NL8302172A - Metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze complexen bevatten. - Google Patents
Metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze complexen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302172A NL8302172A NL8302172A NL8302172A NL8302172A NL 8302172 A NL8302172 A NL 8302172A NL 8302172 A NL8302172 A NL 8302172A NL 8302172 A NL8302172 A NL 8302172A NL 8302172 A NL8302172 A NL 8302172A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- atom
- integer
- iii
- platinum
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 carbamoyloxy, benzylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical group [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- PZSJYEAHAINDJI-UHFFFAOYSA-N rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3] PZSJYEAHAINDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SOQHUSAKXZDGCW-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,2-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CSN=1 SOQHUSAKXZDGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- FBGOWYSGABMQOA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,2-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NS1 FBGOWYSGABMQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical class [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 18
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-2-propanol Chemical compound CC(O)CN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229960004076 secnidazole Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- HKGMYRZVUOKEGG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitro-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=C([N+]([O-])=O)SN=1 HKGMYRZVUOKEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZHZDRYPDLGOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)sulfanylethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(SCCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=N1 NHZHZDRYPDLGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N Ipronidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960000946 dimetridazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 2
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- PQFRTXSWDXZRRS-UHFFFAOYSA-N ronidazole Chemical compound CN1C(COC(N)=O)=NC=C1[N+]([O-])=O PQFRTXSWDXZRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940080262 sodium tetrachloroaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- TYLYVJBCMQFRCB-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] TYLYVJBCMQFRCB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJBSMOKINSQQF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-4-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=CN1C YJJBSMOKINSQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEGZXNRNWUYKI-UHFFFAOYSA-N 1-Carboxymethylmetronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)=O RVEGZXNRNWUYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZXSFPSJJMRIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C=NC=C1[N+]([O-])=O JLZXSFPSJJMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXWJXPKLRYMHW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=CN1CCO RSXWJXPKLRYMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVXEDBYAWFQQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl carbamate Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCOC(N)=O JOVXEDBYAWFQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQKHPZHGTCHGOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-5-nitroimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 OQKHPZHGTCHGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LHEICJXKBZJILJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitro-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C(=NSC1)[N+](=O)[O-] LHEICJXKBZJILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKYKRGSXDRYOB-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-[(4-nitropyrazol-1-yl)methyl]pyrazole Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=NN1CN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1 PWKYKRGSXDRYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXQKCXLNWRWKS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-1,2-thiazole Chemical compound CC=1SN=CC=1[N+]([O-])=O MTXQKCXLNWRWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZYTQJELOHMMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1[N+]([O-])=O WTZYTQJELOHMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHPOYAOLCAMIU-UHFFFAOYSA-N Metronidazole-OH Chemical compound OCCN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O AEHPOYAOLCAMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910019029 PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000022506 anaerobic bacteria infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229950005881 bamnidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229950010177 flunidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229950000107 ipronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N magnesium;azane Chemical class N.[Mg+2] JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940020414 potassium triiodide Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229960001505 ronidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0013—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* W ..4 t N.0. 31.835 1
Metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, werkwij- ψ zen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze complexen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, op werkwijzen voor de bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze complexen bevatten.
5 De onderhavige uitvinding verschaft metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen met de algemene formule:
[M1(X1)m(Z1)n(Z2)p]<l+ (Z3)" I
10 waarin een goud(III)-, palladium(II)-, rodium(III)-, platina(IV)-of platina(II)atoom voorstelt, X*- een 3-, 4- of 5-(mono)nitropyra-zoolmolecuul voorstelt (dat ongesubstitueerd kan zijn of bij voorkeur ten minste ëên substituent bevat, en dat via de plaats 2 van de pyra-zoolring kan coördineren met het metaal M*·) of een 4- of 5-(mono)ni-15 troisothiazoolmolecuul (dat ongesubstitueerd kan zijn of bij voorkeur ten minste een substituent bevat, en dat kan coördineren met het metaal M^·) of, wanneer M?- een goud(IXI)-, palladium(II)-, rodium(III)- of platina(IV)atoom voorstelt, X^· ook een 2- of bij voorkeur 4- of 5-(mono)nitroimidazoolmolecuul kan voorstellen, dat ongesubstitueerd 20 kan zijn of bij voorkeur ten minste een substituent bevat, en dat via de plaats 3 van de imidazoolring kan coördineren met het metaal M·*·, waarbij de bovengenoemde nitropyrazool-, nitroisothiazool- of nitroimi-dazoolmoleculen eventueel met elkaar verbonden kunnen zijn (bijvoorbeeld als paren) wanneer meer dan één eenheid X^- in de verbinding met 25 de algemene formule I aanwezig is, in het bijzonder wanneer M·*· een palladium(II)-, platina(IV)- of platina(II)atoom voorstelt, en Z2 elk een farmaceutisch aanvaardbaar ligand voorstellen, (Z3)~ een farmaceutisch aanvaardbaar anion voorstelt, m 2 betékent of, wanneer een goud(III)atoom voorstelt, m 1 betekent of, wanneer M?· een ro-30 dium(IÏÏ)atoom voorstelt, m 3 of 4 betekent, n 2 betekent of, wanneer M·*· een goud(III)atoom voorstelt n 3 betekent of, wanneer een rodium(III)atoom voorstelt, n 3 betekent wanneer m 3 betekent of n 2 betekent wanneer m 4 betekent, p 0 betekent of, wanneer M*· een pla-tina(IV)atoom voorstelt, p 2 betekent, q 0 betekent of, wanneer M1 35 een rodium(III)atoom voorstelt en m 4 betekent en n 2 betekent, q 1 betekent. De metaal bevattende complexen volgens de uitvinding bezitten· 8302172 » ί 2 waardevolle eigenschappen voor de toepassing in de therapie van kanker en voor het bestrijden van anaerobe bacteriële infecties en, wanneer H·*· een goud(III)atoom voorstelt, bij de behandeling van arthritische aandoeningen.
5 Met de uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar ligand", zoals in deze beschrijving wordt gebruikt voor het aanduiden van de symbolen "L1 en Z2, wordt een ligand bedoeld dat, wanneer het van de verbinding met de formule I wordt verwijderd, alleen stoffen vormt die betrekkelijk onschadelijk zijn voor het organisme van mens en dier, wanneer 10 therapeutische doses worden toegepast, zodat de voordelige eigenschappen van de verbinding met de formule I niet teniet worden gedaan door aan dergelijke stoffen toe te schrijven bijwerkingen.
Bij voorkeur stelt Z2 een halogeenatoom voor, bijvoorbeeld een broom··*, jood- of in het bijzonder een chlooratoom en stelt 7?· een halo-15 geenatoom, bijvoorbeeld een broom-, jood- of chlooratoom, of een hydroxy lgroep voor, of wanneer n ten minste 2 betekent, in het bijzonder wanneer M^· een palladium(XI)-, platina(IV)- of platina(II)atoom voor-stelt, kan een paar van de liganden Z*, dat kan worden aangeduid als (Z*)2.> een tweetandig ligand met de algemene formule: 20 0
II
----0-C^
(CRXR2)r II
----0-C^
B
25 0 voorstellen, waarin R^· en R2, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl-, cyclo-alkyl- of cycloalkenylgroep voorstellen of CR^-R2 een cycloalkyl- of 30 cycloalkenylgroep voorstelt, en r 0 of 1 betekent. De stippellijnen geven de binding aan het metaalatoom aan.
Binnen de definitie van ¢31½2 in de formule II bevatten alkyl-groepen en -eenheden en alkenylgroepen bij voorkeur ten hoogste 6 kool-stofatomen, arylgroepen en -eenheden zijn bij voorkeur fenylgroepen of 35 -eenheden en cycloalkyl- en cycloalkenylgroepen bevatten bij voorkeur 3-8 koolstofatomen.
De door Z^· en/of Z2 voorgestelde liganden kunnen verschillend zijn maar zijn bij voorkeur hetzelfde.
Met de uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar anion”, zoals in 40 deze beschrijving wordt gebruikt voor het aanduiden van het symbool 8302172 • 4» 3 (Z3)~, wordt een anion bedoeld dat, wanneer het van de verbinding met de formule I wordt verwijderd, alleen stoffen vormt welke betrdekelijk onschadelijk zijn voor het organisme van mens en dier, wanneer de toepassing in therapeutische doses plaats vindt, zodat de voordelige 5 eigenschappen van de verbinding met de formule I niet teniet worden gedaan door aan dergelijke stoffen toe te schrijven bijwerkingen.
Z3 stelt bij voorkeur een halogeenatoom voor, bijvoorbeeld een broom-, jood- of in het bijzonder een chlooratoom, zodat (Z3)~ het overeenkomstige halogenide-ion voorstelt.
10 Wanneer de verbinding met de formule I twee of meer met elkaar verbonden eenheden X^· bevat, kan elke binding een enkele binding of een meerwaardige rest zijn, zoals een alkyleengroep, bijvoorbeeld een methyleengroep. Wanneer in deze beschrijving wordt gesproken van een eenheid X^, worden ook afzonderlijke of met elkaar verbonden eenheden 15 X*· bedoeld, wanneer uit de context blijkt dat dit mogelijk is. Wan neer dus bijvoorbeeld twee eenheden X^· met elkaar verbonden zijn en wanneer wordt gesproken over X^-, wordt dus de [X^-]2 eenheid of de helft van de [X^]2 eenheid bedoeld, wanneer uit de context blijkt dat dit mogelijk is.
