararon las dos capas, se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (100 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. La evaporación de los solventes proporciona 5.33 g (crudo) del producto desbromado en forma de un aceite de color castaño rojizo.
Etapa E El producto de alcohol obtenido de la Etapa D anterior (5.33 g) se oxidó al aldehido correspondiente (3.06 g, 74% en tres etapas) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34.8, Etapa D.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.18 Etapa A A una solución agitada de bromuro de ciclopropilo (4.0 mL, 50 mmoles) en 120 mL de éter a -78°C se le agregó por goteo una solución 1.7 M de t-butillitio en pentano (44.5 mL, 75.7 mmoles). Después de 10 minutos, se extrajo el baño refrigerante, se continuó la agitación durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente en un baño a -78°C, y se agregó 3-furaldehído (3.5 mL, 41.9 mmoles). La reacción se continuó durante 1 hora, y se apagó con una solución acuosa saturado de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 5.3 g (91%) de un producto de alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B Se agregó por goteo cloro trimetilsilano (27.2 mL, 214.2 mmoles) a una suspensión vigorosamente agitada de ioduro de sodio (32 g, 213.5 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo. Después de 5 minutos, se agregó por goteo una solución del alcohol obtenido de la Etapa A anterior (4.93 g, 35.68 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo. Se continuó la agitación durante 5 minutos. Se agregó H2O (100 mL), se prepararon las capas, y la capa acuosa se extrajo con éter (100 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa al 10 % Na2S2?3 y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. La evaporación de los solventes proporcionó un aceite de color castaño oscuro, el cual se filtró a través de una columna de 12.7 cm (5-in) gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-hexanos (1 :3.5, v/v). La remoción de los solventes proporcionó 4.22 g (47%) del producto iodo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa C El producto iodo-obtenido en la Etapa B anterior (2.2 g, 8.8 mmoles) se disolvió en 60 mL de éter, y se agitó en un baño a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.7 M de t-butillitio en pentano (10.4 mL, 17.7 mmoles). Después de 20 minutos, se extrajo el baño refrigerante. La reacción se continuó durante 2.5 horas, y se apagó con H2O (20 mL). La mezcla acuosa se agitó durante la noche y se separó. La capa acuosa se extrajo con éter (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S?4, y se filtraron a través de una almohadilla de Celite. La remoción del solvente proporcionó 1.10 g (100%) de 3-butilfurano en forma de un aceite de color amarillo rojizo.
Etapa D El 3-butilfurano (1.1 g, 8.8 mmoles), obtenido en la Etapa C anterior, se disolvió en 60 mL de éter, y se agitó en un baño a -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.7 M de t-butillitio en pentano (6.0 mL, 10.2 mmoles) a lo largo de la pared lateral del frasco. La mezcla se agitó durante 3 horas a desde -78°C hasta 0°C, y se continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó la solución de N,N'-metilforamida (1.1 mL, 14.23 mmoles). La reacción se continuó durante la noche y se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron hasta un aceite, el cual se purificó por TLC preparativa (CH2CI2-hexanos = 1 :1.5, v/v) para proporcionar 0.48 g (36%) del aldehido (contaminado por algo de 3-butil-2-furaldehído).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.19 Etapa A Se preparó 3-etilfurano a partir de 3-hidroximetilfurano de acuerdo con el procedimiento de la literatura: J. Org. Chem., 1983, 48, 1106-1107 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
Etapa B El 3-etilfurano obtenido en la Etapa A anterior se convirtió a 4-etil-2-furaldehído usando los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 34.32, Etapa D.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 35-51.21 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34 pero usando lo aldehido comercialmente obtenibles y los reactivos de Grignard enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los siguientes productos de amina.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 51.25 - 51.31 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 34 pero usando los aldehidos y reactivos de Grignard comercialmente obtenibles enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 52 Etapa A Una mezcla de 2-(trifIuoracetil)tiofeno (2 mL, 15.6 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2.2 g, 2 eq), diisopropiletilamina (5.5 mL, 2 eq) y MeOH (50 mL) se agitó a reflujo durante 48-72 horas, luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con 10% de KH2PO4 y se secó sobre Na2SO4 (anhidro). La filtración y concentración proporcionó la oxima deseada (2.9 g, 96%) la cual se usó directamente en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa B A una mezcla del producto de la Etapa A anterior en TFA (20 mL) se le agregó a Zn en polvo (3 g, 3 eq) en porciones durante 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y la mezcla se redujo al vacío. Se agregó NaOH acuoso (2 M) y la mezcla se extrajo varias veces con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (1.4 g, 50%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 53-61 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 52 pero usando las cetonas comercialmente obtenibles enumeradas en el Cuadro siguiente, se obtuvieron las minas siguientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 62 A una suspensión fría (0-5°C) de L- -(2-tienil)glicina (0.5 g) y LiBH4 (2 M en THF, 3.8 mL) en THF anhidro(10 mL) se le agregó lentamente una solución de THF (5 mL) de iodo (0.8 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se agitó a temperatura de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó por goteo MeOH hasta que cesó la emanación de gas después de 30 minutos, y la mezcla se evaporó. El residuo oleoso se agitó en 20 mL de KOH durante 4 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla cruda. La purificación por cromatografía en columna evaporativa (50% de EtOAc/ CH2CI2, sílice) proporcionó el producto (0.3 g, 63%, MH+ = 144).
EJEMPLO PREPARATIVO 63 Se secó CeCI3-7H2O a 140-150°C durante 22 horas. A este sólido se le agregó THF (80 mL, anhidro) y después de agitar durante 2 horas, la suspensión enfrió a -78°C y se le agregó metillitio en 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se agregó 2-tiofencarbonitrilo disuelto en THF anhidro (4.5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 4.5 horas adicionales a -78°C. Se agregó NH3 acuoso concentrado (25 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con diclorometano y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar una mezcla cruda. La purificación por cromatografía en columna evaporativa (5% de MeOH, CH2CI2, sílice) proporcionó el producto deseado (1.2 g, 62%).
EJEMPLO PREPARATIVO 64 _ Etapa A A una solución de (D)-valinol (4.16 g, 40.3 mmoles) en CH2CI2 (60 mL) a 0°C se le agregó MgSO4 (20 g) seguido de adición por goteo de 3-fluorbenzaldehído (5.0 g, 40.3 mmoles). La solución heterogénea se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (14 horas). La mezcla se filtró y el agente secante se lavó con CH2CI2 (2 x 10 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 8.4 g (100%) de un aceite el cual se recogió para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa B A una solución de la ¡mina (8.4 g, 40.2 mmoles) de la Etapa A en CH2CI2 (60 mL) a temperatura ambiente se le agregó Et3N (6.2 mL, 44.5 mmoles) seguido de adición por goteo de TMSCI (5.7 mL, 44.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente después de lo cual el ppt que se formó se separó por filtración y se lavó con CH2CI2 (2 x 10 mL). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y se recogió en Et2O/hexano (1 :1/150 mL). El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 10.1 g (89%) de la ¡mina protegida en forma de un aceite. Este material se recogió para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C A una solución de Etl (4.0 g, 25.6 mmoles) en Et2O (40 mL) a - 78°C se le agregó t-BuLi (30.1 mL, 51.2 mmoles, 1.7 M en pentano) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y luego se enfrió nuevamente a -40°C. Se agregó por goteo una solución de la ¡mina (6.0 g, 21.4 mmoles) de la etapa B en EÍ2O (30 mL) a través de un embudo de adición para proporcionar una mezcla de color naranja brillante. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a -40°C y luego se le agregó HCI 3M (50 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron y descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0°C y se trató cuidadosamente con un granulado de NaOH sólido hasta que se alcanzó un pH = 12. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 30 mL) y las capas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 30 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.8 g (rendimiento 94%) de la amina en forma de un aceite. Este material se recogió para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa D A una solución de amina (4.5 g, 18.8 mmoles) de la Etapa C en MeOH (80 mL) a temperatura ambiente se le agregó MeNH2 (25 mL, 40% en agua) seguido de adición de una solución de H5IO6 (14.0 g, 61.4 mmoles) en H2O (25 mL). La mezcla heterogénea se agitó durante 1.5 horas (hasta que la reacción se completó por TLC) y el precipitado se separó por filtración. El filtrado resultante se diluyó con agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con Et2O (4 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen de -30 mL después de lo cual se agregó HCI 3M (75 mL). La mezcla se agitó durante la noche (12 horas a temperatura ambiente) después de lo cual la mezcla se concentró para remover los volátiles. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 40 mL) y las capas orgánicas se descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0°C y luego se trató cuidadosamente con granulado de NaOH sólido hasta que se alcanzó pH -12. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 60 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2.8 g (rendimiento 97%) de la amina deseada en forma de un aceite [MH+ 154]. Este compuesto demostró que era >85% puro por 1H RMN y se usó crudo para la etapa de acoplamiento subsiguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 65-75.10J Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 64 pero usando los aldehidos, los aminos alcoholes, y los reactivos de órgano litio comercialmente obtenibles en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los Productos de amina óptimamente puros del Cuadro siguiente. zze EJEMPLO PREPARATIVOS 75.11-75.59 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 64 pero usando los aldehidos, amino alcoholes y reactivos de órgano litio comercialmente obtenibles del Cuadro siguiente y llevando la amina crudo, se obtuvieron los productos de amina óptimamente puros del Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.75 Etapa A A una solución deL Aldehido (2.5 g) en éter (50 mi) a 0°C se le agregó EtMgBr (4.56 mi) por goteo. La mezcla heterogénea se agitó durante 2 horas a 0°C y luego se vertió en un recipiente de cloruro de amonio saturado (25 mi), hielo y CH2CI2 (30 mi). Después de agitar la mezcla bifásica durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (2.41 g, 95%).
Etapa B A una solución del alcohol de la Etapa A anterior (1 g) en tolueno a temperatura ambiente se le agregó DPPA. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó DBU y se dejó bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con agua, con HCI 1 N y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía de placa preparativa (hexano/EtOAc 20/1) para proporcionar el producto (840 mg, 75%).
Etapa C A una solución de azida (730 mg) de la Etapa B anterior en THF (7 mi) se le agregó PPhß (1 g). La solución heterogénea se agitó durante 12 horas, después de lo cual se agregó agua (1.5 mi). La mezcla se reflujo durante la noche, se enfrío a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregó éter HC1 1 N al residuo. La capa acuosa se enfrió a 0°C, se basificó con granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (405 mg. 62%).
Etapa D A una solución de azida en THF a -10°C se le agregó en porciones L¡AIH4. La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron agua, NaOH 2M y éter a la reacción. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se trató con HCI 3N. La capa acuosa se enfrió a 0°C, se basificó con un granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.76-75.90 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 75.75 y usando el procedimiento de reducción indicado, se obtuvieron las aminas siguientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.200 Si se siguiera un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 64, pero se usará el aldehido del Ejemplo Preparativo 1004A y ciclopentil litio en lugar de etil litio, podría prepararse el aldehido del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.201 Si se siguiera un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 75.200, pero se usará 5-metilfuranaldehído en lugar del aldehido del Ejemplo Preparativo 1004A, podría prepararse el aldehido del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 76 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 (la descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 76.1 Etapa 5 Etapa A A una solución de amina del Ejemplo Preparativo 75.90 (2.22 g) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C se le agregó TEA (3.03 mi) seguido de BOC2O (2.85 g). La mezcla heterogénea se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 10% de ácido cítrico a la reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc 10:1) para proporcionar 2.7 g de un aceite (81%).
Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo Preparativo 13.4, Etapa A, pero usando el producto de la Etapa A anterior (450 mg) y ácido 3-tiofenborónico (284 mg), se preparó el producto (325 mg, 71 %).
Etapa C Al producto de la Etapa B (325 g) se le agregó HCI 4M en dioxano (1.31 mi) y se dejó bajo agitación durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y se recogió en CH2CI2 y se concentró nuevamente al vacío. Este procedimiento se repitió 5 veces para proporcionar un semisólido (89%).
EJEMPLO PREPARATIVO 76.2-76.3 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 76.1, pero usando los ácidos borónicos comercialmente obtenibles se prepararon las aminas indicadas.
EJEMPLO PREPARATIVO 76.10 Etapa A El producto del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa A (2.5 g) se hizo reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 13.11 , Etapa B para proporcionar la cetona (1.93 g, 78%).
Etapa B A una solución de la cetona de la Etapa A anterior (500 mg) en THF (5 mi) a 0°C se le agregó por goteo S-2-metil-CBS-oxazaborolidino (0.98 mi) seguido de BH3 Mß2S (1.48 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con MeOH (10 mi). Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con HCI 1M, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar 650 mg de un aceite (89%).
Etapa C El alcohol quiral de la Etapa B anterior se hizo reaccionar mediante el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa B para proporcionar la azida.