20 Geschikte substituenten op de plaatsen 1, 3, 4 of 5 van de pyra- zoolringen van 3-, 4- of 5-(mono)nitropyrazoolmoleculen of op de plaatsen 3, 4 of 5 van de isothiazoolringen van 4- of 5-(mono)nitroisothia-zoolmoleculen of op de plaatsen 1, 2, 4 of 5 van de imidazoolringen van 2-, 4- of 5-(mono)nitroimidazoolmoleculen, die worden voorgesteld door 25 het symbool X^·, zijn die atomen of groepen, waarvan de deskundige bekend is, dat zij niet in staat zijn sterker met het metaal M1 te coördineren dan het stikstofatoom op de plaats 2 van de pyrazoolring of het coördinerende heteroatoom van de isothiazoolring of het stikstofatoom op de plaats 3 van de imidazoolring van een (mono)nitrohetero cy-30 clisch molecuul, voorgesteld door X^·.
Voorkeur verdienende substituenten zijn alkylgroepen, die al dan niet zijn gesubstitueerd door een of meer atomen of groepen, zoals hydroxyl-, alkoxy-, alkylsulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, carba-moyloxy-, benzylcarbamoyl- en N-morfolinylgroepen en halogeenatomen, 35 bij voorkeur chlooratomen; fenylgroepen, die zijn gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, bij voorkeur fluoratomen; en alkylthiogroe-pen, die zijn gesubstitueerd door een fenoxygroep, welke fenoxygroep is gesubstitueerd door een of meer carboxylgroepen; alkyl- en alkoxygroe-pen en -eenheden kunnen recht of vertakt zijn en bevatten bij voorkeur 40 1-4 koolstofatomen.
8302172 < * 4
Wanneer een substituent in een gesubstitueerd heterocyclisch mole-* cuul, voorgesteld door het symbool X*·, een vrije hydroxylgroep bevat, kan de substituent monoësters vormen met alifatische 'dicarbonzuren, waarin de alifatische eenheid, bijvoorbeeld de alkyleenheid, bij voor-5 keur 1-6 koolstofatomen bevat, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, en wanneer een substituent in de bovengenoemde gesubstitueerde heterocyclische moleculen een vrije hydroxylgroep bevatten, kan de substituent fosfaat-, fosfiet- of sulfaatesters en de zouten ervan vormen, die farmaceutisch aanvaardbare kationen bevatten, bijvoorbeeld alkali-10 metaalzouten, bijvoorbeeld kalium- of natriumzouten, aardalkalimetaal-zouten, bijvoorbeeld calcium- of magnesiumzouten, ammonium- en amine-zouten met farmaceutisch aanvaardbare aminen; en wanneer X^ een heterocyclische ring voorstelt, die een substituent bevat, die een carbo-xylgroep bevat, kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan worden 15 gevormd. Het zal duidelijk zijn dat dergelijke esters en zouten deel uitmaken van de onderhavige uitvinding.
Met de in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zouten” worden zouten bedoeld, waarvan de kationen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het organisme van mens en dier, wanneer 20 de toepassing in therapeutische doses plaats vindt, zodat de voordelige eigenschappen van de metaal bevattende complexen met de algemene formule 1 niet teniet worden gedaan door aan dergelijke kationen toe te schrijven bijwerkingen. De zouten zijn bij voorkeur oplosbaar in water. Tot geschikte zouten behoren de alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium- en 25 kalium-, aardalkalimetaal-, bijvoorbeeld calcium- en magnesium-, en am-moniumzouten en farmaceutisch aanvaardbare aminezouten. Voor het vormen van dergelijke zouten geschikte aminen zijn bekend en omvatten bijvoorbeeld aminen, die (theoretisch) zijn afgeleid van ammoniak door vervanging van een of meer' de waterstofatomen door groepen, die gelijk of 30 verschillend kunnen zijn wanneer meer dan een waterstofatoom wordt vervangen door een groep zoals bijvoorbeeld alkylgroepen met 1-6 koolstof-atomen en hydroxyalkylgroepen met 2 of 3 koolstofatomen.
Wanneer in deze beschrijving wordt gesproken over verbindingen met de formule I, worden ook de farmaceutisch aanvaardbare zouten en es-35 ters ervan bedoeld, wanneer dit uit de context mogelijk blijkt.
Door het symbool X^· voorgestelde 2-(mono)nitroimidazoolmoleculen bevatten bij voorkeur een substituent op ten minste een van de plaatsen 1, 4 of 5 van de imidazoolring. Door het symbool X^- voorgestelde 4-of 5-(mono)nitroimidazoolmoleculen bevatten bij voorkeur een substi-40 tuent op ten minste een van de plaatsen 1 of 2 van de imidazoolring of 8302172 • * 5 de plaats 4 of 5 van de imidazoolring welke niet bezet is door de ni-trogroep. Door het symbool X^ voorgestelde 4- of 5 - (mono) nitroimidazoolmoleculen zijn bij voorkeur op de plaats 2 van de imidazoolring gesubstitueerd en kunnen op de plaats 1 van de imidazoolring ongesubsti-5 tueerd of bij voorkeur gesubstitueerd zijn.
Bijzonder geschikte gesubstitueerde 2-, 4- of 5-(mono Nitroimidazoolmoleculen, die worden voorgesteld door het symbool X^ zijn moleculen zoals metronidazool [l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimida-zool, in het onderstaande ook aangeduid door de afkorting 'MNZ'], dime-10 tridazool [1,2-dimethyl-5-nitroimidazool], ipronidazool (l-methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazool), tinidazool [l-(2-ethylsulfonylethyl)-2-methyl -5 -nitroimidazool] , 2-methyl-4- (of 5)-nitroimidazool, l-carboxyme-thyl-2-methyl-5-nitroimidazool, nimorazool [l-(2-N-morfolinylethyl)-5-nitroimidazool], ornidazool [1-(3-chloor-2-hydroxy-n-propyl]-2-methyl-15 5-nitroimidazool], ronidazool [l-methyl-2-carbamoyloxymethyl-5-nitro-imidazool], secnidazool [l-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5-nitroimida-zool], l-methyl-5-nitroimidazool, 2-[2-(4-carboxyfenoxy)ethylthio]-l-methyl-5-nitroimidazool, bamnidazool [1-(2-carbamoyloxyethyl)-2-methyl- 5-nitroimidazool], flunidazool [l-(2-hydroxyethyl)-2-(p-fluorfenyl)-5-20 nitroimidazool], 2-hydroxymethyl-l-methyl-5-nitroimidazool, 1-ethoxy-carbonyImethyl-2-methy1-5-nitroimidazool, 2-isopropyl-4 (of 5)-nitro-imidazool, 2-hydroxymethyl-4 (of 5)-nitroimidazool, l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4-nitroimidazool, 1,2-dimethyl-4-nitroimidazool, l-(2-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazool, misonidazool [l-(2-hydroxy-3-25 methoxy-n-propyl)-2-nitroimidazool], benznidazool [N-benzyl-l-(2-nitro-imidazolyl)aceetamide], azomycine (2-nitroimidazool) en 4(5)-nitroimidazool en, wanneer een substituent op de plaats 1 of 2 van de bovengenoemde gesubstitueerde nitroimidazoolmoleculen een vrije hydroxylgroep bevat, monoësters ervan met alifatische dicarbonzuren, waarin de alifa-30 tische eenheid, bijvoorbeeld de alkyleenheid, bij voorkeur 1-6 kool-stofatomen bevat, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, en, wanneer een substituent op de plaats 1 of 2 van de bovengenoemde gesubstitueerde nitroimidazoolmoleculen een vrije hydroxylgroep bevat, fosfaat-, fosfiet- of sulfaatesters ervan en farmaceutisch aanvaardbare zouten 35 van dergelijke fosfaat-, fosfiet- en sulfaatesters, bijvoorbeeld me-tronidazoolhemisuccinaat, metronidazoolfosfaat en metronidazoolsulfaat en zouten ervan, die farmaceutisch aanvaardbare kationen bevatten, bijvoorbeeld alkalimetaalzouten zoals kalium- of natriumzouten, aardalka-limetaalzouten zoals calcium- of magnesiumzouten, ammoniumzouten en 40 aminezouten met farmaceutisch aanvaardbare aminen, en wanneer X^ 8302172 i « 6 1-carboxymethy1-2-methyl-5-nitroimidazool of 2-[2-(4-carboxyfenoxy)-ethylthio]-I-methyl-5-nitroimidazool voorstelt, farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.
De complexen met de formule I, waarin een palladium(II)- of 5 een platina(II)atoom voorstelt, welke alle een vierkante, vlakke structuur hebben, kunnen in de trans- of de cis-configuratie verkeren.
Een bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen met de formule I omvat die verbindingen, waarin X1 metronidazool voorstelt.
Een andere bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen 10 met de formule I omvat die verbindingen, waarin X* l-methyl-4-nitro-^ pyrazool voorstelt.