Etapa D La azida de la Etapa C anterior se hizo reaccionar a través el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa C para proporcionar el producto de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 76.11 Se prepararon el compuesto deseado tal como en el Ejemplo Preparativo 76.10, pero usando la R-2-metiloxaborolidina de la Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 77 H" ? Se prepare el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 78 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en Chem. Pharm. Bull. 1991 , 39, 181-183 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 78.1 HzJN Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 79 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en Chem. Pharm. Bull. 1991 , 39, 181-183 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 80 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646, y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada referencia se incorporan aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 81 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (la descripción de cada referencia se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 82 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en J. Med. Chem. 1988, 31 , 2176-2186 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 83 H2N y A una solución de ácido carboxílico (1.5 g, 7.89 mmoles) en H2O/acetona (1 :10/12 mL total) a 0°C se le agregó Et3N (1.43 mL, 10.3 mmoles) seguido de adición de cloroformiato de etilo (0.83 mL, 8.68 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos después de lo cual se agregó por goteo una solución de NaN3 (0.77 g, 11.8 mmoles) en H2O (2 mL). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, y luego se agregaron agua fría (5 mL) y Et2O (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et^O (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se agregó tolueno (20 mL) y las capas orgánicas se secaron (MgSO ) y se concentraron bajo presión reducida hasta un volumen de 20 mL. Se agregó t-BuOH (5 mL) y la mezcla se reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se recogió en HCI 3M (30 mL) y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con Et2O (3 x 15 mL). La capa acuosa se enfrió a 0°C y se agregó un granulado sólido NaOH hasta que se alcanzó un pH -12. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.78 g (rendimiento 61%) de un aceite [MH+ 162]. Este material se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 84 Se prepare el correspondiente análogo ciclopropilo de acuerdo con el procedimiento señalado en el Ejemplo Preparativo 83.
EJEMPLO PREPARATIVO 85 Se prepare el correspondiente análogo ciclohexilo de acuerdo con el procedimiento señalado en el Ejemplo Preparativo 83.
EJEMPLO PREPARATIVO 86 OMe Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 88.2 Etapa A Se disolvió 2-Metiltiofeno (3 g) en THF y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo N-butil litio (2.5 M en hexano, 12.24 mi) y se dejó bajo agitación a -40°C durante 30 minutos se agregó CuBr.(CH3) S (6.29 g) y se dejó calentar a -25°C cuando se agregó el anhídrido trifluoracético (4.32 mi). La reacción se agitó a -15°C durante el fin de semana. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4.59 g de un aceite (78%).
Etapa B El producto de la Etapa A (4.58 g), clorhidrato de hidroxilamina (3 g), acetato de sodio (4.4 g), EtOH (75 mi) y H2O (7.5 mi) se combinaron y calentaron a 75°C durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se recogió en HCI 1 N., se extrajo con éter, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4.58 g del producto (93%, MH+=210).
Etapa C Se disolvió el producto de la Etapa B anterior (4.5 g) en TFA (40 mi) y se enfrío a 0°C. Se agregó en porciones Zn en polvo (4.2 g) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se recogió en NaOH 1 N, se extrajo con éter, se secó con MgSO4) se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3.43 g del producto (80%).
EJEMPLO PREPARATIVO 89 \ "^ =tapa? Jf J A una solución de KH (0.45 g, 11.3 mmoles) en THF (15 mL) a temperatura ambiente se le agregó clorhidrato de amina (0.85 g, 5.1 mmoles) en porciones para proporcionar una mezcla de reacción heterogénea. La mezcla se dejó en reposo durante la noche (12 h) y se agregó por goteo Mel (0.32 mL, 5.1 mmoles). La mezcla se agitó durante 6 horas después de lo cual la mezcla se vertió cuidadosamente en salmuera fría (125 mL). La mezcla se extrajo con Et2O (3 x 25 mL) y las capas orgánicas se combinaron. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo en forma de un aceite. Este material se transportó crudo a la etapa de acoplamiento sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 89.1 A una solución de KH (1.1 g) en THF (20 mi) a temperatura ambiente se le agregó (R)-2-amino-1-butanol (48 mi) por goteo para proporcionar una mezcla heterogénea. La mezcla se dejó reposar durante la noche (18 horas) y luego se agregó por goteo Mel (1.59 mi). La mezcla se agitó durante 4 horas después de lo cual se agregó salmuera. Se extrajo con éter, se secó con K2CO3, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1.75 g de un aceite.
EJEMPLO PREPARATIVO 89.2 A una solución de KH (1.1 g) en THF (20 mi) a temperatura ambiente se le agregó (S)-2-amino-1-butanol (48 mi) por goteo para proporcionar una mezcla heterogénea. La mezcla se dejó en reposo durante la noche (18 horas) y luego se agregó por goteo Mel (1.59 mi). La mezcla se agitó durante 4 horas después de lo cual se agregó salmuera. Se extrajo con éter, se secó K2CO3, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1.75 g de un aceite.
EJEMPLO PREPARATIVO 90 Se preparó el análogo cis correspondiente de manera análoga utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 89. Este material se usó también sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 91 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 92 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descritos en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 93 Se preparó la amina deseada a partir de la cetona correspondiente de acuerdo con los métodos convencionales previamente descritos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada uno se incorporan aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 94 Se preparó la amina deseada a partir de la cetona correspondiente de acuerdo con los métodos convencionales previamente descritos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada una se incorporan aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 95 Etapa A Se agregó por goteo hexametildisililazida de litio (34 mL, 1 M en THF) a THF (20 mL) a -78°C a una solución de isobutironitrilo (2.8 mL). Después de 40 minutos se agregó bromuro de ciclopropilmetilo (5 g) y la mezcla se calentó y se agitó a 25°C durante la noche. Después de enfriar a 0°C, se agregó HCI 1 M (acuoso) y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na SO anhidro, se filtró y se concentró al vacío a 0°C para proporcionar el producto deseado(4.5 g).
Etapa B Se agregó metil litio (17 mL. 1.4 M en Et2O) al producto de la Etapa A anterior (1.5 g) en Et O (anhidro) a 0°C. La mezcla se agitó a 0-25°C durante la noche, y luego se diluyó con HCI 3 M (acuoso), y se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró al vacío a 0°C y se usó directamente en la Etapa C.
Etapa C El producto de la Etapa B anterior se agregó a una suspensión de NaBH4 (1.4 g) en isopropanol (50 mL) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró al vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con HCI 3M. La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó con NaOH (acuoso) y se extrajo con CH2CI2. El secado sobre Na2SO4 anhidro, la filtración y la concentración al vacío proporcionó el compuesto deseado (0.5 g).
EJEMPLO PREPARATIVO 96 Etapa A Se disolvió cloruro de 2-tiofencarbonilo (2.0 mL, 18.7 mmoles) en 100 mL de diclorometano. Después de adición de diisopropiletilamina (4.1 mL, 23.4 mmoles) y Boc-piperazina (3.66 g, 19.7 mmoles), la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se colocó en agua (500 mL) y acidificó con HCI 3N a pH ~1. La extracción con diclorometano (2x100 mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto suficientemente puro, que se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1.60 (s, 9H), 3.29 (dd, 4H), 3.69 (dd, 4H), 7.23 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H).
Etapa B El material crudo de la Etapa A se disolvió en ácido trifluoracético/diclorometano (75 mL, 4/1). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio 1N (400 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2.81 (dd, 4H), 3.63 (dd, 4H), 7.21 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H).
Etapa C El material crudo (3.50 g, 17.8 mmoles) de la Etapa B se disolvió en diclorometano (100 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (18.7 mL, 107 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (3.3 g, 18.0 mmoles), y PyBrOP (10.4 g, 22.3 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de colocarla en hidróxido de sodio 1N (200 mL). La extracción con diclorometano (2x200 mL), removió todos los sub-productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCI 3N y subsiguientemente se extrajo con diclorometano (3x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas de la extracción acida se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y finamente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) para proporcionar el producto deseado (2.31 , 34 % en 3 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.30-3.90 (m, 8H), 7.10-8.20 (m, señales dobles debidas a los isómeros E/Z-isómeros, 6H), 10.82 (s, 1 H).
Etapa D El compuesto nitro-compuesto (2.3 g, 6.4 mmoles) de la Etapa C se disolvió en metanol (50 mL) y se agitó con 10% Pd/C bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con metanol. Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar el producto deseado (1.78 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.30-3.90 (m, 8H), 7.22 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.85 (bs, 1H).
EJEMPLO PREPARATIVO 97 Etapa A Se suspendió ácido picolínico (3.0 g, 24.3 mmoles) en SOCfe (15 mL). Después de adición de dimetilformamida (5 gotas), la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La evaporación del solvente proporcionó el cloruro ácido correspondiente en forma de la sal de HCI. Sin ninguna purificación adicional, el sólido se suspendió en 120 mL de diclorometano. Después de adición de diisopropiletilamina (12.7 mL, 73 mmoles) y Boc-piparazina (4.8 g, 25.5 mmoles), la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se colocó en agua (500 mL) y se extrajo con diclorometano (2x100 mL). El secado sobre sulfato de sodio dio como resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa B sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1.63 (s, 9H), 3.21 (dd, 4H), 3.61 (dd, 4H), 7.57 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 8.70 (d, 1 H).
Etapa B El material crudo de la Etapa A se disolvió en ácido trifluoracético/diclorometano (75 mL, 4/1 ). Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio 1N (400 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2.77 (dd, 2H), 2.83 (dd, 1 H), 3.38 (dd, 2H), 3.64 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H).
Etapa C El material crudo (1.35 g, 7.06 mmoles) de la Etapa B se disolvió en diclorometano (50 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (3.7 mL, 21.2 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (1.36 g, 7.41 mmoles), y PyBrOP (3.62 g, 7.77 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de colocarla en hidróxido de sodio 1N (300 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) removió cualquier producto PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCI 3N. El ajuste del pH con una solución saturada de carbonato de sodio hasta casi neutralidad precipitó el compuesto deseado de la solución. La fase acuosa se extrajo subsiguientemente diclorometano (3x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y finalmente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar el producto deseado (1.35 g, 16% en 3 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.30-3.95 (m, 8H), 7.22 (m, 1H), 7.61 (m, 1 H), 7.73 (d, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 10.82 (s, 1 H).
Etapa D El compuesto nitro (1.35 g, 3.79 mmoles) de la Etapa C se disolvió en metanol (60 mL) y se agitó con 10% de Pd/C bajo atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con metanol. Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (díclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar el producto deseado (1.10 g, 89 %). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.50-3.85 (m, 8H), 6.47 (dd, 1 H), 6.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1H), 8.04 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 98 ? j />DBOoCc c Etwaµpaa n A j, £ _ &pa B J, ° ^OH + ?oc Etapa C Etapa A Se disolvió ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (2.5 g, 20.0 mmoles) en diclorometano (50 mL). Después de la adición de PyBrOP (16.3 g, 35.0 mmoles), diisopropiletilamina (14.0 mL, 73.0 mmoles) y Boc-piparazina (5.5 g, 30.0 mmoles), la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de colocarla en hidróxido de sodio 1 N (200 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) removió todos los sub-productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCI 3N. El ajuste del pH con una solución saturada de carbonato de sodio hasta casi neutralidad, precipitó el compuesto deseado. La fase acuosa se extrajo subsiguientemente con diclorometano (3x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente dio como resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa B sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1.59 (s, 9H) 3.21 (dd, 4H), 3.61 (dd, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.11 (dd, 1H), 6.33 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H).
Etapa B El material crudo de la Etapa A se disolvió en ácido trifluoracético/diclorometano (75 mL, 4/1). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio 1 N (400 mL). La extracción con diclorometano (3x100 mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2.79 (dd, 4H), 3.62 (dd, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.11 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.96 (d, 1H).
Etapa C El material crudo (3.15 g, 16.3 mmoles) de la Etapa B se disolvió en diclorometano (100 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (8.5 mL, 49.0 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (3.13 g, 17.1 mmoles), y PyBrOP (9.11 g, 19.6 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de colocarla en hidróxido de sodio 1N (400 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) removió todos los productos PyBrOP La fase acuosa se acidificó luego cuidadosamente con HCI 3N hasta que el color de la solución cambia de naranja a amarillo y el compuesto deseado precipita desde la solución. La fase acuosa se extrajo subsiguientemente con diclorometano (3x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas de la extracción acida se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.35-3.85 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 6.13 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1 H), 10.83 (s, 2H).
Etapa D El compuesto nitro crudo de la Etapa C se suspendió en metanol (60 mL) y se agitó con 10% Pd/C bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar el producto deseado (2.61 g, 40 % para 4 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.45-4.80 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 6.17 (dd, 1 H), 6.45 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 99 Etapa A Se calentaron clorhidrato de N-óxido de 2-bromopiridina (1.13 g, 5.37 mmoles) y Boc-piperazina (1.50 g, 8.06 mmoles) a 80°C en piridina (10 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se colocó agua (300 mL) y luego se extrajo con diclorometano (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y finalmente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar el producto deseado (500 mg, 33 %). 1H RMN (300 MHz, d-CDCI3) 1.60 (s, 9H), 3.46 (dd, 4H), 3.78 (dd, 4H), 6.99 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 8.33 (d, 1 H).
Etapa B El producto purificado (500 mg, 1.79 mmoles) se agitó durante 30 minutos con HCI 4N/dioxano (15 mL). La evaporación del solvente proporcionó la amina cruda (465 mg) en forma de la sal de HCI múltiple que se usó en la Etapa C sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.38 (m, 4H), 4.81 (m, 4H), 7.34 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
Etapa C El material crudo (370 mg, 1.48 mmoles) de la Etapa B se suspendió en diclorometano (20 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (2.6 mL, 14.8 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (406 mg, 2.22 mmoles), y PyBrOP (1.21 g, 2.59 mmoles), la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de colocarlas en hidróxido de sodio 1 N (50 mL). La extracción con diclorometano (2x50 mL) removió todos los productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó luego cuidadosamente (pH ~4-5) con HCI 3 N y se extrajo con diclorometano (3x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas de la extracción acida se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) para proporcionar el producto deseado (330 mg, 65%). LCMS calculado: 344.1 , hallado: (M+1)+ 345.1.