Een andere bijzonder voorkeur verdienende klasse van verbindingen . met de formule I omvat die verbindingen, waarin X* methylnitroiso-thiazool voorstelt.
15 Een andere bijzonder de voorkeur verdienende klasse van verbindin gen met de formule I omvat de verbindingen met de algemene formule:
Auni(X2)(Z4)3 III
20 waarin X2 een al dan niet gesubstitueerd (mono)nitroimidazoolmolecuul voorstelt, zoals in het vorenstaande wordt gedefinieerd, bijvoorbeeld metronidazool, en Z4 een halogeenatoom voorstelt.
Een andere bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen met de formule I omvat de verbindingen met de algemene formule: 25
PdII(X2)2(Z4)2 IV
waarin X2 en Z4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten.
Een andere bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen 30 met de formule I omvat de verbindingen met de algemene formule:
[Rhm(X2)m(Z4)n]q+ (Z3)' V
waarin X2, Z3 en Z4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten en m, n 35 en q ook de hierboven gedefinieerde betekenis bezitten, d.w.z. ofwel m = 3, n=3enq=0 ofwel m=s4, n = 2 en q = 1.
Een andere bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen met de formule I omvat de verbindingen met de algemene formule: 8302172 * 4 7
PtIV(X2)2(Z4)2(Z2)2 VI
waarin X2, Z en Z4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten.
5 Een andere bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen met de formule I omvat de verbindingen met de algemene formule:
Pti:i:(X3)2(Z4)2 VII
10 waarin Z4 de boven gedefinieerde betekenis bezit en X3 een al dan niet gesubstitueerd (mono)nitropyrazoolmolecuul voorstelt, zoals in het vorenstaande is gedefinieerd.
Een andere bijzondere voorkeur verdienende klasse van verbindingen met de formule I omvat de verbindingen met de algemene formule: 15
PtII(X4)2(Z4)2 VIII
waarin Z4 de boven gedefinieerde betekenis bezit en X4 een al dan niet gesubstitueerd (mono)nitroisothiazoolmolecuul voorstelt, zoals in 20 het vorenstaande is gedefinieerd.
Als afzonderlijke, belangrijke verbindingen met de formule I kunnen worden genoemd:
trichloro-[1-(2-hydroxyethyl)-2-methy1-5-nitro-imidazool-N3]goud(III); A
25 trichloro-(l,2-dimethyl-5-nitroimidazool-N3)-
goud(III); B
tribromo-[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-
imidazool-N3)goud(III): C
dichloro-bis[1-(2-hydroxyethy1)-2-methyl-5-nitro-30 imidazool-N3]palladium(II); D
dichloro-bis(l,2-dimethyl-5-nitroimidazool-N3)-
palladium(II); E
dichloro-bis[1-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methy1-5-nitroimidazool-N3]palladium(II); F
3 5 dichloro-bis[1-(2-hydroxy-3-methoxy-n-propyl) -2 -
nitroimidazool-N3]palladium(II); G
trichloro-tris[1-(2-hydroxyethy1)-2-methy1-5-nitroimidazool-N3 ]rodium(III); H
dichloro-tetrakis[l-(2-hydroxyethyl)-2-methy1-5-40 nitroimidazool-N3]rodium(III)chloride; I
8302172 4 * 8 tetrachloro-bis[1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-
nitroimidazool-N3]platina(IV); J
tetrachloro-bis(l,2~dimethyl-5~nitroimidazool-
N3)platina(IV); K
5 tetrachloro-bis[l-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-
5-nitroimidazool-N3]platina(IV); L
dichloro-dihydroxy-bis[1-(2-hydroxyethyl)-2-
methyl-5-nitroimidazool-N3]platina(IV); M
dichloro-dihydroxy-bis(l,2-dimethyl-5-nitro-10 imidazool-N3)platina(IV); N
dichloro-bis[1-methyl-4-ni tropyrazool-N2]- platina(II); 0 dichloro-[bis(4-nitropyrazool-1-yl)methaan-
N2,N2']platina(II); P
15 dichloro-bis[5-methyl-4-nitroisothiazool]-
platina(II); Q
en dichloro-bis[3-methyl-5-nitroisothiazool]-
platina(II). R
20 De letters A-R dienen voor het aanduiden van de verbindingen in de onderstaande beschrijving.
De verbindingen met de formule I kunnen worden toegepast bij de behandeling van kanker, bij voorkeur in combinatie met röntgentherapie. Bestraling met röntgenstralen is een veel toegepaste methode voor 25 de behandeling van kanker van velerlei aard door vernietiging van de neoplastische cellen. Een probleem, dat echter vaak wordt ondervonden bij de behandeling van vaste kanker, bijvoorbeeld lymfomen, carcinomen en sarcomen, door röntgentherapie, is dat een aanzienlijk deel van de cellen in vaste tumoren hypoxisch en betrekkelijk ongevoelig voor be-30 straling met röntgenstralen zijn.
Gevonden werd, dat de metaal bevattende complexen met de algemene formule I de gevoeligheid van hypoxische tumorcellen voor röntgenstralen vergroten en in combinatie met de röntgentherapie van vaste kanker kunnen worden toegediend voor het vergroten van de doelmatigheid van de 35 radiotherapie.
Verder zijn de verbindingen met de formule I, in het bijzonder de verbindingen met de formule I, waarin X^· een al dan niet op de boven gedefinieerde wijze gesubstitueerd (mono)nitroimidazool voorstelt, werkzaam tegen anaërobe bacteriën en derhalve kunnen ze worden gebruikt 40 bij de behandeling of preventie van ziekten zoals ontstekingsziekten in 8302172 9 het hekken, ziekte van tanden en kiezen en gingivitis, en abcessen in de hersenen, en ze zijn waardevol bij het tot een minimum terugbrengen van ziekten na operaties, zoals vaginale chirurgie en intestinale chirurgie.
5 De verbindingen met de formule I, waarin M?- een goud(III)atoom voorstelt, kunnen ook worden toegepast voor de behandeling van arthri-tische aandoeningen.
De verbindingen.met de formule I kunnen door toepassing of aanpassing van bekende methoden worden bereid.
10 Volgens een aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindin gen met de formule I, waarin M?·, X^·, Z^, Z2, Z^, m, n, p en q de boven gedefinieerde betekenis bezitten, bereid door omzetting van een nitropyrazool-, nitroisothiazool- of [wanneer M*· een goud(III)-, pal-ladium(II)-, rodium(III)- of platina(IV)atoom voorstelt] een nitroind- 15 dazoolverbinding, overeenkomend met het symbool X·*·, zoals in het vorenstaande is gedefinieerd, met een zout met de algemene formule:
(Q1)sM1(Z1)ttfs(Z1)t(Z2)p IX
20 waarin Q^· een alkalimetaalatoom, bijvoorbeeld een natrium- of kalium-atoom voorstelt, Μ1, Z1, Z2, n en p de boven gedefinieerde betékenis bezitten en s 0 betekent wanneer M·*· een rodium(III) atoom voorstelt, s 1 betekent wanneer M?· een goud(III)atoom voorstelt en s 2 betekent wanneer M*- een palladium(II)-, platina(IV)- of platina(II)- 25 atoom voorstelt , en t 0 betekent, of t 1 betekent wanneer M?· een rodium(III)atoom voorstelt en n 2 betekent. De omzetting kan in water of een water bevattend organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld water bevattende ethanol of water bevattend aceton, bij een temperatuur van 5-100°C worden uitgevoerd.
30 Wanneer M2 een rodium(III)atoom voorstelt, wordt de omzetting bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een spoor van een mild re-ductiemiddel, bijvoorbeeld natriumhypofosfiet of zelfs ethanol.
Zouten met de formule IX kunnen worden bereid door toepassing of aanpassing van bekende methoden. Onder sommige omstandigheden is het 35 mogelijk het zout met de formule IX in situ te bereiden en dit kan een voordeel betekenen, in het bijzonder wanneer op grote schaal wordt gewerkt.
Bijvoorbeeld: 40 (i) Verbindingen met de algemene formule: 8302172 M * 10
(Q1)AuIII(Z1)4 X
waarin en Z^ de boven gedefinieerde betekenis bezitten, kunnen 5 in situ worden bereid door omzetting van de verbindingen met de algemene formules XI en XII:
(Q1)(Z1) XI
10
AuIII(Z1)3 XII
waarin Q^· en Z1 de boven gedefinieerde betekenis bezitten.
(ii) Verbindingen met de algemene formule: 15
(Q1)2PdII(Z1)4 XIII
waarin en Z1 de boven gedefinieerde betekenis bezitten, kunnen in situ worden bereid door omzetting van de verbindingen met de algeme-20 ne formule XI (zoals in het bovenstaande is gedefinieerd) en XIV:
PdII(Z1)2 XIV
waarin t)· de boven gedefinieerde betekenis bezit.
25 (iii) Verbindingen met de algemene formule:
(Q1)2FtIVCl6 XV
» (waarin de boven gedefinieerde betekenis bezit, kunnen in oplos-30 sing worden bereid door oplossen van platinametaal in koningswater, afdampen van de overmaat koningswater en vervolgens voorzichtig behandelen met een verbinding met de algemene formule:
(Q1)0H XVI
35 waarin Q* de boven gedefinieerde betekenis bezit, bij voorkeur in oplossing in water.