Etapa D Se disolvió hidrosulfito de sodio (1.05 g) en agua (3.0 mL) para proporcionar una solución 1.5 N. La adición de dioxano (3.0 mL) fue seguida de inyección de hidróxido de amonio concentrado (0.60 mL, que proporciona una concentración 1.0 N). Después de adición del compuesto nitro (100 mg, 0.29 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas.
Subsiguientemente el solvente se extrajo y el residuo se suspendió en diclorometano/metanol (10/1). La filtración a través de Celite removió la mayoría de las sales. La purificación final por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 5/1) proporcionó el producto deseado (68 mg, 75%). LCMS calculado: 314.14, hallado: (M+1 )+ 315.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 100 Etapa A Se disolvió clorhidrato de 4-bromopiridina (3.0 g, 15.4 mmoles) en agua (15 mL). Después de adición de N-bencilpiperazina (14.8 mL, 85.0 mmoles) y 500 mg del sulfato de cobre, la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 140°C. El producto resultante se extrajo con éter (5x75 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación final por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0.1) proporcionó el producto deseado (2.16 g, 55%). 1H RMN (300 MHz, d-CDCI3) 2.68 (dd, 4H), 3.45 (dd, 4H), 6.76 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 8.38 (d, 2H).
Etapa B La bencilamina (2.16 g, 8.54 mmoles) de la Etapa A, formiato de amonio (2.71 g, 43.0 mmoles) y Pd(C) (10%, 1.0 g) se suspendieron en metanol (50 mL) y se reflejaron durante 3 horas. El paladio se separó por filtración y el filtrado se concentró. El producto suficientemente puro se usó en la Etapa C sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d-CDCI3) 2.48 (bs, 1H), 3.13 (dd, 4H), 3.41 (dd, 4H), 7.78 (d, 2H), 8.39 (d, 2H).
Etapa C El material crudo (1.15 g, 7.06 mmoles) de la Etapa B se disolvió en diclorometano (50 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (4.7 mL, 42.4 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (1.94 g, 10.6 mmoles) y PyBrOP (5.78 g, 12.3 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de colocarla en hidróxido de sodio 1 N (300 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) removió todos los productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente a pH -5-6 con HCI 3 N y se extrajo con diclorometano (3x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y finalmente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0.1) para proporcionar el producto deseado (850 mg, 37% para 2 etapas).
Etapa D El compuesto nitro (850 mg, 2.59 mmoles) de la Etapa C se disolvió en metanol (40 mL) y se agitó con 10% de Pd/C bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con metanol. Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0.1) para proporcionar el producto deseado (650 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.40-3.75 (bm, 8H), 6.49 (dd, 1 H), 6.76 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 8.28 (d, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 101 Bn Etapa 1 Se combinaron N,N'-Dibencil-etano-1 ,2-diamina (20 mL, 0.0813 mol), trietilamina (22.66 mL, 0.1626 mol) bonc^..-- ? iü0 mL) en un frasco de fondo redondo. Se agregó por goteo un? ' :- " ' ~*=>r otpipo ri<= A-' ' 2,3-dibromo-propiónico (11.82 mL, 0.0813 mol) -G . , . . _ .. lución se reflujo durante la noche y se monitoreo por TLC (20% de acetato de etilo/hexano). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró y se lavó con benceno. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna (15% de acetato de etilo/hexano). El producto se aisló en forma de un aceite (25.42 g, 0.0752 moles, 92%). EM: calculado: 338.20, hallado: 339.2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.23 (t, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.30 (m, 1 H), 3.42 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), 7.27 (m, 10H).
Etapa 2 En un recipiente Parr bajo agitación, se combinaron el éster (25.43 g, 0.075 mol) y metanol (125 mL). El recipiente se purgó con argón y se agregó catalizador de paladio (5% en carbono, 2.5 g). El sistema de agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. La TLC (20% de acetato de etilo/hexano) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el producto se aisló en forma de un sólido (11.7 g, 0.074 moles, 98%). EM: calculado: 158.11 , hallado: 159.2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.27 (t, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.96 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 102 Ester etílico de ácido piperazina-2-carboxílico (3.11 g, 0.0197 moles), diisopropiletilamina (5.15 mL, 0.0296 mol) y cloruro de metiieno (200 mL) se combinaron en un frasco de fondo redondo. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (1.81 mL, 0.0197 moles) en cloruro de metileno (20 mL). La reacción se agitó durante una hora. Después de este tiempo la reacción se concentró y se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional, (rendimiento 99%). EM: calculado: 229.14, hallado: 230.1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.30 (t, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.10 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.21 (q, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 103-104 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 102, se prepararon los productos enumerados en el Cuadro siguiente usando el cloruro comercialmente obtenible que se muestra y el éster etílico de ácido piperazina-2-carboxílico del Ejemplo Preparativo 101.
EJEMPLO PREPARATIVO 105 C02CH2CH3 * - Etapa 1 Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (3.61 g, 0.0197 g), DCC (2.03 g, 0.0099 mol) y acetato de etilo (130 mL) en un frasco de fondo redondo y se agitaron durante 15 minutos. Se agregó éster etílico de ácido 4-dimetilcarbamoil-piperazin-2-carboxílico (4.51 g, 0.0197 g), y la reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó una vez con hidróxido de sodio 0.1 N. La fase acuosa se extrajo nuevamente una vez con diclorometano. La fase acuosa se acidificó y se lavó tres veces con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró y purificó por cromatografía en columna (5% metanol/DCM). EM: calculado: 394.15, hallado: 395.0. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.32 (t, 3H), 2.86 (m, 7H), 3.15 (m, 1 H), 3.51 (m, 4H), 4.24 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 10.86 (bs, 1 H).
Etapa 2 Se combinaron éster etílico de ácido 4-dimetilcarbamoilo-1-(2-hidroxi-3-nitro-benzoil)-piperazina-2-carboxílico (0.80 g, 0.002 mol) y metanol (50 mL) en un frasco de fondo redondo. El sistema se purgó con argón. A la solución se agregó 5% de paladio sobre carbono (-100 mg). El frasco se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El material se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna (6% metanol/DCM). Producto aislado (0.74 g, 0.002 mol, 100%). EM: calculado: 364.17, hallado: 365.1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.27 (t, 3H), 2.85 (m, 8H), 3.18 (1H), 3.45 (m, 3H), 4.19 (m, 3H), 3.90 (m, 3H).
Etapa 3 Se suspendió éster etílico de ácido 1-(3-amino-2-hidroxi-benzoil)-4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico (0.74 g, 0.002 mol) en a solución de dioxano (10 mL) y agua (10 mL). Se agregó hidróxido de litio (0.26 g, 0.0061 mol) y la mezcla se agitó durante dos horas. La solución se acidificó a pH=6 con HCI 3N y luego se extrajo con butanol. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. EM: calculado: 336.14, hallado: 337.1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 2.86 (m, 7H), 3.23 (m, 3H), 3.54 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 106-107 Siguiendo el procedimiento descrito para e Ejemplo 105, se prepararon los productos enumerados en el Cuadro siguiente usando la amina del Ejemplo Preparativo indicada y ácido 3-nitrosalicílico.
EJEMPLO PREPARATIVO 108 Etapa A Se disolvió ácido 3-nitrosalicílico (1.0 g, 5.5 mmoles) en acetato de etilo (20 mL). Se agregó 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida (0.568 g, 2.8 mmoles) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos y se enfrió 0°C.
Durante este tiempo se formo un precipitado. Se agregó azetidina (0.39 mL, 5.8 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de este período de tiempo la reacción se enfrió a 0°C y se filtró. El sólido recogido se lavó con acetato de etilo enfriado. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (80% EtOAc/Hex) para proporcionar el producto (476 mg, 39.0%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.40 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 6.97 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.12 (d, 1H), 12.88 (m, 1 H) ppm.
Etapa B El compuesto nitro (0.48 g, 2.1 mmoles) del Ejemplo Preparativo 32 Etapa A se disolvió en metanol (25 mi) y se agitó con 10% Pd/C bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto (344 mg, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.52 (m, 2H), 4.57 (bs, 4H), 6.75 (m, 1 H), 6.90 (m, 2H), 12.71 (bs, 1 H) ppm.
EJEMPLO PREPARATIVO 109 Esencialmente de la misma manera que se describió en el Ejemplo Preparativo 108 anterior, se obtuvo el producto de morfolino-amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 110 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.057 mol) en diclorometano (100 mL). Se agregó por goteo cloruro de N,N'-Dimetilcarbamoilo (1.0 mL, 0.011 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una hora. Después de este tiempo se agregó hidróxido de potasio 1N (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó el producto sin purificación adicional en forma de un aceite (1.16 g, 13%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.95 (s, 1 H), 2.83 (s, 6H), 2.86 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). EM: calculado: 157.12, hallado: 158.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 111 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.057 mol) HCI 1N (100 mL). Se agregó por goteo a la solución, a temperatura ambiente una solución de cloruro de fenilsulfonilo (1.45 mL, 0.011 mol) en acetonitrilo (25 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución se basifico con hidróxido de potasio 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto sin purificación adicional, en forma de un sólido (1.22 g, 9.4%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 2.94 (m, 8H), 7.56 (m, 3H), 7.76 (m, 2H). EM: calculado: 226.08, hallado: 227.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 112 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.057 mol) en diciorometano (100 mL). Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.85 mL, 0.011 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo se agregó hidróxido de potasio 1 N (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó el producto sin purificación adicional en forma de un sólido (1.07 g, 11 %). H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.75 (s, 1 H), 2.78 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). EM: calculado: 164.06, hallado: 165.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 113 Etapa A Se disolvió Boc-Piperazina (3.0 g, 0.0161 mol) en diclorometano (100 mL). Se agregó isocianato de propilo (1.51 mL, 0.0161 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. Después de este tiempo la reacción se diluyo con hidróxido de potasio 1 N (200 mL) y se extrajo seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto en forma de un sólido.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior, se disolvió en una solución al 30% de ácido trifluoracético/diclorometano y se agitó durante la noche. Después de este tiempo se agregó a la reacción una solución de hidróxido de potasio 1 N (200 mL). La capa acuosa se extrajo por un total de seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó el producto (1.37 g, 50%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 0.92 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.01 (s, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 4.61 (bs, 1 H). EM: calculado: 171.14, hallado: 172.0.
EJEMPLO PREPARATIVO 114 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.0569 mol) en HCI 1 N (70 mL). Se agregó por goteo una solución de cloroformiato de feniio (1.43 mL, 0.0114 mol) en acetonitrilo (25 mL) a la solución, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución se basificó con hidróxido de potasio 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto sin purificación adicional, en forma de un sólido (2.12 g, 18%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.78 (s, 1 H), 2.91 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 7.11 (2H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 2H). EM: calculado: 206.24, hallado: 207.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 115-117 Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 112, se prepararon los productos enumerados en el Cuadro siguiente usando el cloroformiato comercialmente obtenible que se muestra y piperazina.
EJEMPLO PREPARATIVO 118 0 / O 1. Elaµc A II BocN ^"Ph NH ^/' Cl Ph 2. Etapa B H Etapa A Se disolvió Boc-Piperazina (3.01 g, 0.0161 mol) en diclorometano (100 mL) junto con diisopropiletilamina (5.61 mL, 0.0322 mol). Se agregó por goteo a la solución a temperatura ambiente cloruro de benzoilo (1.87 mL, 0.0161 mol). La reacción se agitó durante varias horas. Después de este tiempo la reacción se concentró y el producto se purificó por cromatografía en columna (10% de MeOH/DCM). Se aisló el producto Boc-Protegido en forma de un sólido (5.21 g). 1H RMN (CDCI3) 300 MHz) 1.47 (s, 9H), 3.45 (m, 8H), 7.41 (m, 5H). EM: calculado: 290.16, hallado: 290.8.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior, se disolvió en una solución de ácido trifluoracético al 50%/diclorometano y se agitó durante la noche. Después de este período de tiempo la reacción se diluyó con hidróxido de potasio 1 N (200 mL) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo luego seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto (2.93 g). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.92 (s, 1 H), 2.87 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 7.39 (s, 5H). EM: calculado: 190.11, hallado: 191.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 119 Etapa A Se disolvió Boc-Piperazina (3.0 g, 0.0161 mol) en diclorometano (100 mL) junto con diisopropiletilamina (3.1 mL, 0.0177 mol). Se agregó por goteo cloruro de N,N'-dimetilsulfamoilo (1.73 mL, 0.0161 mol) a la solución, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante varias horas. Después de este tiempo la reacción se diluyó con agua (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto sin purificación adicional, en forma de un sólido (4.53 g). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.47 (s, 9H), 2.84 (s, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.48 (m, 4H). EM: calculado: 293.14, hallado: 194.1 (M-Boc)+.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior, se disolvió en una solución al 30% de ácido trifluoracético/diclorometano y se agitó durante la noche. Después de este tiempo la reacción se diluyó con agua y se usó hidróxido de potasio 1N para preparar la capa acuosa ligeramente básica. La capa acuosa se extrajo por un total de siete veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó el producto (2.96 g). 1H RMN (CDCI3) 300 MHz) 2.03 (s, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.92 (m, 4H), 3.23 (m, 4H). EM: calculado: 193.09, hallado: 194.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 120 Etapa A Esencialmente de la misma manera que la descripta en el Ejemplo Preparativo 105, Etapa 1 , usando ácido 3-nitrobenzoico en lugar de ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el producto de éster metílico.
Se disolvió el éster metílico (1.79 g, 6.1 mmoles) de la Etapa A anterior, en dioxano/agua (20 mL/15 mL) a temperatura ambiente. Se agregó a la solución hidróxido de litio (0.258 g, 6.2 mmoles). Después de unas pocas horas se agregó más hidróxido de litio (0.128 g, 3.0 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora más. Después de este tiempo la reacción se concentró y luego se recogió en agua. La solución se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó luego y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto se aisló por cromatografía en columna (95% de EtOAc/Hex, 0.05% HOAc) para proporcionar el producto (1.66 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.49 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.32 (m, 2H), 10.04 (bs, 1Hppm).
Etapa C Se disolvió el compuesto nitro en un exceso de metanol (20 mL) y se cubrió con un manto de argón. Se agregó 5% de paladio sobre carbono (catalítico) y se agregó un balón de hidrógeno al frasco. La atmósfera del sistema se purgó al vacío y se reemplazo con hidrógeno. Este Etapa se repitió por un total de tres veces. La reacción se agitó luego bajo hidrógeno durante la noche. Después de este tiempo el balón se removió y la solución se filtró a través de Celite seguido de varios enjuagues con metanol. El filtrado se concentró y se secó en la línea de vacío para proveer el producto de anilina deseada (1.33 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 1 H), 1.68 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 6.12 (bs, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.12 (m, 1H)ppm. Espectro de Masa, calculado: 248, hallado: 249.1 (M+1)+.
EJEMPLO PREPARATIVOS 121-123 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 120, pero usando la amina y el ácido benzoico comercialmente obtenible indicados, se obtuvieron los productos intermediarios en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 124 Etapa A Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (500 mg, 2.7 mmoles), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (563 mg) y acetato de etilo (10 mL) y se agitaron durante 10 minutos. Se agregó (R)-(-)-2-pirrolidinometanol (0.27 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró y se purificó directamente o bien se lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se acidificó y extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, 5% de MeOH/CHaCfe saturado con AcOH) proporcionó el compuesto deseado (338 mg, 46%, MH+ = 267).
Etapa B El producto de la Etapa A anterior se agitó con 10% de Pd/C bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 4% de MeOH/CH2CI2 saturado con NH4OH) para proporcionar el producto (129 mg, 43%, MH+=237).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 125-145 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 124, pero usando la amina comercialmente obtenible o la amina del Ejemplo Preparativo indicado y ácido 3-nitrosalicílico, se obtuvieron los productos del cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 146 0Ts Etapa ? Etapa A A una solución de tosilaziridina (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) (0.5 g, 2.1 mmoles) y Cu(acac)2 (55 mg, 0.21 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C se agregó PhMgBr (3.5 mi, 3.0 M en THF) diluido con THF (8 mL) por goteo durante 20 minutos. La solución resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se agregó NH CI acuoso saturado (5 mL), y la mezcla se extrajo con EÍ2O (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secó (MgSO ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por TLC preparativo fluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0.57 g (rendimiento 86%) de un sólido. La tosilamina purificada se recogió directamente para la etapa siguiente.
Etapa B A una solución de tosilamina (0.55 g, 1.75 mmoles) en NH3 (20 mL) a -78°C se agregó sodio (0.40 g, 17.4 mmoles). La solución resultante se agitó a -78°C durante 2 horas después de lo cual la mezcla se trató con NH4CI sólido y se dejó calentar a temperatura ambiente. Una vez que hirvió el NH3, la mezcla se dividió entre agua (10 mL) y CH2CI2 (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (NaSO4), y se concentraron bajo presión reducida hasta un volumen de ~20 mL. Se agregó HCI 4N en dioxano (5 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo resultante se re-cristalizó a partir de EtOH/EÍ2? para proporcionar 0.30 g (rendimiento 87%) de un sólido.
EJEMPLO PREPARATIVOS 147-156.10 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 146 pero usando las tosilaziridinas requeridas y los reactivos de Grignard enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los siguientes productos racémicos de clorhidrato de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.11 isómero A isómero B Etapa A A una solución de amina (118 mg) del Ejemplo Preparativo 148 en CH2CI2 (10 mi) se le agregó trietilamina (120 ui), ácido R-Mandélico (164 mg), DCC (213 mg) y DMAP (8.8 mg) y se dejó bajo agitación durante 40 horas. La mezcla se diluyó CH2CI2 y se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó sobre Na2SO4) se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar ambos isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Etapa B Al isómero B (90 mg) anterior en dioxano (5 mi) se le agregó H2SO 6M (5 mi). La reacción se calentó a 80°C durante el fin de semana. Se agregó NaOH 2M para basificar la reacción y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se agitó en HCI 4N en dioxano durante 30 minutos, se concentró al vacío y se re-cristalizó en EtOH/éter para proporcionar 55 mg del producto (98%).
Etapa C Se hizo reaccionar el isómero A (86 mg) siguiendo el procedimiento indicado en la Etapa B anterior para proporcionar la sal de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.12 Se redujo el compuesto nitro anterior siguiendo el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.13 A una solución de 1 ,2-fenilendiamina (1.5 g) en CH2CI2 (30 mi) a 0°C se le agregó TEA (2.91 mi), seguido de adición por goteo de MeSO2CI (1.07 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó HCI 1M y se separaron las capas. La capa acuosa se ajustó a pH=11 con un NaOH sólido, y se extrajo con CH2CI2. La capa acuosa basificada fue luego neutralizada usando HCI 3N y se extrajo con CH2CI2, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 1.8 g del producto (71%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.14 El compuesto anterior se preparó usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156.13, pero usando PhSO2CI.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.15 El compuesto nitro se redujo siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.16 Etapa A El ácido conocido (410 mg) anterior (J. Med. Chem. 1996, 34,4654, cuya descripción se incorpora aquí como referencia,) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A para proporcionar 380 mg de un aceite (80%).
Etapa B La amida (200 mg) anterior se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B para proporcionar 170 mg de un aceite (100%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.17 Etapa A A una solución de cetona (500 mg) en EtOH/agua (3:1.4 mi) a temperatura ambiente se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (214 mg) seguido de NaOH para proporcionar una mezcla heterogénea. La reacción no se completó de manera que se agregó otro equivalente de clorhidrato de hidroxilamina y se reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se trató con HCI 3N y se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 500 mg del producto (92%>).
Etapa B A una solución de oxima (300 mg) en THF (5 mi) a 0°C se le agregó LiAIH (266 mg) en porciones. La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se reflujo durante 8 horas. La solución se enfrío a 0°C y se agregó agua, NaOH 2 M, agua y éter a la reacción. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se trató con HCI 3 N. La capa acuosa se enfrió a 0°C, se basificó con granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto (143 mg, 69%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.18 O Etapa B Etapa A H3CO. Me H3CO- ,C02H O e Etapa A Ácido metoxiacético (14 mL) en CH2CI2 (120 mL) y enfriado en un baño de agua helada, se trató con DMF (0.9 mL) y cloruro de oxalilo (21 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró al vacío y se re-disolvió en CH2CI2 (120 mL). Se agregó N-metil-N-metoxilamina (20 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y concentración al vacío proporcionaron la amida deseada (21 g, 89%).
Etapa B A una solución de la amida anterior (260 mg) en THF (5 mi) a -78°C se agregó una solución de 2-tienil litio (1M en THF, 2.15 mi). La solución se agitó durante 2 horas a -78°C y se calentó a -20°C durante 2 horas adicionales. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 250 mg del producto (82%).
Etapa C Se hizo reaccionar la cetona anterior (250 mg) a través del procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapas A y B para proporcionar 176 mg de la amina (79%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.19 Etapa A A una solución de 3-clorotiofeno (1.16 mi) en éter (20 mi) a -10°C se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 5 mi). Después de agitar la solución a -10°C durante 20 minutos, se agregó por goteo propionaldehído (0.82 mi) en éter (20 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 1.37 g de producto (62%).
Etapa B El alcohol de la Etapa A anterior se hizo reaccionar mediante los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 75.75, Etapas B y C para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.20 s Br Etapa A Etapa A A una solución de metal magnesio (360 mg) en THF (15 mi) a 0°C se le agregó 2-bromotiofeno (1.45 mi) en THF (10 mi), por goteo, durante 20 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrío nuevamente a 0°C después de lo cual se agregó por goteo una solución de ciclopropilacetonitrilo (1 g) en éter (30 mi) a través de una jeringa y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó HCI 3M y se lavó con CH2CI2. La capa acuosa se basificó con granulados de NaOH y se extrajo con éter, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 625 mg del producto (68%).
Etapa B La cetona se hizo reaccionar mediante el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapa A para proporcionar la oxima.
Etapa C La oxima anterior se hizo reaccionar mediante el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapa B para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.21 Etapa A A una solución de CH3ONHCH3.HCI (780 mg) y cloruro ácido (1 g) en CH2CI2 a 0°C se le agregó piridina seca (1.35 mi) para proporcionar una mezcla heterogénea. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó HC1 1 M a la reacción de la capa orgánica y se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 1 g de producto (85%).
Etapa B A una solución de Etl (614 ul) en éter (5 mi) a -78°C se le agregó t-BuL¡ (1.7 M en pentano, 9 mi) por goteo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrío a -78°C momento en el cual se agregó la amida (1 g) de la Etapa A en THF (4 mi) y se dejó calentar a 0°C durante 2 horas. Se agregó a la reacción HCI 1 M y se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 500 mg de producto (63%).
Etapa C A una solución de la cetona (800 mg) en THF/agua (10:1, 20 mi) a 0°C se le agregó borohidruro de sodio (363 mg) en porciones. La solución se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na2SO , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 560 mg de producto (69%).
Etapa D El alcohol anterior se hizo reaccionar mediante los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 75.75, Etapas B y C para proporcionar la amina (176 mg, 59%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.22 N Elapa A Etapa A Se trató ciclopropilacetonitrilo (12 mmoles) en Et2O (50 mL) a 0°C con PhMgBr (14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico (3 M), y después de agitar durante 12 horas adicionales, la mezcla se extrajo con CH2CI2l se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío para proporcionar la cetona deseada (1.34 g, 70%).
Etapa B Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 156.20 Etapas B y C, se preparó la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.23 La amina anterior se preparó usando los procedimientos indicados en WO 98/11064 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 157 Etapa 8 Etapa A Tomando el ácido carboxílico conocido (J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) y sometiéndolo a las condiciones señaladas en el Ejemplo Preparativo 112, puede prepararse el producto.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, excepto que se usó dimetilamina y el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, excepto que se usó el compuesto de la Etapa B anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 158 Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 157, Etapas A-C, excepto que se usó cloruro de trifluormetilsulfonilo en la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 200 Una solución del intermediario de dióxido de isotiazol (50 mg, 0.19 mmoles) conocido (J, Org, Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767) y la amina fenólica del Ejemplo Preparativo 3 (31 mg, 0.19 mmoles) en una mezcla de acetona y diclorometano (2 mL, 1:1 ) se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. Se extrajeron los solventes bajo presión reducida. El residuo se trató con acetona, y se separó el producto 3 precipitado (20 mg, 27%).
EJEMPLO PREPARATIVO 201 Una solución del intermediario de dióxido de isotiazol (53 mg, 0.2 mmoles) conocido (J, Org, Chem, V 48, No: 6, 1983, P 763-767) y la amina comercialmente obtenible (28 µL, 0.2 mmoles) en acetona (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La concentración al vacío proporcionó el intermediario deseado el cual se usó directamente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 300-365 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo Preparativo 200, pero usando las aminas intermediarias de dióxido de isotiazol de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente, podrían obtenerse los intermediarios de dióxido de isotiazol.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.1 Etapa A Del uso de la nitro-amida del Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa A, puede prepararse la estructura de amidina siguiendo el procedimiento similar al de Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11 ), 1677-1680 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
Etapa B 5 Usando el producto de la Etapa A y el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pudo obtenerse la amina-amidina deseada.
EJEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.2 15 Etapa A Mediante tratamiento de la nitro-amida del Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B con POCI3 y subsiguientemente MeNf-^, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica se obtendría el compuesto deseado. 20 Etapa B Mediante el tratamiento del producto de la Etapa A de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa E, podría i obtenerse el compuesto deseado.
Etapa C Mediante el uso del producto de la Etapa B y el procedimiento del Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.3 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en Zh. Obshch.
Khim., 27, 1957, 754, 757 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando en su lugar 2,4-diclorofenol y cloruro dimetilfosfínico, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J, Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), se obtendría el compuesto deseado.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), se obtendría el compuesto deseado.
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), se obtendría el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.4 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en Phosphorous, Sulfur Silicon Relat, Elem.; EN; 61 , 12, 1991 , 119-129 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando en su lugar 4-clorofenol, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa B Usando un procedimiento similar al de Phosphorous, Sulfur Silicon Relat, Elem.; EN; 61 , 12, 1991 , 119-129 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando en su lugar MeMgBr, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.5 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando CH3CCMgBr, podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.6 Step C Etapa F Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.1 , Etapa B usando 3-metoxitiofeno, podría obtenerse el producto deseado.
Etapa B Usando el producto de la Etapa A y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa C Usando el producto de la Etapa B y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa D Usando el producto de la Etapa C y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa E Tratando el producto de la Etapa D con n-BuL¡ a -78°C en THF y apagando el anión resultante con CO de acuerdo con procedimientos convencionales de la literatura, podría obtenerse el compuesto deseado siguiendo elaboración acuosa con ácido.