(iv) Verbindingen met de algemene formule: 8302172 i» w 11
(QI)2PtIIcl4 XVII
waarin Q*· de boven gedefinieerde betekenis bezit, kunnen worden be-5 reid door behandeling van een oplossing van een verbinding met de formule XV (die op de boven beschreven wijze is bereid) met de geschikte hoeveelheid hydrazine*
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt verbinding A bereid door omzetting van metronidazool met een alkalimetaal-10 chloroauraat, bijvoorbeeld natriumtetrachloroauraat (NaAuCl^.)· De omzetting wordt bij voorkeur in water of water bevattend aceton bij 5-100°C, bij voorkeur bij 10-30°C uitgevoerd.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt verbinding D bereid door omzetting van metronidazool met een alkalimetaal-15 chloropalladiet, in het bijzonder kaliumchloropalladiet ·
De omzetting wordt bij voorkeur in water bij 15-100°C, bij voorkeur bij 20-60°C uitgevoerd.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt verbinding H bereid door omzetting met metronidazool met een rodiumhaloge-20 nide, in het bijzonder rodiumtrichloride (RI1CL3). De omzetting wordt bij voorkeur in water bij 15-100eC, bij voorkeur bij 70-90°C uitgevoerd.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt verbinding J bereid door omzetting met metronidazool met een alkalimetaal-chloroplatinaat, in het bijzonder kaliumchloroplatinaat ^PdClg) 25 of natriumchloroplatinaat (i^VdClg), in water bevattende ethanol.
De omzetting wordt bij voorkeur in water bij 15-100°C, bij voorkeur bij 60-80°C uitgevoerd.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt verbinding 0 bereid door omzetting van N-methyl-4-nitropyrazool met een 30 alkalimetaalchloroplatiniet, in het bijzonder kaliumchloroplatiniet (K^ftCl^.). De omzetting wordt bij voorkeur in water bij 15-100°C, bij voorkeur bij 40-60°C uitgevoerd.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt verbinding Q bereid door omzetting van 5-methyl-4-nitriisothiazool met een 35 alkalimetaalchloorplatiniet, in het bijzonder kaliumchloorplatiniet (K.2PtCl4). De omzetting wordt bij voorkeur in water bij 15-100°C, bij voorkeur bij 40-60eC uitgevoerd.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding kunnen bepaalde verbindingen met de formule I worden bereid uit andere verbin-40 dingen met de formule I.
8302172 * 12
Een verbinding met de algemene formule I, bijvoorbeeld een verbinding met de algemene formule:
[M1(X1)m(T1)nCZ2)p]if' (Z3)q XVIII
5 waarin M^, X^, Z2, Z3, m, n, p en q de boven gedefinieerde betekenis bezitten en Y^· een halogeenatoom voorstelt, kan worden behandeld met een bron van een ander ligand, bijvoorbeeld een ander halogeenli-gand, waarbij Y*· wordt vervangen. Behandeling met zilvemitraat in 10 water bevattend milieu voor de behandeling met de bron van het andere ligand is in sommige gevallen gewenst.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met de formule I, waarin (7^)2 een tweetandig ligand met de formule II voorstelt en Μ?·, X*, Z2, Z3, m, η, p en q de bo- 15 ven gedefinieerde betekenis bezitten (en, in het geval van goudvertdn- dingen, en rodiumverbindingen waarin n 3 betekent, het derde ligand τ)· de boven gedefinieerde betekenis bezit), bereid door behandeling ♦ van een verbinding met de algemene formule XVIII, waarin M·*·, X^·, Y^·, Z2, m, n, p en q de boven gedefinieerde betékenis bezitten, waar-20 bij de twee liganden Y·*· (of, in het geval van goud- en rodiumverbindingen, waarbij n 3 betekent, twee van deze drie liganden Y^-) zich ia de cis-configuratie bevinden, met een zuur met de algemene formule:
(H00C)2(CR1R2)r XIX
25 waarin R1, R2 en r de boven gedefinieerde betekenis bezitten, in water bevattend milieu, gevolgd door neutralisatie van de oplossing door toevoeging van een geschikte base zoals een alkalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld natriumcarbonaat. De oplossing wordt behandeld met een met 30 water mengbaar organisch oplosmiddel, zoals aceton, en gefiltreerd ter verwijdering van geprecipiteerde anorganische bijprodukten en het fil-traat wordt onder verminderde druk ingedampt, wat de vereiste verbinding met de formule I geeft. Voordat de verbinding wordt behandeld met het zuur met de formule XIX, kan deze met zilvemitraat in water bevat-35 tend milieu worden behandeld.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met de formule I, waarin een platina(IV)atoom voorstelt, Z^· een halogeenatoom voorstelt, Z2 een halogeenatoom of een hydroxylgroep voorstelt en X , Z , m, n, p en q de boven gedefinieer-40 de betekenis bezitten, bereid uit platina(II) bevattende complexen met 8302172 » «► 13 de algemene formule:
PtII(X1)2(Z1)2 XX
5 waarin X^ en t)- de boven gedefinieerde betekenis bezitten, door oxidatie, bij voorkeur in water bevattend milieu, door middel van waterstofperoxide wanneer 2? een hydroxylgroep voorstelt of door middel van een geschikt halogeen wanneer Z2 een halogeenatoom voorstelt, bijvoorbeeld chloorgas of broom of een bron ervan, bijvoorbeeld kaliumtri-10 jodide-oplossing in water* In het algemeen vindt de omzetting plaats tussen 0 en 100°C.
Verbindingen met de formule XX, waarin X^ en Z^ de boven gedefinieerde betekenis bezitten, kunnen worden bereid door omzetting van een heterocyclische verbinding, die overeenkomt met het symbool X·*-, 15 zoals in het vorenstaande gedefinieerd, met een platinietzout met de algemene formule:
(Q1)2PtII(Z1)4 XXI
20 waarin Q·*· en de boven gedefinieerde betékenis bezitten, waarbij de door 7?- voorgestelde liganden verschillend of bij voorkeur hetzelfde zijn. De omzetting kan in water of een water bevattend organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld rater bevattende ethanol, bij een temperatuur van 15-100°G worden uitgevoerd.
25 Verbindingen met de formule XX, waarin de boven gedefinieerde betekenis bezit en X^ een al dan niet gesubstitueerd (mono)nitroimi-dazoolmolecuul voorstelt, worden beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2.093.451A en corresponderende octrooiaanvragen in andere landen, bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooiaanvrage 350.885.
3Q Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met de formule I, waarin een palladium( II) atoom voorstelt, X^·, t)· , Z2, 7?, m, n, p en q de boven gedefinieerde betekenis bezitten, bereid door omzetting van een nitropyrazool-, nitroiso-thiazool- of nitroimidazoolverbinding die overeenkomt met het symbool 35 X^} zoals in het vorenstaande gedefinieerd, met een zout met de alge mene formule:
(Q1)2PdIV(Z1)6 XXII
40 waarin Q1 en 7?- de boven gedefinieerde betekenis bezitten, in water 8302172 14 bevattend milieu, bijvoorbeeld in water of een water bevattend organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld water bevattende ethanol of water bevattend aceton, bij een temperatuur van 5-100°C, bij voorkeur 20-60°C.
Gesubstitueerde heterocyclische verbindingen, die overeenkomen met 5 het symbool X^ en wanneer een substituent in de bovengenoemde gesubstitueerde heterocyclische verbinding een vrije hydroxylgroep bevat, monoësters ervan met alifatische dicarbonzuren, fosfaatesters, fosfiet-esters en sulfaatesters, kunnen worden bereid door toepassing of aanpassing van op zichzelf bekende methoden voor de bereiding van de bo-10 vengenoemde gesubstitueerde heterocyclische verbindingen. Een aantal zijn in de handel verkrijgbaar.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de bovengenoemde monoësters, fosfaatesters, fosfietesters en sulfaatesters en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de metaal bevattende complexen met de algemene # 15 formule I, waarin X^· een heterocyclische verbinding met een substituent, welke een carboxylgroep omvat, kunnen worden bereid door toepassing of aanpassing van op zichzelf bekende methoden of door toepassing van een geschikte gesubstitueerde heterocyclische verbinding, die overeenkomt met het symbool X·*·, zoals in het vorenstaande gedefinieerd, 20 in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout bij de bovenbeschreven omzettingen voor de bereiding of uit een geschikt metaal bevattend complex met de algemene formule I, verkregen volgens de bovenbeschreven omzettingen voor de bereiding.
In de volgende voorbeelden I-XIII worden de bereiding van verbin-25 dingen met de algemene formule I en in de voorbeelden XIV en XV de bereiding van tussenprodukten beschreven.
Voorbeeld I Verbindingen A en B
Metronidazool (215 mg) werd opgelost in aceton (15 ml) en de ver-30 kregen oplossing werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van natriumtetrachloorauraat-dihydraat (500 mg) in water (15 ml). Het aceton werd bij kamertemperatuur afgedampt en het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat trichloro-[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^j-goud(III) (560 mg), in de 35 vorm gele kristallen gaf, smeltpunt 168-173°C.