Etapa F Usando el producto de la Etapa E y el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa C, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa G Usando el producto de la Etapa F y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa H Usando el producto de la Etapa G y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, podría obtenerse el compuesto deseado. EJEMPLO PREPARATIVO 500.7 Etapa C Etapa E Etapa A Si se usara un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa B, pero usando el hidroxi ácido de Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), se obtendría el compuesto metoxi deseado.
Etapa B Si se usara un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa C Si se usara un procedimiento similar al usado en Synth. Común. 1980, 10, p, 107 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando el producto de la Etapa B anterior y t-butanol, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa D Si se usara un procedimiento similar al usado en Synthesis, 1986, 1031 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando el producto de la Etapa C anterior, podría obtenerse el compuesto de sulfonamida deseado.
Etapa E Si se usara un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E, pero usando el producto de la Etapa D anterior, podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.8 Eíapa 5 Etapa A Si se tratara el producto de la Etapa C del Ejemplo 1 125 con BuLi (2.2 eq,) en THF seguido de apagado de la mezcla de reacción con cloruro de N,N,-dimetilsulfamo¡lo (1.1 eq,) se obtendría el compuesto deseado.
Etapa B Si se usara el producto de la Etapa A anterior y se siguiera la Etapa E del Ejemplo Preparativo 500.7, se obtendría el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.9 Etapa C Etapa F Etapa A A una solución de 3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mL) a -78°C se agregó por goteo ácido clorosulfónico (8.5 mL). La mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C y 1.5 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo triturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una almohadilla de 2.54 cm (1-in) de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.2 g).
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (4.5 g) se disolvió en diclorometano (140 mL) y se agregó trietilamina (8.8 mL) seguido de dietil amina en THF (2M, 21 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con salmuera y con bicarbonato saturado (acuoso) y nuevamente con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1-¡n). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.4 g).
Etapa C Se disolvió el producto de la Etapa B anterior (4.3 g) en diclorometano (125 mL) y se enfrío en un baño a -78°C. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 24.3 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas mientras se incrementaba lentamente la temperatura desde -78°C hasta 10°C. Se agregó H2O, se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica combinada y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 3.96 g del compuesto hidroxi deseado.
Etapa D El producto de la Etapa C anterior (3.96 g) se disolvió en 125 mL de diclorometano, y se agregó carbonato de potasio (6.6 g) seguido de bromo (2 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se apagó con 100 mL de H2O. La mezcla acuosa se ajusto a pH ~5 usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0.5 N y extrayendo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4.2 g del compuesto bromo deseado.
Etapa E Se disolvió el producto de la Etapa D (4.2 g) en 100 mL de acetona y se le agregó carbonato de potasio (10 g) seguido de iodometano (9 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se continúo durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna evaporativa fluyendo con diclorometano-hexanos (1 :1 , v/v) para proporcionar 2.7 g del producto deseado.
Etapa F El producto de la Etapa E (2.7 g) se convirtió al compuesto ¡mina deseado (3 g), siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa D.
Etapa G El producto de ¡mina de la Etapa F (3 g) se disolvió en 80 mL de diclorometano y se enfrió en un baño a -78°C. Se agregó por goteo una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 9.2 mL). La mezcla se agitó durante 4.25 horas a desde -78°C hasta 5°C. Se agregó H O (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron hasta un residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 mL de metanol, se agitó con acetato de sodio (1.5 g) y clorhidrato de hidroxiamina (0.95 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1.0 M aq, 50 mL) y éter (100 mL). Se separaron las dos capas. La capa acuosa se lavó con tres veces con éter. Las lavazas de éter combinadas se re-extrajeron con H2O una vez. Las capas acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajustaron a pH ~6 usando soluciones acuosas 3.0 M y 0.5 M de cloruro de hidrógeno, y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar 1.2 g del compuesto amina deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 600 Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa D, se preparó la imina a partir de bromoéster conocida (1.0 g) para proporcionar 1.1g (79%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa B El producto de la Etapa A (0.6 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E para proporcionar 0.19 g del producto de amina (64%).
Etapa C Se hizo reaccionar el producto de la Etapa B (1.0 g) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa B para ! proporcionar 0.9 g del ácido en forma de un sólido amarillo (94%).
Etapa D Se hizo reaccionar el producto de la Etapa C (0.35 g) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E para proporcionar 0.167 g del amino ácido en forma de un sólido amarillo (93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 601 Etapa A A una solución de 2-metilfurano (1.72 g) en éter se agregó BuLi (8.38 mL) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se apagó con ciclopropil amida 1 y se agitó durante dos horas a -78°C y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y se apagó con adición de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se recogió en un embudo separador, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó la cetona cruda, la cual se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar 3.0 g de cetona (87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa B A una solución de cetona (1.0 g) de la Etapa A anterior en THF (5.0 mL) a 0°C se le agregó por goteo R-metil oxazoborotidina (1.2 MI, 1 M en tolueno) seguido de adición de una solución de borano en complejo con sulfuro de dimetilo (1.85 mL, 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cuidadosamente MeOH. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, con HCI 1M (10 mL), bicarbonato de sodio saturado (10.0 mL) agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la remoción del solvente proporcionó el alcohol crudo, el cual se purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar 0.91 g del alcohol puro (91 %) en forma de un aceite de color amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 601. A Etapa A Si se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 601 , pero se usara ciclopentilamida en lugar de ciclopropilamida (preparada de acuerdo con procedimientos convencionales), se obtendría el alcohol deseado.
Etapa B Si se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.25, pero se usara en su lugar el alcohol de la Etapa A anterior, se obtendría la amina del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 601.B Etapa A Si se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 601. A, pero se usara 4-isopropilfurano en lugar de 5-metilfurano, se obtendría el alcohol deseado.
Etapa B Si se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.25, pero se usara el alcohol de la Etapa A anterior, se obtendría la amina del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 602 Etapa A Se mezcló una mezcla equimoiar de 2-metilfurano (1.0 g) y anhídrido (2.6 g) con SnCI4 (0.05 mL) y se calentó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se agregó agua (10 mL), seguido de una solución saturada de carbonato de sodio hasta que se convirtió en alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó la cetona cruda, la cual se purificó usando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 0.9 g de cetona (43%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa B Se obtuvo el alcohol del título siguiendo un procedimiento similar al que se indicó en el Ejemplo Preparativo 601.
EJEMPLO PREPARATIVO 603 A una solución de 5-metil furan-2-aldehído (1.0 g) y 3-bromo-3,3-difluorpropeno (2.24 g) en DMF (30 mL) se le agregó indio en polvo (1.66 g) y ioduro de litio (50.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar 2.8 g del alcohol puro (92%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 603A-603F Si se siguiera el procedimiento del Ejemplo Preparativo 64, usando los aldehidos, los amino alcoholes y los organolitios en el Cuadro siguiente, entonces, se obtendrían los Productos de amina pura en el Cuadro siguiente EJEMPLOS PREPARATIVOS 604-611 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en los Ejemplos Preparativos 13.25 o 601 se prepararon los alcoholes siguientes.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 620-631 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 13.25 se prepararon las siguientes aminas siguientes a partir de los alcoholes correspondientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 1001 F,C Etapa C Etapa A Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (3 mL, 34.27 mmoles) a una mezcla de ácido 2-metoxi-6-(trifluormetil)benzoico (1.5 g, 6.81 mmoles) (preparado de acuerdo con un método conocido, ver: EP0897904B1 ), N,N- dimetilformamida (0.3 mL) y diclorometano (40 mL) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La evaporación del solvente y el exceso de cloruro de oxalilo y el secado al vacío proporcionaron cloruro de 2-metoxi-6-(trifluormetil)benzoílo en forma de un sólido, el cual se usó sin purificación.
Etapa B Una solución de cloruro de 2-metoxi-6-(trifluormetil)benzoílo (ca. 6.81 mmoles) de la Etapa A anterior en diclorometano (20 mL) se agregó por goteo a una mezcla de 4-(dimetilamino)piridina (42 mg, 0.34 mmoles), trietilamina (2.8 mL, 20.09 mmoles) y una solución de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (7 mL, 14 mmoles) y diclorometano (30 mL) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de HCI 1N, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexanos, 3:1 v/v) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (1.24 g, 74% en dos etapas).
Etapa C Una mezcla de la amida de la Etapa B anterior (1.8 g, 7.28 mmoles), tetracloruro de carbono (25 mL) y hierro en polvo (305 mg, 5.46 mmoles) se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo bromo (0.94 mL, 18.34 mmoles) con agitación. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se vertió lentamente en una solución de NaHSO3 fría al 10%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se separó la capa orgánica y se concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (2.26 g, 95%).
Etapa D Se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (10 mL) a un frasco cargado con el bromuro de la Etapa C anterior (600 mg, 1.84 mmoles) a 0°C con agitación. Se agregó luego por goteo una mezcla de ácido nítrico (0.2 mL, 4.76 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (0.3 mL). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se agregó a agua helada, se neutralizó con 15% de una solución de NaOH a pH 7 y se extrajo con diclororometano. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (621 mg, 91 %). pf 92 °C, m/e 371 (MH+).
Etapa E Una solución del compuesto de la Etapa D anterior (1.2 g, 3.23 mmoles) en diclorometano (50 mL) se enfrió a -75°C. Se agregó una solución de BBr3 1 M en diclorometano (7.5 mL, 7.5 mmoles) por goteo con agitación. La mezcla agitó a -75°C durante 2 horas. La mezcla se agregó a agua helada. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 9:1 v/v) para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo (1.05 g, 91%). m/e 357 (MH+).
Etapa F Una mezcla del compuesto de la Etapa E anterior (1.08 g, 3.02 mmoles), metanol (30 mL) y 10% de Pd-C (250 mg) se sometió a hidrogenación a 345 kPa (50 psi) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (930 mg, 96%). pf 132 °C, m/e 249.
EJEMPLO PREPARATIVO 1002 Etapa A A una solución etérea enfriada (-70°C) (45 mi en seco) de 3-bromotiofeno (3.8 mL) se le agregó por goteo BuLi (30 mL de 1.6 M en hexano) y la mezcla se agitó a -70°C durante 20 minutos. Se agregó por goteo acetofenona (4.6 mL) en éter (6 mL) y se continuó la agitación a -70°C. Después de 3 horas, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agregó NH CI saturado (acuoso) y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se usó en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa B El producto crudo de la Etapa A anterior se agitó con ácido oxálico (0.375 g) a 70°C bajo presión reducida durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un líquido de color amarillo pálido (5.7 g, 78% para las Etapas A-B).
Etapa C Al producto de la Etapa B anterior (4.2 g) diluido con diclorometano (30 mL) y que contenía trietilsilano (6 mL) se le agregó TFA (3 mL) en diclorometano (7.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un líquido incoloro (4.61 g, 80%).
Etapa D A la solución etérea (3.5 mL en seco) del producto tiofeno (1.5 g) de la Etapa C anterior se le agregó BuLi (3.2 mL de 2.5 M) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por goteo DMF (0.8 mL) en éter (3.5 mL). Después de agitar durante 30 minutos se agregó NH4CI saturado (acuoso) y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1.71 g, 98%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1002B pa C Etapa A Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 1002, Etapa A, pero usando acetona en lugar de acetofenona, se obtendría el 2-tiofen-3-il-2-propanol.
Etapas B. C. D Siguiendo los procedimientos descrito en el Ejemplo Preparativo 1002, Etapas B a D, el producto de la etapa A anterior se convertiría al 4-isopropil-2-tiofen-aldehído del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1003 Etapa A El aldehido (0.50 g) se combinó con etilen glicol (1 mL), benceno (40 mL) y monohidrato de pTSA (30 mg) y se agitó a reflujo durante 20 horas.
Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó EtOAc y una solución saturada de NaHC03 (acuoso), se separó la fase orgánica, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía con gel de sílice (EtOAc-Hex, 1 :4) para proporcionar un líquido incoloro (60 mg).
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (0.607 g) se agitó a 45°C durante la noche con NaOH 1N (acuoso), luego se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 3N y se extrajo con EtOAc. El lavado con salmuera y la concentración al vacío proporcionó un sólido (5.0 g).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1 , excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior y dimetilamina en THF (2 M), se obtuvo el producto (1.21 g crudo).
Etapa D El producto de la Etapa C anterior se disolvió en THF y se agitó con HCI 0.3 N (acuoso) a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración al vacío proporcionó un aceite de color amarillo pálido (1.1 g, 67%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1004 Etapa A A una solución enfriada (-78°C) de ácido metoxibenzofuran-2-carboxílico (1 g) se le agregó DIBAL (30 mL, 1 M en THF). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, luego se vertió en NH4CI saturado (acuoso) (35 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó HCI 6 M (acuoso) y la mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó y luego se concentró al vacío. La purificación por cromatografía con gel de sílice (EtOAc-hexano, 3:7) proporcionó el alcohol en forma de un sólido (0.4 g, 97%).
Etapa B Una mezcla del producto de la etapa A anterior (0.9 g), EtOAc (50 mL) y MnO2 (5.2 g) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, luego se filtró y concentró al vacío. El sólido se redisolvió en EtOAc (50 mL), se agregó MnO2 (5.2 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas adicionales. La filtración, concentración y purificación con gel de sílice (EtOAc-Hexano, 1 :3) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido (0.60 g, 67%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1004A Etapa A A una solución agitada de t-butóxido de potasio (2.5 g) en HMPA (20 mi) se le agregó por goteo 2-nitropropano (2 mi). Después de 5 minutos, se agregó a la mezcla una solución de metil-5-nitro-2-furoato (3.2 g) en HMPA (8 mi) y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 6:1) para proporcionar 3.6 g del producto (90%).
Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (3.6 g) en tolueno (16 mi) se le agregó hidruro de tributilestaño (5.4 mi) seguido de AIBN (555 mg).
La mezcla se calentó a 85°C durante 3.5 horas. Después de enfriar la mezcla se separó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 7:1) para proporcionar 2.06 g del producto (73%).
Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (2.05 g) en THF (60 mi) a 0°C se le agregó una solución de LAH (1 M en éter, 12.8 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron agua y NaOH 1 M hasta que se formó un precipitado, se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 minutos y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado orgánico se concentró al vacío para proporcionar 1.56 g de producto (93%). l Etapa D A una solución del producto de la Etapa C (2.15 g) en CH2CI2 (100 mi) se le agregó oxidante de Dess-Martin (7.26 g) en CH2CI2 (45 mi) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter (200 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite y un sólido. El material se extrajo con éter y se filtró. Cristalizó un poco de sólido del filtrado, se filtró nuevamente y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2.19 g de producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 1004B Etapa A A una suspensión de ácido 5-bromo-2-furoico (15 g) en CH2CI2 (275 mi) a temperatura ambiente se le agregó cloruro de oxalilo (6.9 mi) seguido de una cantidad catalítica de N,N'-dimetilformamida (0.3 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, después de lo cual se agregaron EtOH (20 mi) y TEA (22 mi) y luego se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se extrajo con hexanos y hexanos/C^C . Los extractos se concentraron al vacío para proporcionar un aceite (17.2 g, 93%).
Etapa B El producto de la Etapa A (17.2 g), tricloruro de aluminio (19.52 g) y disulfuro de carbono (150 mi) se combinaron en un frasco. Se agregó por goteo durante 45 minutos una solución de bromuro de n-octadecilo (24.4 g) en disulfuro de carbono (50 mi). La reacción se agitó durante 2.5 horas, después de lo cual se agregaron 300 mi de hielo triturado y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (hexanos/CH2Cl2, 3:1) para proporcionar 7.91 g de producto (37%).
Etapa C Al producto de la Etapa B (7.9 g) en THF (140 mi) a -10°C se le agregó una solución de LAH (1 M en THF, 28.5 mi). La solución se agitó durante 2.5 horas a 15°C. Se agregaron cuidadosamente agua y NaOH 1 M a la mezcla, seguido de EtOAc y se dejó bajo agitación durante 1.5 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 6.48 g del producto crudo (100%).
Etapa D El producto de la Etapa C (6.32 g) se disolvió en THF (140 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución de t-BuLi (2.5 M en hexanos, 22 mí) y se dejó bajo agitación durante 15 minutos. Luego se agregó un exceso de agua (70 mi) y la reacción se dejó bajo agitación una hora más. Se agregaron CH2CI2 (300 mi) y salmuera (50 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 5.33 g del producto crudo.
Etapa E A una solución del producto de la Etapa D (5.33 g) en CH2CI2 (100 mi) se le agregó una solución de periodinano de Dess-Martin en CH2CI2 (15% en peso, 12.6 g). La mezcla se agitó durante 1.5 horas y luego se diluyó con éter (400 mi) y se lavó con NaOH 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se filtró a través de una almohadilla de sulfato de magnesio/sílice. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (hex/EtOAc, 50:1 , 25:1) para proporcionar 3.06 g de un aceite (74%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1005 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Preparativo 1004, excepto que se usó ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico (1.5 g), se obtuvo el compuesto del título (sólido, 0.31 g, 24%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1006 Etapa A El cloruro de sulfonilo del Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa A (1.5 g) se agitó con AICI3 y benceno durante 15 minutos a 20°C. El tratamiento con NaOH, la extracción con Et2O, la concentración al vacío y la purificación por cromatografía en columna (sílice, hexano-EtOAc, 5:2) proporcionó la fenilsulfona (1.5 g, 84%, MH+ = 255).
Etapa B Siguiendo procedimientos similares a los que se usaron en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapas C-G, excepto que se usó la sulfona de la Etapa A anterior, se preparó el compuesto del título (0.04 g, 27%, MH+ = 256).
EJEMPLO PREPARATIVO1030 Etapa A El producto del Ejemplo Preparativo 34.18 Etapa B (2 g, 8 mmoles) se agitó con morfolina (0.9 mL, 10.29 mmoles) y K2CO3 (2.2 g, 15.9 mmoles) en 50 mL de acetona a temperatura ambiente para obtener el derivado morfolinbutilfurano (1.22 g, 73%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 34.18 Etapa D, pero usando el producto (1.2 g) de la Etapa A anterior, se preparó el aldehido del título (0.9 g, 66%, mezcla regioisomérica 1 :0.7).
EJEMPLO PREPARATIVO 1030-A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1030 Etapas A-B, pero usando N-metilpiperazina en lugar de morfolina, pudo prepararse el aldehido del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1030-B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1030 Etapas A-B, pero usando N,N-dimetilamina en lugar de morfolina, pudo prepararse el aldehido del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1031 Una solución de 5-bromobenzofurano (950 mg, 4.82 mmoles) en éter anhidro (12 mL) se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo bajo argón una solución de ter-BuLi 1.7 M en pentano (6 mi, 10.2 mmoles). Después de la adición la mezcla se agitó a -78°C durante 20 minutos, seguido de adición de una mezcla de DMF (0.8 mL) y éter (1 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo. La mezcla se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo-hexanos, 1 :5 v/v) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (490 mg, 70%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1040-1054 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 64 pero usando el aldehido, los aminoaicoholes y los reactivos de organolitio comercialmente obtenibles (o preparados) del Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amina ópticamente puros del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1100-1126 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34 pero usando tos aldehidos comercialmente obtenibles y los reactivos de Grignard/Organolitio enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amina.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1200A-1204A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29 pero usando las aminas comercialmente obtenibles, se obtuvieron los productos de hidroxiaminotiofeno enumerados en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 1205A Etapa A 8*3 ,$_ Etapa A Dibencilsulfonamida-tiofeno-amina (660 mg, 1.76 mmoles) obtenible en el Ejemplo Preparativo 1204A, se agitó con 4 mL de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua helada (50 mL). La mezcla acuosa se ajustó a pH ~5 usando una solución acuosa de NaOH 1.0 M y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 4). Los extractos orgánicos se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 237 mg de la sulfonamida amina deseada (69 %, MH+ = 194.23, [M-NH2]+ = 178).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1300 Se trató el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 13.32 (0.35 g) con ácido sulfúrico concentrado (3 mL) durante 6 horas, luego se vertió en hielo y el pH se ajustó a 4 con NaOH. La extracción con EtOAc y el secado de la fase orgánica sobre Na2SO4 proporcionó el compuesto del título (159 mg, 64%, MH+ = 223).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1301 Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 605 pero usando el éster fluorisopropílico comercialmente obtenible, se obtuvo el producto de alcohol (1.2 g, 84%, M-OH = 155).
Etapa B Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 625 pero usando el alcohol de la Etapa A anterior, se obtuvo el producto amina (350 mg, 35%, M-NH2 = 155).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1302 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B, excepto que se usó el cloruro de ariisulfonilo comercialmente obtenible (0.15 g) y dietilamina (2.2 eq) se obtuvo la dimetilsulfonamida (0.12 g, 71%, MH+ = 323).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior (0.12 g), se obtuvo el fenol (0.112 g, 98%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior (0.112 g), se obtuvo el compuesto del título (0.1 g, 99%, MH+ = 245).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1303 Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó piperidina en la Etapa A (0.078 g) en lugar de dietilamina, se obtuvo el compuesto del título, (0.070 g, 35%, MH+ = 257).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1304 Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó dimetilamina (2M en THF) en la Etapa A en lugar de dietilamina, se obtuvo el compuesto del título (1.92 g, 72%, MH+ = 217).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1304A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó morfolina en la Etapa A en lugar de dietilamina, pudo obtenerse el compuesto del título.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1304B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó N-metilamina en la Etapa A en lugar de dietilamina, pudo obtenerse el compuesto del título.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1305 Etapa C ETa a F Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapa A, excepto que se usó la fenetilamina indicada (4.99 g), se obtuvo el producto (5.96 g, 86%, MH+ = 210).
Etapa B Se agregó el compuesto de la Etapa A anterior (5.0 g) a 30 g de PPA a 150°C y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos antes de verterla en hielo y extraerla con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía con gel de sílice (EtOAc:MeOH, 95:5) para proporcionar el producto (0.5 g, 9%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa D, excepto que se usó el compuesto de la Etapa B anterior (0.14 g), se obtuvo el producto (0.18 g, 87%, MH+ = 256).
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 11 Etapa B, excepto que se usó el compuesto de la Etapa C anterior (0.18 g) se obtuvo el producto (0.17 g).
Etapa E Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa B, excepto que se usó el compuesto de la Etapa D anterior (0.17 g), se obtuvo el producto (0.17 g, 95%, MH+ = 315).
Etapa F Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa E anterior (0.17 g), se obtuvo el nitrofenol (0.165 g, 99%, MH+ = 303).
Etapa G Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa F anterior (0.165 g), se obtuvo el compuesto del título (0.128 g, 86%, MH+ = 193).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1306 Elaps B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1 1 Etapa B, excepto que se usó la lactama (0.179 g), se obtuvo el compuesto del título (0.25 g, 25%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior (0.055 g), se obtuvo el fenol (0.045 g, 99%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior (0.045 g), se obtuvo el compuesto del título (0.022 g, 57%, MH+ = 179).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1307 Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 2, excepto que se usó HCI de 3(R)-hidroxipirrolidina (1.36 g) se obtuvo el compuesto del título (2.25 g, 89%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1308 Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 2, excepto que se usó morfolina, se obtuvo el compuesto del título (3.79 g).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1309 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B, excepto que se usó el cloruro de nitrofenilsulfonilo comercialmente obtenible y dietilamina (2.2 eq), se obtuvo la dimetilsulfonamida (90%, MH+ = 231 ).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del título (45%, MH+ = 201).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1310 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B, excepto que se usó el cloruro de nitrobenzoílo comercialmente obtenible y la amina comercialmente obtenible indicada, se obtuvo la benzamida (13%, MH+ = 253).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del título (94%, MH+ = 223). s EJEMPLOS PREPARATIVOS 1310A Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B, excepto que se usó el cloruro de nitrobenzoílo comercialmente obtenible y dimetilamina, pudo obtenerse la benzamida.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1311 Etapa A A una solución de cloruro de metoxitiofensulfonilo (1.5 g) en benceno (20 mi) se le agregó AICI3 (2.0 g) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla se agregó a HCI 0.1 N (acuoso) con agitación, luego se extrajo con Et2O. El lavado de la fase orgánica con salmuera, el secado sobre MgSO , la concentración al vacío y la purificación por cromatografía con gel de sílice (Hexano: EtOAc, 5:2) proporcionó el compuesto del título (1.5 g, 84%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapas C-G, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (3%, MH+ = 380).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1312 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1311 Etapa A, excepto que se usó el cloruro de sulfonilo comercialmente obtenible, se obtuvo la difenilsulfona (880 mg, 80%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 11 Etapa B, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (0.90 g, 97%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior (0.16 g), se obtuvo el compuesto del título (0.106 g, 95%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1313 Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 131 1 Etapa A, excepto que se usó el fenol comercialmente obtenible (2 g), se obtuvo el nitroácido (-13 mmoles).
Etapa B Se agregó cloruro de oxalilo (3.5 mL) y dos gotas de DMF al producto de la Etapa A anterior (-13 mmoles) disuelto en diclorometano (100 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con diclorometano (50 mL), se enfrió a 0°C. Se agregó dimetilamina en THF (20 mL de 2N) y TEA (8 mL). Después de 3 horas de agitación, la mezcla se concentró al vacío, se agregó NaOH acuoso (1 M) y la mezcla se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 2 usando HCI 6N (acuoso) y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (700 mL de diclorometano/20 mL de MeOH/1 mL de AcOH) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 27% para las dos Etapas).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior (780 mg), se obtuvo el compuesto del título (0.46 g, 68%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1313A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1001, Etapas C, D, E y F usando la 2-etil-6-metoxi-N,N-dimetil-benzamida conocida (WO 9105781 , 2.1 g), se obtuvo la amina (53%, 1.1g, MH+ = 209.1 ).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1313B Etapa A Se disolvió la benzamida (0.70 g, 3.125 mmoles) en éter seco (10 ml) bajo argón y se enfrió a -78°C. Se agregó t-butil litio (4.2 mL, como solución 1.7 M en pentano). La mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó 2-iodopropano (7.8 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. Se agregó agua para apagarla y la mezcla se lavó con agua, luego con HCI 1 N. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía en columna evaporativa (10:1 de Hexano-EtOAC) proporcionó el compuesto de t-butilo (33 mg, 4% de MH+ = 280.9).
Etapa B Una solución del compuesto 1004 (1.2 g, 3.23 mmoles) en diclorometano (50 mL) se enfrió a -75°C. Se agregó por goteo con agitación una solución de BBr3 1 M en diclorometano (7.5 mL, 7.5 mmoles). La mezcla se agitó a -75°C durante 2 horas. La mezcla se agregó a agua helada. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 9:1 v/v) para proporcionar el producto 1005 en forma de un sólido de color amarillo (1.05 g, 91%). m/e 357 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d 8.44(s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
EJEMPLO PREPARATIVO 1314 f Etapa C f Etapa F Etapa A Se disolvió metil-4-bromo-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato (20 g, 84.36 mmoles) en 400 mL de acetona. Se agregó carbonato de potasio (58 g, 420.3 mmoles) seguido de iodometano (45 mL, 424 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4.5 horas. Después de enfriamiento la mezcla se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite, se enjuagó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 22.5 g de metil-4-bromo-3-metoxi-2-tiofencarboxilato (crudo, 100%, MH+ = 251.0) en forma de un sólido de color verde oscuro.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (22.5 g, 84.36 mmoles) se disolvió en 60 mL de tetrahidrofurano y se agregó 125 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y luego se lavó con éter (60 mL x 2), se acidificó a pH -2 usando una solución acuosa de HCI 1.0 M. Los sólidos precipitaron después de acidificación y se recogieron por filtración. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, acetato de etilo (-4:1 , v/v). La solución orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color amarillo claro, que se secó adicionalmente bajo alto vacío proporcionando 17.95 g de ácido 4-bromo-3-metoxi-2-tiofencarboxílico (90%, MH+ =237.0).
Etapa C El ácido carboxílico (3.26 g, 13.75 mmoles) obtenible en la Etapa B anterior, se trató con 30 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se selló en un frasco redondo de un cuello y se calentó a 65°C durante 4.5 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 200 mL de hielo triturado y se extrajo con cloruro de metileno (100 mL x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con H2O (50 mL x 2), NaHCOß sat. (50 mL x 3) y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un aceite de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía de columna evaporativa (biotage, columna SÍO2) usando hexanos-cloruro de metileno (3:1 , v/v) como eluyentés. La remoción de los solventes proporcionó 1.83 g de 3-bromo-4-metoxi tiofeno (69%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa D A una solución agitada de 3-bromo-4-metox¡tiofeno (550 mg, 2.85 mmoles), preparado en la Etapa C anterior, en 30 mL de cloruro de metileno -78°C se le agregó por goteo a lo largo de la pared interior del frasco, ácido clorosulfónico (0.48 mL, 7.21 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos, se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1-in) enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 270 mg de cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofensulfonilo (33%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa E A una solución agitada de cloruro de tiofensulfonilo (270 mg, 0.926 mmoles) preparado en la Etapa D anterior en 15 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se le agregó trietilamina seguido de N-metil-terbutilamina (0.25 mL, 2.094 mmoles). Después de 20 horas la mezcla se diluyó con 50 mL de cloruro de metileno y se lavó con H2O y salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta un residuo oleoso el cual se purificó por TLC preparativa (cloruro de metileno como eluyente) para proporcionar 73 mg de la bromo-sulfonamida del título (23%) en forma de un aceite casi incoloro.
Etapa F Se cargó un frasco de fondo redondo de un cuello con bromo-sulfonamida (73 mg, 0.2133 mmoles, de la Etapa E anterior), acetato de paladio (5 mg, 0.0223 mmoles), binap (0.03212 mmoles), carbonato de cesio (139 mg, 0.4266 mmoles) y benzofenonimina (0.06 mL, 0.358 mmoles). La mezcla se evacuó a través de una aspiradora doméstica y se llenó nuevamente con nitrógeno. Se agregaron 3 mL de tolueno anhidro. La mezcla se evacuó nuevamente, se llenó nuevamente con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2.5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó cloruro de metileno (50 mL) y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 205 mg (crudo, MH+ = 443.1) del producto imina deseado en forma de un aceite de color castaño oscuro usado en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa G La imina de la Etapa F anterior (205 mg, crudo, 0.2133 mmoles) se disolvió en 5 mL de metanol y se agregó a través de acetato de sodio (81 mg, 0.9873 mmoles) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (68 mg, 0.98 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 horas, se apagó con adición de 10 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 mL x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo oscuro, que se purificó por TLC preparativa (cloruro de metileno - metanol = 100:1 , v/v) para proporcionar 34 mg (57% en dos etapas, MH+ = 279.0) de metoxi-tiofensulfonamida amina en forma de un aceite de color amarillo claro, que se solidificó por reposo.
Etapa H A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 45 mg, 1.13 mmoles) en 3 mL de N,N'-dimetilformamida anhidra (DMF) se le agregó por goteo etanotiol (0.1 mL, 1.34 mmoles). Después de 10 minutos la mezcla se convirtió en una solución clara y se recogió 1 mL de esta solución en un jeringa y se agregó por goteo a una solución agitada de metoxi- tiofensulfonamida amina en 1 mL de DMF. La mezcla se calentó a 95°C y se continuó durante 3.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en 20 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se lavó con cloruro de metileno (30 mL x 3). Las lavazas orgánicas se combinaron, se re-extrajeron con una solución acuosa de NaOH 1.0 M (15 mL) y H2O (15 mL). La capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron se ajustaron a pH -6 usando una solución acuosa de HCI a 1.0 M y se extrajo con cloruro de metileno (75 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo oscuro. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con H2O (10 mL x 2) y salmuera (10 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío para proporcionar 36 mg (100%, MH+ = 265.0) de la hidroxil-tiofen sulfonamida amina en forma de un aceite de color amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 1315 Etapa A Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo Preparativo 1314 Etapa E, el cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofen-sulfonilo (190 mg, 0.65 mmoles, obtenible en la Etapa D, Ejemplo Preparativo 1314) se convirtió a la ter-butil sulfonamida del título (56 mg, 26%, MH+ = 328.1) por tratamiento de trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmoles) y ter-butilamina (0.15 mL, 1.43 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno.
Etapa B ter-Butil sulfonamida (98 mg, 0.3 mmoles) obtenible en la Etapa A se convirtió al producto imina (296 mg, cruda, MH+ = 429.1 ) usando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo Preparativo 1314.
Etapa C El producto imina (296 mg, cruda, -0.3 mmoles) se transformó a la tiofen-amina deseada (23 mg, 30% en dos etapas, MH+ = 265.0) usando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo Preparativo 1314.
Etapa D Si se aplicara el procedimiento indicado en la Etapa H del Ejemplo Preparativo 1314, pero se usara la tiofen amina obtenible de la Etapa C anterior, se obtendría la hidroxiltiofen sulfonamida amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 1316 Etapa G Etapa A Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B hasta F, pero usando dietilamina, cloruro de 3-metoxi-2-tiofensulfonilo (obtenible en la Etapa A, Ejemplo Preparativo 13.29) se convirtió a la dietilsulfonamido tiofen imina del título (MH+ = 429.1 ).
Etapa B La Tiofen-imina (1.5 g, 3.5 mmoles), obtenible en la Etapa A anterior, se disolvió en 30 mL de CH2CI2, y se agregó con carbonato de potasio (1.2 g, 8.70 mmoles) seguido de adición por goteo de bromo (0.32 mL, 6.25 mmoles). Después de agitar durante 2 días se agregó H2O. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa al 10% de Na2S2?3 (40 mL x 2) y salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío hasta un aceite de color castaño oscuro. Este aceite se separó por TLC preparativo (CH2CI2 como eluyente), para proporcionar 0.96 g (54%) de la bromo-imina deseada en forma de un aceite de color amarillo brillante (M+ = 507, M + 2 = 509) Etapa C La bromo-imina (0.95 g, 1.87 mmoles), obtenible en la Etapa B anterior se disolvió en 15 mL de THF anhidro, se enfrió en baño a -78°C, y se trató con una solución 2.5 M de n-butil litio en hexanos (1.2 L, 3.0 mmoles) por goteo a lo largo de la pared del frasco. Después de 30 minutos, se agregó por goteo iodometano (0.35 mL, 5.62 mmoles). La reacción se prosiguió durante 5 horas, durante cuyo tiempo se dejó que el baño refrigerante se calentara lentamente hasta 0°C. La mezcla se apagó con H2O (25 mL), y se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S?4, y se concentraron al vacío para proporcionar 0.93 g (cruda, > 100%) de la imina metilada deseada en forma de un aceite de color amarillo oscuro (MH+ = 443.1) Etapa D La metil-imina cruda (0.93 g), preparada en la Etapa C anterior, se convirtió a la metil-hidroxil-amina (0.21 g, 41%, MH+ = 265.0) mediante el uso de los procedimientos descritos en la Etapa G del Ejemplo Preparativo 13.29.
EJEMPLO PREPARATIVO 1316A Etapa C Etapa A Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo Preparativo 1314 Etapa E, pero usando ciclopropil amina, se preparó la ciclopropil-sulfonamida del título a partir de cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofen-sulfonilo (obtenible en la Etapa D, Ejemplo Preparativo 1314).
Etapa B La ciclopropil-sulfonamida, obtenida en la Etapa A anterior, se trató con carbonato de potasio y con iodometano en acetona a reflujo para proporcionar N-metil-N-ciclopropil sulfonamida.
Etapa C. D, E Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 1314, Etapas F a H, la N-metil-N-ciclopropil sulfonamida de la Etapa B anterior se convirtió a la hidroxil-amino-tiofen sulfonamida (MH+ 249.0) EJEMPLO PREPARATIVO 1317-1318 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 1314 pero usando las aminas comercialmente obtenibles, pudieron prepararse los productos de hidroxiaminotiofeno enumerados en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO 1 A una solución agitada de dióxido de isotiazol del Ejemplo Preparativo 200 (30 mg, 0.078 mmoles) y de la sal de p-toluen sulfonato de la amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (25mg, 0.086 mmoles; Nota: sal de pTSA preparada combinando 1 eq de pTSA y 1 eq de la amina del Ejemplo de Prep. 75.1 de acuerdo con procedimientos convencionales) en etanol (1 mL) se agregó diisopropil etil amina (0.02 mL). La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente, se extrajeron los solventes bajo presión reducida y la purificación por TLC de gel de sílice preparativa proporcionó el producto de éster de dióxido de isotiazol (26.9 mg, 68%, MH+ = 504.8).
EJEMPLO 2 A una solución agitada de dióxido de isotiazol del Ejemplo Preparativo 200 (30 mg, 0.078 mmoles) y la sal de p-toluensulfonato de la amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (25 mg, 0.086 mmoles; Nota: sal de pTSA preparada combinando 1 equivalente de pTSA y 1 equivalente de la amina del Ejemplo Prep. 75.1 de acuerdo con los procedimientos convencionales) en etanol (1 mL) se le agregó diisopropil etil amina (0.02 mL). La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente; se extrajeron los solventes bajo presión reducida y se almacenaron al vacío durante una hora. El residuo se trató con NaOH 1 N a temperatura ambiente y la solución se calentó a 60°C durante dos horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 2N (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 10mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y la evaporación y purificación con TLC preparativa de gel de sílice (5% MeOH:CH2Cl2) proporcionó el producto de dióxido de isotiazol (7 mg, 8%, MH+ = 432.9).
EJEMPLO 3 A una solución agitada del intermediario de dióxido de isotiazol del Ejemplo Preparativo 201 (0.2 mmoles) y la amina del Ejemplo Preparativo 3 (32 mg, 0.2 mmoles) en etanol (2 mL) se le agregó diisopropil etil amina (0.02 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se extrajeron los solventes bajo presión reducida y la purificación mediante TLC de gel de sílice preparativa proporcionó el producto de éster de dióxido de ¡sotiazol (4.7 mg, 5%, MH+ = 500.9).
EJEMPLO 4 Si se calentara el producto del EJEMPLO 3 en una solución de hidróxido a >100°C en un tubo sellado durante varias horas después de la acidificación subsiguiente (HCI 2N) de la mezcla enfriada a temperatura ambiente, podría obtenerse el producto de dióxido de ¡sotiazol indicado.
EJEMPLO 5 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , excepto que se usó la amina del Ejemplo 75.61, se obtuvo el producto de éster de dióxido de ¡sotiazol (43.5 mg, 51%, MH+ = 532.7).
EJEMPLO 6 El producto del EJEMPLO 5 (40 mg, 0.075 mmoles) se trató con NaOH 1 N y se agitó y calentó a 60°C durante tres horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 2 N (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y la evaporación y purificación por TLC preparativa de gel de sílice (CH2CI2) proporcionó el producto de dióxido de isotiazol (7.5 mg, 22%, MH+ = 460.8).
EJEMPLOS 100-119, 121-124. 129 v 130 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indica en los Ejemplos 5 y 6, pero usando las aminas y los intermediarios de dióxido de isotiazol de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente, podrían obtenerse los productos de dióxido de ¡sotiazol.
EJEMPLOS 131-150, 152-155. 160 y 161 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indica en los Ejemplos 3 y 4, pero usando las aminas y los intermediarios de dióxido de isotiazol de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente, podrían obtenerse los productos de dióxido de isotiazol.
EJEMPLOS 162-181. 183-186. 191-213. 214-217, 222-263 Siguiendo un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo 5, pero usando la amina y el intermediario de dióxido de isotiazol del Ejemplo Preparativo indicado en el Cuadro siguiente, se obtuvo el producto de dióxido de isotiazol del Ejemplo 162.
Si se siguiera un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo 5, pero usando las aminas y los intermediarios de dióxido de isotiazol de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente, podrían obtenerse los productos de dióxido de isotiazol de los Ejemplos 163-181, 183-186, 191-213, 214-217, 222-263.