[Elementair analyse: berekend : C 15,19 H 1,91 N 8,86 Cl 22,41 gew.%; gevonden : C 15,0 H 1,82 N 8,8 Cl 22,2 gew.%].
Op soortgelijke wijze, waarbij het als uitgangsmateriaal gebruikte 40 metronidazool werd vervangen door de geschikte hoeveelheid dimetrida- 8302172 15 zool, werd bereid: trichloro-(l,2-dimethyl-5-nitroimidazool-l·^)-goud(III), smelpunt 158-171°C.
[Elementair analyse: 5 berekend : C 13,51 H 1,59 N 9,46 Cl 23,93 gew.Z; gevonden : C 13,6 H 1,41 N 9,3 Cl Z3,7 gew.Z; MR (in aceton-Dg): singlets bij 3,00, 4,30 en 8,65 dpm]
Voorbeeld II Verbinding C
10 Metronidazool (30 mg) werd bij kamertemperatuur onder roeren toe gevoegd aan een oplossing van kaliumtetrabroomauraat (100 mg) in water (10 ml) en het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met diëthylether (2 ml)‘, wat tribromo-[l-(2-hydroxyethyl)-2-raethyl-5-nitro-15 imidazool-N^)goud(III) (70 mg) in de vorm van rode kristallen gaf, smeltpunt 149-150°C (met ontleding).
[Elementair analyse: berekend : C 11,86 H 1,49 S 6,91 gew.Z;
gevonden : C 11,8 H 1,29 N 6,8 gew.Z
20 MR (in aceton-Dg): singlets bij 2,95 en 8,65 dpm, triplets gecentreerd bij 4,05 en 4,8 dpm].
Voorbeeld III Verbindingen D, E en F
Een oplossing van metronidazool (342 mg) in ethanol (30 ml) werd 25 toegevoegd aan een oplossing van kaliumchloorpalladiet (326,4 mg) in water (20 ml). De ethanol werd in verloop van 16 uren langzaam afgedampt en het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-bis[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimi-dazool-N^]palladium(II); (510 mg) in de vorm van gele kristallen gaf, 30 smeltpunt 244°C (met ontleding).
[Elementair analyse: berekend : C 27,74 H 3,49 N 16,17 Cl 13,65 gew.Z;
gevonden : C 27,5 H 3,51 N 16,1 Cl 13,8 gew.Z
MR (in aceton-Dg): singlets bij 3,19 en 8,13 dpm, triplets gecen-35 treerd bij 3,95 en 4,65 dpm].
Op soortgelijke wijze, waarbij het als uitgangsmateriaal gebruikte metronidazool echter werd vervangen door de geschikte hoeveelheden dime tridazool resp. secnidazool, werden bereid: dichloro-bis(l,2-dimethyl-5-nitroimidazool-N^)palladium(II), smeltpunt 40 293-294°C (met ontleding).
8302172 16 [Elementair analyse: berekend : C 26,13 H 3,07 N 18,29 Cl 15,43 gew.%; gevonden : C 26,4 H 3,22 N 17,9 Cl 14,9 gew.%; en dichloro-bis[l-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^]pal-5 ladium(II), smeltpunt hoger dan 270°C (met ontleding).
[Elementair analyse: berekend : C 30,70 H 4,05 N 15,35 Cl 12,95 gew.%; gevonden : C 31,10 H 4,07 N 15,1 Cl 12,2 gew.%].
Voorbeeld IV 10 Verbinding G
Palladiumdichloride (89 mg) werd bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd aan een oplossing van natriumchloride (120 mg) in water (20 ml) en het roeren werd gedurende 1 uur voortgezet. Vervolgens werden misonidazool (200 mg) en aceton (2 ml) toegevoegd en het roeren werd 15 gedurende 15 min. bij kamertemperatuur voortgezet. Het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit en vervolgens in een ijsbad gekoeld. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-bis[l-(2-hydroxy-3-methoxy-n-propyl)-2- nitroimidazool-N^]palladium(II); (220 mg) in de vorm van gele kristal- / 20 len gaf, smeltpunt 193-195°C.
[Elementair analyse: berekend : C 29,01 H 3,83 N 14,50 Cl 12,23 gew.%; gevonden : C 28,6 H 3,70 N 14,2 Cl 12,3 gew.% NMR (in aceton-Dg): singlets bij 3,39 dpm, multiplet bij 4,0-4,7 dpm 25 en doublets bij 7,35 en 7,55 dpm].
Voorbeeld V Verbinding H
Een oplossing van metronidazool (513 mg) in ethanol (1 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van rodium(III)chloride-trihydraat (281 30 mg) in water (5 ml) en de gevormde oplossing werd gedurende 6 uren op een stoombad verhit en vervolgens liet men de oplossing tot kamertempe ratuur afkoelen. Het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat trichloro-tris[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^]rodium(IXI) (650 mg), smelpunt hoger dan 230°C (met 35 ontleding), in de vorm van lichtbruine kristallen gaf.
[Elementair analyse: Bh(MHZ)3Cl3.2^0: berekend : C 28,49 H 4,12 N 16,62 Cl 14,02 gew.%; gevonden : C 28,3 H 3,84 N 16,4 Cl 14,2 gew.%].
Voorbeeld VI 40 Verbinding I
8302172 17
Metronldazool (780 mg) werd ia water (10 ml) opgelost door verhitten op een stoombad. De oplossing werd behandeld met rodium(III)chlori-de-trihydraat (281 mg) en het verhitten werd gedurende 1 uur voortgezet totdat de oplossing oranje werd. De oplossing werd vervolgens behandeld 5 met natriumhypofosfiet (2 mg), waarna de oplossing lichtgeel werd en een precipitaat werd gevormd. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-tetrakis[l-(2-hydroxyethyl)-2-me-thyl-5-nitroimidazool-N^]rodium(III)chloride (720 mg) in de vorm van gele kristallen gaf, smeltpunt 198-201°C.
10 [Elementair analyse: [Rh(MNZ)4Cl2]+Cl“.2H20: berekend : C 31,00 H 4,34 N 18,07 Cl 11,44 gew.%; gevonden : C 30,6 H 3,75 N 17,7 Cl 11,7 gew.%].
Voorbeeld VII Verbindingen J, K en L
15 Metronldazool (342 mg) werd opgelost in water (50 ml) door verhit ten op een stoombad. Kaliumchloroplatinaat (486 mg) werd aan de oplossing toegevoegd en het verhitten werd gedurende 16 uren voortgezet, gedurende welke tijd een precipitaat werd gevormd. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat tetrachloro-bis[l-(2-20 hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^]platina(IV) (620 mg) in de vorm van gele kristallen gaf, smeltpunt 208-210°C (met ontleding).
[Elementair analyse: berekend : C 21,22 H 2,67 N 12,37 Cl 20,88 gew.%; gevonden : C 21,2 H 2,69 N 12,3 Cl 19,3 gew.%]; 25 NMR (in aceton-Dg): twee singlets bij 2,80 en 3,20 dpm. multiplets bij 4,00, 450 en 8,40 dpm].
Op soortgelijke wijze, waarbij het als uitgangsmateriaal gebruikte metronidazool echter werd vervangen door de geschikte hoeveelheden di-metridazool resp. secnidazool, werden bereid: 30 tetrachloro-bis(l,2-dimethyl-5-nitroimidazool-N^)platina(IV), smeltpunt 252-253°C.
[Elementair analyse: berekend : C 19,4 H 2,28 N 13,57 gew.%; gevonden : C 19,3 H 2,28 N 13,1 gew.%; 35 NMR (in aceton-Dg): singlets bij 2,6 en 4,1 dpm en een multiplet gecentreerd bij 8,2 dpm]; en tetrachloro-bis[l-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^]-platina(IV), smeltpunt: wordt donker bij 260°C en smelt bij 310°C (met 40 ontleding).
--- - ·*" 8302172 18 [Elementair analyse: berekend voor Pt(secnidazool)2 CI4.2H2O: C 22,6 H 3,53 N 11,31 gew.%; gevonden : C 22,7 H 3,52 N 11,2 gew.%.
NMR (in aceton-Dg): doublet gecentreerd bij 1,3 dpm, singlet bij 3,2 5 dpm, multiplet gecentreerd bij 4,5 en 8,4 dpm].
Voorbeeld VIII Verbinding M
Cis-dichloro-bis[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^]-platina(II) (700 mg) werd gesuspendeerd in water (20 ml), op een stoom-10 bad verhit en behandeld met waterstofperoxide-oplossing in water (8 ml, 100 vol), en het verhitten werd gedurende 6 uren voortgezet. Het mengsel werd gedurende twee dagen bij kamertemperatuur bewaard en het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-dihydroxy-bis[1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazool-15 N^]platina(IV) (350 mg) in de vorm van lichtgele kristallen gaf, smeltpunt 209-213°C (met ontleding).
[Elementair analyse: Pt(MNZ)2Cl2(0H)2·2%0: berekend : C 21,37 H 3,59 N 12,46 gew.%; gevonden : C 21,6 H 3,05 N 12,5% gew.%; 20 MR (in aceton-Dg): singlet bij 3,05 dpm, multiplets gecentreerd bij 3,90, 4,70 en 8,4 dpm].