Ejemplos de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, por ejemplo metotrexato, sulfasalzina, leflunomida, agentes dirigidos a TNFa (por ejemplo infliximab, etanercept, y adalimumab), agentes dirigidos a IL-1 (por ejemplo anakinra), agentes dirigidos a las células B (por ejemplo rituximab), agentes dirigidos a las células de T (por ejemplo alefacept, efalizumab, y CTLA4-lg), inhibidores de encima conversora de TNF-s, inhibidores de encima conversora de interleucina-1 , e inhibidores de p38 cinasa. El término "otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea", tal como se usan aquí, a menos que se indique lo contrario significa: compuestos seleccionados del grupo que consiste en: agentes dirigidos a IL-1 (por ejemplo anakinra); agentes dirigidos a la célula B (por ejemplo rituximab); agentes dirigidos a la célula T (por ejemplo alefacept, efalizumab, y CTLA4-lg), inhibidores de la encima conversora de TNFa, inhibidores de la encima conversora de interleucina-1 e inhibidores de p38 cinasa. La angina es una enfermedad intermediada por CXCR2 que puede tratarse con los compuestos antagonistas CXCR2 de esta invención. Por lo tanto otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para el tratamiento de angina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (un compuesto antagonista CXCR2) de fórmula IA. Aunque la presente invención ha sido descrita conjuntamente con modalidades específicas indicadas anteriormente, pueden efectuarse muchas alternativas modificaciones y variaciones de la misma las cuales resultarán aparentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones entran dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (113)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula: y la sal farmacéuticamente acepte de la misma, en la cual: D y E están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: N y CR50, con la condición de que D y E no sean iguales; R50 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -CF3l -CN, -NO2, -NR13R14, R13 y halo (por ejemplo Cl y Br); A está seleccionado del grupo que consiste en: 0)
R7 R8 R7 R8 R7 RS O .í N u l donde los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; (3) donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; (4) donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y(5)
B está seleccionado del grupo que consiste en n es O a 6; p es 1 a 5; X es O, NR18, o S; Z es 1 a 3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14, - NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13 , -NR13R14, -C(O)NR13R14, - C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, - S(O2)OH, -OC(O)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo,-OH, -CF3, -OCF3) -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos: R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; o R3 y R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos al sustituyente fenilo B forman un anillo fusionado de la fórmula: donde Z1 o Z2 es un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros), y dicho anillo Z1 o Z2 contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z1 o Z2, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R1d, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13,
-C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3> c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, k) -(R13)2R14Si, donde cada R13 está independientemente seleccionado, I) -CO2R13, m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14; (fluoralquilo es un ejemplo no limitativo de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno); R8a está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) - COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, 1) -CONR13R14 , m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o) p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14; cada R10 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en R13, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano; R12 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupos heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, cianoalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cianocicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, - OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, halógeno, -NHC(O)NR15R16 y -SO2R15 con la condición de que R15 no es H; y con la condición de que para las porciones cianoalquilo sustituido y cianocicloalquilo sustituido, el átomo de carbono al cual el grupo ciano está unido no tiene también unido a dicho átomo de carbono un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: -OH, alcoxi, -N(R40)2, halógeno y -NHC(O)NR15R16; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido saturado, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: CN, alquilo, cianoalquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 (con la condición de que R15 no es H), -NHC(O)NR15R16, - NHC(O)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo, y con la condición de que el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano no tenga también unido a dicho átomo de carbono, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, amino, halógeno, -NHC(O)NR15R16 y - NHC(O)OR15; cada R15 y R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 está seleccionado del grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 o 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste en: no sustituidos o sustituidos 3.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 caracterizado además porque el sustituyente A es: donde el anillo furano está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: -CF3, alquilo y cicloalquilo, y R8 es H. 4.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A es: donde el anillo furano está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: etilo, ¡sopropilo y t-butilo, y R8 es H.
5.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste en:
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste en:
7.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en:
8.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
9.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
10.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
11.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
12.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque B es
13.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: donde R2 es -OH.
14.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: donde R2 es-OH, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es
16.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque R11 es H.
17.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizado además porque R2 es -OH.
18.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado además porque R3 es -C(O)NR13R14.
19.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado además porque R3 es -S(O)tNR13R14.
20.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: donde R2 es -OH, R3 es -C(O)NR13R14, R11 es H o metilo, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.
21.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque B es: donde R2 es -OH, R3 es -S(O)tNR13R14, R11 es H o metilo, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido.
22.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es:
23.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizado además porque R11 es H.
24.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizado además porque R2 es -OH.
25.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 24, caracterizado además porque R3 es -C(O)NR13R14.
26.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 24, caracterizado además porque R3 es -S(O)tNR13R14.
27.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: donde R2 es -OH, R3 es -C(O)NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.
28.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: donde R2 es -OH, R3 es -S(O)tNR13R14, R11 es H, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo.
29.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA.1 : o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
30.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA.2:
H H o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 31.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es H.
32.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es -C(O)R13.
33.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R50 es -C(O)OR13.
34.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es -C(O)NR13R14.
35.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50e -S(O)2NR13R14.
36.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R50 es -S(O)2NR13R14.
37.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R50 es -CF3.
38.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R50 es -CN.
39.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es -NO2.
40.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es -NR13R14.
41.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es R13.
42.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R50 es halo.
43.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque (1 ) El sutituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillo anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, ispropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido en la Reivindicación 1; (2) El sustituyente B en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: y donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 -SO2NR13R14, -NO2, ciano, y -SO2R13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -NO , ciano, alquilo, halógeno y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido.
44.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque: (1) El sustituyente A en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (2) El sustituyente B en fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 es -OH; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -SO2NR13R14 y -CONR13R14; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, Br, -CH3, etilo y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y metilo.
45.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en:
46.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en:
47.- Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 46.
48.- Una sal de sodio de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 46.
49.- Una sal de calcio de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 46.
50.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1-6, 100-119, 121-124, 129-150, 152-155, 160-181 , 183-186, 191-213, 214-217, y 222-263, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
51.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 6, 100, 101 , 103, 104, 105, 109, 110, 111 , 113, 114, 115, 117, 118, 119, 129, 131 , 132, 134, 136, 141 , 146, 162, 163, 165, 167, 173, 177, 194, 197, 198, 204, 208, 225, 229, 235, 255, 256, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
52.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 6, 100, 101 , 104, 105, 111, 115, 119, 129, 132, 136, 229, 235, 256, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
53.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
56.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
57.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
58.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 101 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
59.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 105, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
60.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 111 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
61.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 119, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
62.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 129, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 132, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 136, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 229, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
66.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 235, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 256, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
68.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 67 en forma aislada y pura.
69.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
70.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor para tratar una enfermedad intermediada por una quimiocina, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
71.- El uso de un compuesto como el que se define en las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina.
72.- El uso de un compuesto como el que se define en las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
73.- El uso de un compuesto como el que se define en las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un agente anticáncer seleccionado del grupo que consiste en: (a) agentes que afectan los microtúbulos, (b) agentes antineoplásicos, (c) agentes anti-angiogenéticos, o (d) inhibidores de cinasa del receptor VEGF, (e) anticuerpos contra el receptor VEGF, (f) interferon, y g) radiación para el tratamiento del cáncer.
74.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un agente anti neoplásico seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel, 5-Fluorurcil, ciclofosfamida, temozolomida, y Vincristina, para el tratamiento de cáncer.
75.- El uso de un compuesto como el que se define en las
Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para usarlo concurrentemente o consecutivamente con un agente que afecta los microtúbulos para el tratamiento del cáncer. 76.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso concurrentemente o consecutivamente con por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) agentes antineoplásicos, (2) agentes que afectan los microtúbulos, y (3) agentes antiangiogenéticos, para el tratamiento del cáncer.
77.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir angiogénesis.
78.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedad ocular angiogénica.
79.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionado del grupo que consiste: dolor, inflamación aguada, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión de isquemia, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped, rechazos a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardíaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post quirúrgico, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación macular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con tipo húmedo preferido, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, pulmonía central, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación- perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesiones de reperfusión de transplantes, rechazo precoz al transplante, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, síndromes de antifosfolípidos, anemia aplásica, sordera autoinmunitaria, síndromes hemolíticos autoinmunitarios, hepatitis autoinmunitaria, neuropatía autoinmunitaria, insuficiencia ovárica autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, pénfigo vesicular, vasculopatía crónica a los aloinjertos, polineuropatía de desmielinizacón inflamatoria crónica, cirrosis, cardiopatía pulmonar, crioglobulinemia, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por drogas, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedad fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, y autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionada con VIH y desórdenes hematológicos, hipofitis, pupura trombocítica idiopática, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, miastemia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis, miositis, Neuropatías, síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes, enfermedad autoinmune asociada con implantes, síndrome de Sjogren, lupus sistémico eritematoso, trombocitopenia, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, uveitis, síndromes de vasculitis y Vitíligo.
80.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un otro medicamento útil para el tratamiento de enfermedades mediadas pro quimiocina, para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina.
81.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos otro medicamento seleccionado del grupo que consiste en: a) enfermedad modificadora de fármacos antirreumáticos; b) fármacos antiinflamatorios no esteroidales; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) inmunosupresores; f) esferoides; g) modificadores de respuesta biológica; y h) otros agentes anti-inflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas; para el tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina.
82.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipoxigensa, agonistas receptores adrenérgicos de ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histemina H3, agonistas de dopamina, agonistas A2 de adenosina, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anti-cuerpos anti-IL-5, anti-cuerpos -anti-lgE, anti-cuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de molécula de adhesión y hormonas del crecimiento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar.
83.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: acetato de glatirámero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2 para el tratamiento de esclerosis múltiple.
84.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferon, acetato de glatirámero, y prednisona, para el tratamiento de esclerosis múltiple.
85.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoidea.
86.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, ¡nmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a ..inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea, para el tratamiento de la artritis reumatoidea.
87.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en trombolíticos, agentes antiplaqueta, antagonistas, anticoagulantes y otros compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea, para el tratamiento de apoplejía y para lesiones de reperfusión cardiaca.
88.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatida y heparina, para el tratamiento de apoplejía y lesiones por reperfusión cardiaca.
89.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-a, para el tratamiento de soriasis.
90.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un tratamiento de un medicamento para el tratamiento de COPD.
91.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar dolor.
92.- El uso que se reclama en la reivindicación 91 , en donde dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, desórdenes autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, trastornos cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, parto, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneana disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punción lumbar, dolores de cabeza que incluyen dolor de cabeza por migraña, infecciones de virus herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad intestinal inflamatoria, presión intracraneana incrementada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondilantrosis lumbar, lumbalgia, dorsalgia, trastornos lumbosacros, espondilartrosis lumbar, dismenorrea, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, dolores musculares, trastornos músculoesqueletales, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencia nutricional, trastornos oculares o corneales, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, post-toracotomía, artritis soriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoidea, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de células falciformes, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesiones de la médula espinal, espondiloartropatías, torceduras, apoplejía, cercanosis ótica, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, trastornos urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas.
93.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: NSAIDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos, para el tratamiento del dolor.
94.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un NSAID, para el tratamiento del dolor.
95.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un inhibidor de COXIB, para el tratamiento del dolor.
96.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un anti-depresivo, para el tratamiento del dolor.
97.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un anti-convulsivo, para el tratamiento del dolor.
98.- El uso que se reclama en la reivindicación 94, en donde dicho NSAID está seleccionado del grupo que consiste en: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina e ibuprofen.
99.- El uso que se reclama en la reivindicación 95, en donde dicho inhibidor COXIB está seleccionado del grupo que consiste en: rofecoxib y celecoxib.
100.- El uso que se reclama en la reivindicación 96, en donde dicho anti-depresivo está seleccionado del grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptilina.
101.- El uso que se reclama en la reivindicación 97, en donde dicho anti-convulsivo está seleccionado del grupo que consiste en: gabapentina, carbamazepina, pregabalina y lamotragina.
102.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo.
103.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo.
104.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico.
105.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.
106.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de artritis.
107.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis.
108.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde dicho (a) los rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) rechazo precoz al trasplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunes son anemias, (g) los síndromes de vasculitis son seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener, y (h) el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático.
109.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de injerto versus huésped, rechazo a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post-quirúrgico, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, neumonía central, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad alcohólica gotosa, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de trasplantes, rechazo precoz a los trasplantes en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente la cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
110.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CCR7 seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los aloinjertos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune, síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmunes, trombocitopenia autoinmune, bronconeumonía, síndrome de bronconeumonía restrictiva, pénfigo vesical, terapia de quemaduras, cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo crónico a los aloinjertos, vasculopatía crónica de aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía, desmielizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del SNC, COPD, neumonía central, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristal, reacciones de hipersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto vs huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperapnea, hiperdistensión, hipofitis, hipoxia, púrpura trombocítica idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias, cistitis intersticial, neumonitis intersticial, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis incluyendo miocarditis viral, miositis, neuropatías, síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, soriasis, prurito, artritis reumatoidea, artritis reactiva, espondilitis anquilozante, artritis soriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad autoinmunitaria asociada con implanto de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis túbulo intersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis y síndromes de vasculitis y vitíligo en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
111.- El uso que se reclama en la reivindicación 109, en donde dichos (a) rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) rechazo prematuro al trasplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) sordera autoinmunitaria es la enfermedad de Meniere, (d) miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunitarias son anemias, (g) los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener, y (h) el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático.
112.- El uso que se reclama en la reivindicación 110, en donde dichos (a) rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) rechazo prematuro al trasplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) sordera autoinmunitaria es la enfermedad de Meniere, (d) miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunitarias son anemias, (g) los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener, y (h) el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático.
113.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratamiento.
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