Voorbeeld IX Verbindingen M en N
Cis-dichloro-bis[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazool-N^]-25 platina(II) (500 mg) werd gesuspendeerd in waterstof peroxide-oplossing in water (30 ml, 20 vol.%) en het mengsel werd onder roeren gedurende 5 uren op een stoombad verhit. De pH van de verkregen heldere, lichtgele oplossing werd ingesteld op 7 door toevoeging van natriumhydroxi.de-oplossing in water (2N). De oplossing werd vervolgens druppelsgewijs 30 behandeld met een oplossing in water van het enzym katalase (1 gew.%) totdat geen niet-omgezet waterstofperoxide over was. De oplossing werd aan ultrafiltratie onderworpen cm het enzym te verwijderen en het fil-traat werd gelyofiliseerd, wat dichloro-dihydroxy-bis[l-(2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazool-N^]platina(IV) in een gehydrateerd 35 vorm gaf (350 mg) dat bij een temperatuur van ongeveer 170°C ontleedde. [Elementair analyse: C 21,08 H 3,14 N 12,06 Cl 10,12 %0 9,2 gew.%; Ρί(ΜΝΖ)2012(0Η)2·3,5H20 berekend : C 20,41 H 3,84 N 11,91 Cl 10,06 %0 8,9 gew.%].
40 Op soortgelijke wijze, waarbij het uitgangsmateriaal echter werd 8302172 • ς 19 s> vervangen door de geschikte hoeveelheid cis-dichloro-bis[l-(l,2-dime-thyl-5-nitro-imidazool-N^]platina(II), werd dichloro-dihydroxy-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazool-N^)platina(IV) bereid.
Voorbeeld X 5 Verbindingen 0 en P
Een suspensie van l-methyl-4-nitropyrazool (381 mg) in water (30 ml) werd onder zacht verwarmen op 50 °C geroerd en behandeld met kalium-chloroplatiniet (621 mg) en het roeren met het zachte verwarmen werd gedurende 1 uur voortgezet. De kleur van de oplossing veranderde van 10 troebel roodachtig-oranj e in helder geel en er werd een precipitaat gevormd. Het mengsel werd gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-bis[l-methyl-4-nitropyrazool-N^lplatina(II) (670 mg) in de vorm van gele kristallen gaf.
[Elementair analyse: 15 berekend : G 18,47 H 1,91 N 16,16 Cl 13,63 gew.%; gevonden : C 18,2 & 1,81 N 16,0 Cl 13,7 gew.%].
Op soortgelijke wijze, waarbij het als uitgangsmateriaal gebruikte l-methyl-4-nitropyrazool echter werd vervangen door de geschikte hoeveelheid bis(4-nitropyrazool-l-yl)methaan, werd bereid: 20 dichloro-[bis(4-nitropyrazool-l-yl)methaan-N^,N^']platina(II), smeltpunt 310°C (met ontleding).
[Elementair analyse: berekend : C 16,68 H 1,20 N 16,67 Cl 14,06 gew.%; gevonden : C 16,8 H 1,12 N 16,7 Cl 13,5 gew.%].
25 Voorbeeld XI Verbinding Q
Een suspensie van 5-methyl-4-nitriisothiazool (375 mg) in water werd onder zacht verwarmen (50°C) geroerd en behandeld met kaliumchlo-roplatiniet (540 mg) en het roeren met het zachte verwarmen werd gedu-30 rende 1 uur voortgezet. De kleur van de oplossing veranderde van troebel roodachtig-oranje in helder geel en er werd een precipitaat gevormd, dat van het afgekoelde mengsel werd afgefiltreerd en gewassen met di-ethylether, wat dichloro-bis[5~methyl-4-nicroisothiazool]platina(II) (700 mg), in de vorm van gele kristallen gaf, smeltpunt hoger dan 360°C 35 (wordt bij een temperatuur hoger dan 260°C donker).
[Elementair analyse: berekend : C 17,33 H 1,45 N 10,11 Cl 12,79 S 11,57 gew.%; gevonden : C 17,0 H 1,33 N 9,8 Cl 13,1 S 11,4 gew.%].
Voorbeeld XII 40 Verbinding R
8302172 20
Een oplossing van kaliumchloorplatiniet (621 mg) in water (30 ml) werd onder voorzichtig verwarmen (60°C) verwarmd en behandeld met een oplossing van 3-methyl-5-nitroisothiazool (432 mg) in aceton (15 ml) en het roeren onder het zachte verwarmen werd gedurende een uur voortge-5 zet. Het verkregen mengsel werd gedurende 8 uren op een stoombad verhit en vervolgens afgekoeld. Het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-bis[3-methyl-5-nitroisothia-zool]platina(II) (530 mg) in de vorm van gele kristallen gaf. [Elementair analyse: 10 berekend : C 17,33 H 1,45 N 10,11 Cl 12,79 S 11,57 gew.Z; gevonden : C 17,4 H 1,36 N 10,0 Cl 12,6 S 11,5 gew.Z].
Voorbeeld XIII Verbinding D
Een oplossing van metronidazool (100 mg) in water (20 ml) werd be-15 handeld met kaliumchloorpalladaat ^PdClg) (100 mg), en men liet het mengsel gedurende 24 uren bij kamertemperatuur staan. Het gevormde gele precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diëthylether, wat dichloro-bis[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazool-N^]palla-dium(II) (120 mg) gaf, smeltpunt 244°C (met ontleding).
20 [Elementair analyse: berekend : C 27,74 H 3,49 N 16,17 gew.Z; gevonden : C 27,2 H 3,41 N 15,9 gew.Z].
Voorbeeld XIV
Metronidazool (6,85 g) werd gesuspendeerd in water (300 ml) en on-25 der zacht verwarmen (50°C) geroerd. Kaliumchloorplatiniet (8,3 g) werd toegevoegd en het roeren met het zachte verwarmen werd gedurende een uur voortgezet. De kleur van de oplossing veranderde van troebel rood-achtig-oranje in helder geel en er werd een precipitaat gevormd. Na afkoelen werd de bovenstaande vloeistof afgeschonken en geconcentreerd in 30 .een rotatieverdamper, wat nog een hoeveelheid precipitaat gaf. De pre-cipitaten werden verenigd, eerst gewassen met een mengsel van ethanol en diëthylether en vervolgens diëthylether en aan de lucht gedroogd, wat cis-dichloro-bis[l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazoo1-N^]-platina(II) (12,16 g) in de vorm van gele kristallen gaf, smeltpunt 35 178-181°C, gevolgd door opnieuw vast worden en smelten (met ontleding) bij 257-259°C.
Voorbeeld XV
Dimetridazool (0,282 g) werd gesuspendeerd in water (20 ml) en onder zacht verwarmen (50°C) geroerd. Kaliumchloorplatiniet (0,415 g) 40 werd toegevoegd en het roeren onder zacht verwarmen werd gedurende een 8302172 » ψ 21 uur voortgezet· Na het afkoelen werd de bovenstaande vloeistof afgeschonken van het gevormde precipitaat. De bovenstaande vloeistof werd In een rotatleverdamper geconcentreerd, waarbij een verdere hoeveelheid vaste stof precipiteerde. De precipitaten werden verenigd, gewassen met 5 een mengsel van ethanol en di'éthylether en vervolgens met diëthylether, daarna aan de lucht gedroogd, wat dichloro-bis(1,2-dimethyl-5-nitroimL-dazool-N^)-platina(II) (0,456 g) gaf, smeltpunt 174~176°C.
[Elementair analyse: berekend : C 21,89 H 2,55 N 15,32 Cl 12,95 gew.Z; 10 gevonden : C 21,46 H 2,74 N 14,74 Cl 13,20 gew.Z].
De uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische samenstellingen, die ten minste een verbinding met de algemene formule I of een zout ervan in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding omvatten. In de geneeskunde kunnen de verbindingen volgens de 15 uitvinding oraal, rectaal, vaginaal of parenteraal worden toegediend.
Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. Voor dergelijke vaste samenstellingen wordt een of meer van de werkzame stoffen gemengd met ten minste een inert verdunningsmiddel, zoals zetmeel, sucrose of lactose. De sa-20 menstellingen kunnen ook, zoals gebruikelijk is, aanvullende stoffen die verschillen van inerte verdunningsmiddelen omvatten, bijvoorbeeld glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat, bevatten.
Tot vloeibare samenstellingen voor orale toediening behoren farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en 25 elixers, die de gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen dergelijke samenstellingen toevoegsels, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen en zoetmiddelen, smaakstoffen, reukstoffen en verduur zamingsmiddelen bevatten. De samenstellingen volgens de uitvinding 30 voor orale toediening omvatten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die een of meer van de werkzame stoffen met of zonder verdunningsmiddelen en/of excipiëntia bevatten.
Vaste samenstellingen voor rectale of vaginale toediening omvatten suppositoria en vaginale suppositoria, die op op zichzelf bekende wijze 35 worden geformuleerd.
Preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening omvatten steriele water en/of organische oplosmiddelen bevattende oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermiddelen zijn propyleenglycol of polyethyleenglycol, 40 plantaardige oliën zoals olijfolie en injecteerbare organische esters 8302172 •ν' w 22 zoals ethyloleaat. Deze samenstellingen kunnen tevens toevoegsels bevatten zoals stabiliseer-, verduurzamings-, bevochtigings-, emulgeer-en dispergeermiddelen. Ze kunnen bijvoorbeeld worden gesteriliseerd door filtratie door een bacteriën tegenhoudend filter, door in de sa-5 menstellingen opnemen van steriliseermiddelen, of door bestraling of door verhitting. Ze kunnen ook worden geproduceerd in de vorm van steriele vaste samenstellingen, die onmiddellijk voor de toepassing kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
10 Het percentage werkzaam bestanddeel in de samenstellingen volgens de uitvinding kan worden gevarieerd, waarbij het noodzakelijk is dat het een zodanige hoeveelheid bevat, dat een geschikte dosering wordt verkregen. Vanzelfsprekend kunnen diverse eenheidsdoseringsvormen op ongeveer hetzelfde moment worden toegediend. De gebruikte dosis zal 15 door de geneeskundige worden bepaald en is afhankelijk van het gewenste therapeutische effect, de toedieningsweg en de duur van de behandeling en de conditie van de patiënt. Wanneer de toediening plaats vindt in combinatie met röntgentherapie voor het bestrijden van kanker of voor het vergroten van de doelmatigheid van de stralingstherapie, zal een 20 verbinding met de algemene formule I in het algemeen voor de bestraling van de kanker (normaliter ten hoogste 5 uren voor het begin van de bestraling) in doses van 0,1-500, bij voorkeur van 1-200 mg/kg lichaamsgewicht worden toegediend. Bij de röntgentherapie voor het bestrijden van kanker is het gebruikelijk de bestraling een aantal malen tijdens 25 een behandelingsperiode te herhalen, bijvoorbeeld 15-20 herhalingen in een periode van 3-4 weken, en een verbinding met de algemene formule 1 kan in combinatie met elke herhaling van de bestraling in de bovengenoemde doses worden toegediend. Wanneer de toediening plaats vindt voor het bestrijden van anaerobe bacteriën of arthritische aandoeningen, 30 ligt de dosis in het algemeen tussen 0,1 en 500, in het bijzonder tussen 1 en 200 mg/kg lichaamsgewicht, en deze dosis kan volgens het voorschrift van de geneeskundige met tussenpozen worden herhaald.
8302172
Claims (5)
1. Metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, gekenmerkt doordat deze overeenkomen met de algemene formule: [M1(X1)mCZ1)n(Z2)p],l+ (Z3)q (I) waarin M^· een goud(III)-, palladium(II)-, rodium(III)-, platina(IV)-of platina(II)atoom voorstelt, X^· een 3-, 4- of 5-mononitropyrazool-10 molecuul voorstelt (dat ongesubstitueerd kan zijn of bij voorkeur ten. minste één substituent bevat, en dat via de plaats 2 van de pyrazool-ring kan coördineren met het metaal M?-) of een 4- of 5-mononitroiso-thiazoolmolecuul (dat ongesubstitueerd kan zijn of bij voorkeur ten minste een substituent bevat, en dat kan coördineren met het metaal 15 M?·) of, wanneer M*· een goud(III)-, palladium(II)-, rodium(III)- of platina(IV)atoom voorstelt, X^· ook een 2-, 4- of 5-mononitroimida-zoolmolecuul kan voorstellen (dat ongesubstitueerd kan zijn of bij voorkeur ten minste een substituent bevat, en dat via de plaats 3 van de imidazoolring kan coördineren met het metaal M*-), waarbij de bo-20 vengenoemde nitropyrazool-, nitroisothiazool- of nitroimidazoolmolecu-len eventueel met elkaar verbonden kunnen zijn wanneer meer dan één rest X*· in de verbinding met de algemene formule (I) aanwezig is, en elk een farmaceutisch aanvaardbaar ligand voorstellen, (Ζ3Γ een farmaceutisch aanvaardbaar anion voorstelt, m het gehele 25 getal 2 betekent of, wanneer M* een goud(III)atoom voorstelt, m het gehele getal 1 betekent of, wanneer M1 een rodium(III)atoom voorstelt, m het gehele getal 3 of 4 betekent, n het gehele getal 2 bete-kent of, wanneer een goud(III)atoom voorstelt n het gehele getal 3 betekent of, wanneer een rodium(III)atoom voorstelt, n het gehele 30 getal 3 betekent wanneer m het gehele getal 3 betekent of n het gehele getal 2 betekent wanneer m het gehele getal 4 betekent, p het gehele getal 0 betekent of, wanneer een platina(IV)atoom voorstelt, p het gehele getal 2 betekent, q het gehele getal 0 betekent of, wanneer M1 een rodium(III)atoom voorstelt en m het gehele getal 4 betekent en n 35 het gehele getal 2 betekent, q het gehele getal 1 betékent.
2. Complex volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule (I), waarvan de substituenten op de plaatsen 1, 3, 4 of 5 van de pyrazoolringen van de 5-mononitropyrazoolmole-culen of op de plaatsen 3, 4 of 5 van de isothiazoolringen van de 4- of 40 5-mononitroisothiazoolmoleculen, of op de plaatsen 1, 2, 4 of 5 van de 8302172 V*. -v/ imidazoolringen van de 2-, 4- of 5-mononitroimidazoolmoleculen, die worden voorgesteld door het symbool X*, alkylresten voorstellen, die al dan niet zijn gesubstitueerd door een of meer atomen of groepen, zoals hydroxyl-, alkoxy-, alkylsulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, 5 carbamoyloxy-, benzylcarbamoyl- en N-morfolinylgroepen en halogeenato-men, fenylgroepen, die zijn gesubstitueerd door een of meer halogeen-atomen en alkylthiogroepen, die zijn gesubstitueerd door een fenoxy-groep, welke fenoxygroep is gesubstitueerd door een carboxylgroep, en wanneer een substituent in een gesubstitueerd heterocyclisch molecuul, 10 voorgesteld door het symbool X^·, een vrije carboxylgroep voorstelt, de monoësters ervan met alifatische dicarbonzuren en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, en wanneer een substituent in de gesubstitueerde heterocyclische moleculen een vrije hydroxylgroep bevat, de fosfaat-, fosfiet- of sulfaatesters ervan, waarbij de zouten ervan far-15 maceutisch aanvaardbare kationen voorstellen, en wanneer X^ een substituent met een heterocyclische ring voorstelt, die een carboxylgroep bevat, de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.
3. Complex volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule: 20 Aum(X2)(Z4)3 (III) 7 waarin X een al dan niet gesubstitueerd mononitroimidazoolmolecuul voorstelt, zoals in conclusie 1 wordt gedefinieerd, en Z4 een halo-25 geenatoom voorstelt.
4. Complex volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule: PdI]:(X2)2(Z4)2 (IV) 30 waarin X2 en Z4 de in conclusie 3 gedefinieerde betékenis bezitten.
5. Complex volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule: 35 [RhIII(X2)m(Z4)n]‘l+ (Z3)q (V) waarin X2 en Z4 de in conclusie 3 definieerde betekenis bezitten, Z3 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit en m, n en q de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, d.w.z. ofwel m = 3, n = 3 en 40 q = 0 ofwel m=4, n = 2 en q = 1. 8302172
6. Complex volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule: PtIV(X2)2(Z4)2(Z2)2 (VI) 5 waarin X2 en Z4 de in conclusie 3 gedefinieerde betékenis bezitten en O Z de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit.
7. Complex volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule: 10 PtII(X3)2(Z4)2 (VII) waarin Z4 de in conclusie 3 gedefinieerde betekenis bezit en X3 een al dan niet gesubstitueerd mononitropyrazoolmolecuul voorstelt, zoals 15 in conclusie 1 wordt gedefinieerd.
8. Complex volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat dit overeenkomt met de algemene formule: PtII(X4)2(Z4)2 (VIII) 20 waarin Z4 de in conclusie 3 gedefinieerde betekenis bezit en X4 een al dan niet gesubstitueerd mononitroisothiazoolmolecuul voorstelt, zoals in conclusie 1 wordt gedefinieerd.
9. Werkwijze voor de bereiding van een complex volgens conclusie 25 1-8, met het kenmerk, dat men een nitropyrazool-, nitroisothiazoolver- binding, of wanneer M^· een goud(III)-, palladium(II)-, rodium(III)-of platina(IV)atoom voorstelt, een nitroimidazoolverbinding, overeenkomend met het symbool X^·, zoals in conclusie I wordt gedefinieerd, omzet met een zout met de algemene formule: 30 (Q1)sH1(Z1)ttfs(Z1)t(Z2)p (IX) waarin een alkalimetaalatoom, Z2, n en p de in conclu sie 1 gedefinieerde betekenis bezitten en s het getal 0 betekent wan-35 neer M*· een rodium(III)atoom voorstelt, s het gehele getal 1 betékent wanneer een goud(III)atoom voorstelt en s het gehele getal 2 betekent wanneer M?· een palladium(II)-, platina(IV)- of platina(II)atoom voorstelt , en t het getal 0 betekent, of t het gehele getal 1 betekent wanneer M*· een rodium(III) atoom voorstelt en n het gehele getal 2 be-40 tekent. 8302172 -9* <
10. Werkwijze voor de bereiding van een complex volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een complex met de algemene formule: [Μ1(Χ1)Λ(Τ1)η(Ζ2)ρ]ϊί· (Z3)q (XVIII) 5 waarin Μ*, X*, Z2, Z3, m, n, p en q de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten en Y* een halogeenatoom voorstelt, behandelt met een bron van een ander ligand, waarbij Y1· wordt vervangen, eventueel na behandeling met zilvernitraat in water bevattend milieu.
11. Werkwijze voor de bereiding van een complex met de algemene formule (I), waarin (Z*)2 een tweetandig ligand met de algemene formule: 0 II 15 ----0-C^ (CR1R2)r (II) ----0-C^ ft 0 20 voorstelt, en M?·, X^, Z2, Z3, m, η, p en q de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten en, in het geval van goudverbindingen en in het geval van rodiumverbindingen, waarbij n het gehele getal 3 voorstelt, het derde ligand Z*· de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit, met het kenmerk, dat men eventueel na behandeling met zilvemi- 25 traat in water bevattend milieu een verbinding met de algemene formule XVIII volgens conclusie 10, waarin M?·, X^·, Z2, m, n, p en q de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten en Y·'· de in conclusie 10 gedefinieerde betekenis bezit, waarbij de twee liganden Y1 (of, in het geval van goud- en rodiumverbindingen, waarbij n het gehele getal 3 30 betekent, twee van deze drie liganden Y^·) zich in de cis-configuratie bevinden, behandelt met een zuur met de algemene formule: (HOOC^iCR^-R2),. (XIX) 35 waarin R* en R2, die gelijk of verschillend zijn, elk een waterstofatoom of een alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- of cyclo-alkenylgroep voorstellen of CR^R2 een cycloalkyl- of cycloalkenyl-groep voorstelt en r het getal 0 of 1 betekent, in water bevattend milieu, gevolgd door neutralisatie van de oplossing door toevoeging van 40 een geschikte base. 8302172
12. Werkwijze voor de bereiding van een complex met de algemene formule (X), waarin M?· een platina(IV)atoom voorstelt, een halo- Λ geenatoom voorstelt, Z een halogeenatoom of een- hydroxylgroep voor-stelt en X , Z , m, n, p en q de in conclusie 1 gedefinieerde beteke-5 nis bezitten, met het kenmerk, dat men een platina(II) complex met de algemene formule: PtII(X1)2(Z1)2 (XX) 10 waarin X^· en Z* de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, oxideert met behulp van waterstofperoxide wanneer 7?· een hydroxylgroep voorstelt of met behulp van een geschikt halogeen wanneer Z^ een halogeenatoom voorstelt.
13. Werkwijze voor de bereiding van een complex met de algemene 15 formule (I), waarin een palladium(II)atoom voorstelt en X^} Z^} Z^, Z^, m, n, p en q de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men een nitropyrazool-, nitroisothiazool- of nitro-imidazoolverbinding, die overeenkomt met het symbool X^, zoals gedefinieerd in conclusie 1, omzet met een zout met de algemene formule: 20 (Q1)2PdIV(Z1)6 (XXII) waarin Q^· de in conclusie 9 gedefinieerde betékenis bezit, en Z* de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit.
14. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutisch aanvaardbare zouten van monoësters van alifatische dicarbonzuren, fosfaatesters, fosfietesters en sulfaatesters van complexen volgens conclusie 1, waarin het heterocyclische molecuul, voorgesteld door het symbool X^·, een substituent bevat, welke een vrije hydroxylgroep bevat, en de farmaceu-30 tisch aanvaardbare zouten van de complexen, waarin de heterocyclische verbindingen, voorgesteld door het symbool X^·, een substituent bevatten, die een carboxylgroep bevat, met het kenmerk, dat men een heterocyclische verbinding in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout gebruikt bij een werkwijze volgens conclusie 9-13 en dat men op op 35 zichzelf bekende wijze een complex met de algemene formule (I) omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout.
15. Farmaceutische samenstelling, gekenmerkt doordat deze een complex met de algemene formule (I) of een van de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan in combinatie met een toevoegsel of een farmaceutisch 40 aanvaardbare bekleding omvat. 8302172 *~Λί7- ®· ν· ά I £.
10 AUG 1983 Verbetering van errata in de beschrijving, behorende bij de octrooiaanvrage No. 83,1272 voorgesteld door aanvraagster, onder datum 9 augustus 1983 2 Blz. 7» regel 4 "Z" wijzigen in "Z ” Blz. 11, regel 20 "(RhCI^)" wijzigen in "(RhC13)" Blz. 11, regel 34 en blz. 19 regel 27 "nitriisothiazool" wijzigen in "nitroisothiazool”
5 Blz. 16, regel 24 »3,39” wijzigen in "3,3" Blz. 20, regel 15 "(KjPdOlg)'' wijzigen in "(EgPa 7Clg)” 8302172
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8217726 | 1982-06-18 | ||
| GB8217726 | 1982-06-18 | ||
| GB8217723 | 1982-06-18 | ||
| GB8217727 | 1982-06-18 | ||
| GB8217724 | 1982-06-18 | ||
| GB8217723 | 1982-06-18 | ||
| GB8217722 | 1982-06-18 | ||
| GB8217722 | 1982-06-18 | ||
| GB8217724 | 1982-06-18 | ||
| GB8217725 | 1982-06-18 | ||
| GB8217727 | 1982-06-18 | ||
| GB8217725 | 1982-06-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302172A true NL8302172A (nl) | 1984-01-16 |
Family
ID=27546816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302172A NL8302172A (nl) | 1982-06-18 | 1983-06-17 | Metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze complexen bevatten. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH657138A5 (nl) |
| DE (1) | DE3322033A1 (nl) |
| FR (1) | FR2528851A1 (nl) |
| GB (1) | GB2122194B (nl) |
| NL (1) | NL8302172A (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3574143D1 (de) * | 1985-03-19 | 1989-12-14 | Engelhard Corp | Trihalo(amine)gold(iii) complexes |
| US5026694A (en) * | 1987-04-13 | 1991-06-25 | The British Columbia Cancer Foundation | Platinum complexes with one radiosensitizing ligand |
| US4921963A (en) * | 1987-04-13 | 1990-05-01 | British Columbia Cancer Foundation | Platinum complexes with one radiosensitizing ligand |
| US4921847A (en) * | 1988-05-23 | 1990-05-01 | Engelhard Corporation | Trihalo(amine)gold(III) anti-tumor complexes |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| WO2010105691A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Universita' Degli Studi Di Padova | Gold (iii) complexes with oligopeptides functionalized with sulfur donors and use thereof as antitumor agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2093451B (en) * | 1981-02-24 | 1984-10-31 | May & Baker Ltd | Nitroimidazole derivatives |
-
1983
- 1983-06-16 FR FR8309972A patent/FR2528851A1/fr active Pending
- 1983-06-16 GB GB08316421A patent/GB2122194B/en not_active Expired
- 1983-06-17 NL NL8302172A patent/NL8302172A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-17 CH CH334283A patent/CH657138A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-18 DE DE19833322033 patent/DE3322033A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3322033A1 (de) | 1984-03-29 |
| GB2122194A (en) | 1984-01-11 |
| GB2122194B (en) | 1985-10-02 |
| CH657138A5 (fr) | 1986-08-15 |
| GB8316421D0 (en) | 1983-07-20 |
| FR2528851A1 (fr) | 1983-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0244836B2 (nl) | ||
| EP0026813A2 (en) | (N-phosphonoacetyl-L-aspartato) (1,2 diaminocyclohexane) platinum (II) and the sodium, potassium or lithium salts thereof, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5624919A (en) | Trans platinum (IV) complexes | |
| JPH0354117B2 (nl) | ||
| DE3023111C2 (nl) | ||
| US4614811A (en) | Novel organoplatinum(II) complexes and method for the preparation thereof | |
| RU2140422C1 (ru) | Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения | |
| NL8302172A (nl) | Metaal bevattende complexen van heterocyclische verbindingen, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze complexen bevatten. | |
| CA2186731C (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5049557A (en) | Metallo-organic salt compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| US4673754A (en) | Platinum and palladium complexes | |
| US4291027A (en) | Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes | |
| EP0041792B1 (en) | Platinum compounds having antitumor or antimicrobial activity, and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS5931792A (ja) | 複素環の新規な金属錯体 | |
| GB2093451A (en) | Nitroimidazole derivatives | |
| ITMI942383A1 (it) | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale | |
| GB2044740A (en) | Cis-diammineplatinum (ii) orthophosphate complexes | |
| AU613029B2 (en) | Diamineplatinum complexes with phosphonocarboxylate and substituted phosphonocarboxylate ligands as antitumor agents | |
| US4578491A (en) | Bis(thiocyanato)palladium(II) complexes | |
| US4287187A (en) | Method for treating tumors with cis-diammineplatinum(II) orthophosphate complexes | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| JPH02502182A (ja) | プラチナ錯体、その製法およびそれを含有する薬剤 | |
| US5409914A (en) | Metallo-organic cobalt compounds and uses thereof | |
| EP0324477B1 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Derivate und diese Enthaltende Arzneimittel | |
| US4428943A (en) | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato) (1,2-diaminocyclohexane)platinum(II) or alkali metal salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |