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DE3320544A1 - Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Polyprenylverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3320544A1
DE3320544A1 DE19833320544 DE3320544A DE3320544A1 DE 3320544 A1 DE3320544 A1 DE 3320544A1 DE 19833320544 DE19833320544 DE 19833320544 DE 3320544 A DE3320544 A DE 3320544A DE 3320544 A1 DE3320544 A1 DE 3320544A1
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DE
Germany
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formula
group
coor
general formula
lower alkyl
Prior art date
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Granted
Application number
DE19833320544
Other languages
English (en)
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DE3320544C2 (de
Inventor
Shinya Ibaragi Abe
Yuichi Tokyo Inai
Takeshi Suzuki
Yoshikazu Ichinomiya Aichi Suzuki
Osamu Gifu Tagaya
Isao Yamatsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DE3320544A1 publication Critical patent/DE3320544A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3320544C2 publication Critical patent/DE3320544C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/64—Monocyclic acids with unsaturation outside the aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

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Description

332054Α
EISAI CO«, LTD., TOKYO / JAPAN
Polypreny!verbindungen , Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Polyprenylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Insbesondere bezieht sich
die Erfindung auf Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel (I)
CH3 CH3 
^^Y (I)
wobei X eine Gruppe der Formel -CH=CH-, -CH9-CH0-C=CH-,
oder -CH=CH-C=CH- und Y eine Gruppe der Formel
-COOR / worin R ein Wasserstoffatom oder eine
Niedrigalkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel
-C=CH-COOR2 bedeuten, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt. 5
Die Niedrigalkylgruppen in der Festlegung von R und
2
R in der vorstehenden allgemeinen Formel (I) sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen.
Die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellten Polypreny!verbindungen sind neue Verbindungen, die in der Literatur nicht erwähnt worden sind. Sie zeigen verschiedene, ausgezeichnete physiologische Wirkungen und sind als Arzneimittel sehr wertvoll.
20
Namentlich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden zur Verhinderung und Behandlung von Krebs oder Krebs im Vorstadium, Hautkrankheiten, die von Hornhautbildung begleitet sind, wie Akne und Psoriasis, allergische Hautkrankheiten und Schleimhauterkrankungen infolge von Entzündung, Degeneration und Dysplasia, angewandt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die eine extrem niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit aufweisen, können über eine lange Zeit kontinuierlich verabreicht werden.
Beispiele typischer Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend aufgeführt. Natürlich begrenzen diese Verbindungen die Erfindung in keiner Weise.
5
- 3-/4-(4,8-Dimethyl-1 ,3„7--nonatrienyl)phenyl7-2-butensäure
- Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,5,9-undecatrienyl)-benzoat
- p-(2,6,1O-Trimethyl-1,5,9~undecatrienyl)benzoesäure
- Methyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,5,9-undecatrienyl)-benzoat
- Ethyl-p»(2,6,10-trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoat
- p-(2,6,1O-Trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)benzoesäure
- Methyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl) ■ benzoat
- Butyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoat
-■ Ethyl-3-^4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl7-2~butenoat
- .10-
- Methyl-3-/4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl7-2-butenoat
- Propyl-3-/4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl7-2-butenoat
- Pentyl-3-/4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl7-2-butenoat
- Propyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,5,9-undecatrienyl)-benzoat
und
- Propyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,3,5/9-undecatetraenyl)-benzoat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Einige Beispiele der im allgemeinen angewandten Verfahren werden nachstehend aufgeführt:
Verfahren A:
Wenn X in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der
CH3 CH-
Formel -CH=CH-, -CH2-CH2-C=CH- oder -CH=CH-C=CH- und Y eine Gruppe der Formel -COOH oder eine Gruppe
J. CH* Λ (
Λ ΰ 0 β 0
Λ Λ O ο
- 11 -
der Formel -C = CH-COOH bedeuten, wird ein entsprechender Ester in Gegenwart von Alkali, wie KOH oder NaOH, hydrolysiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt:
CH3 CH8 /CH I I '[ 1
CHj-C=CH-CHi-CH2-C=CH-X-/^+C =CH-j- COOZ
ίο m
... , CHs
Hydrolyse ι
{J^4 =CH4-C00H
wobei X dieselbe Bedeutung, wie vorstehend festgelegt, hat, Z ein Niedrigalkylgruppe und η 0 oder 1 bedeuten.
20 Verfahren B:
Wenn X in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der
Formel -CH2 -CHj-C=CH- und Y eine Gruppe der Formel
25 · CH3
-COOR1 oder -C=CH-COOR2 bedeuten, worin R1 und R2 jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen, wird eine gewünschte Verbindung z.B. gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
10
- 12 -
CHj CH3 s
CH3-C=Ch-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=O
H, r CV]
• OC2H5
CH3 CH3 CH3
CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CHHf3-Y
CVD
Verfahren C;
20
Wenn X in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der
Formel -CH=CH-C=CH- und Y eine Gruppe der Formel ^3
-COOR1 oder -C=CH-COOR bedeuten, worin R1 und R2 jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen, wird eine gewünschte Verbindung z.B. gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
30
<· * Pa»
10 15
13 -
■ CH3 CH3 H
CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-C=O CW)
O CH3
C2H3O-P-CH2-C=CHH^)-Y CW)
2H3
CH3 · CH3 CH3
-C=CH-CH2-CH2-C=CH-Ch=CH-G =CH-/~Vy
CK)
Verfahren D;
Wenn X in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der
Formel -CH=CH- und Y eine Gruppe der Formel -C=CH-COOR
2
bedeuten, worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt, wird eine gewünschte Verbindung z.B. durch eine Reaktion gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
30
10
- 14 -
CH3 CH3 O
CH3-6=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CHhQ>-&-CH3
+ CXD
C2H5O-P-CH2-COOR2 C XH
OC2H5
CH3 CH3 CH3
CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CH-^)-C=CH-COCi?
non
Ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen werden mit Bezug auf die Wirkungen einiger typischer Verbindungen nachstehend aufgezeigt.
25
Versuche:
(1) Versuchsverfahren:
Nach Abrasieren einer Hinterhalspartie (5 cm2) von 60 Tage alten weiblichen ICR-Mäusen, wurde eine
75 mg/100 ml-Lösung von 7,12-Dimethyl-benzo-/27--anthracen in Aceton auf die 60 Tage alten und 75 Tage alten Mäuse in einer Menge von 0,2 ml/Maus aufgebracht. Eine 250 mg/100 ml-Lösung von Crotonöl in Aceton wurde auf die Mäuse in einer Menge von 0,2 ml/Maus zweimal wöchentlich bis zum Beginn der Therapieversuche aufgebracht. Nachdem 3 bis 7 Papillomata mit einem Durchmesser von 30 bis 60 mm bei jeder Maus aufgetreten waren, wurde mit den Therapieversuchen begonnen.
Die folgende Testverbindung wurde in Erdnussöl gelöst, um eine 20 mg/ml-Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde den Mäusen oral verabreicht. Vitamin A wurde in das Mäusefutter in einer Menge von 2,500 I.U./kg Futter eingefügt. Die Verbindung iirurde in einer Menge, die in der folgenden Tabelle aufgeführt ist, zehnmal (einmal am Tage) in 14 Tagen verabreicht. Am 7. und 14; Tage wurden die Durchmesser der Papillomata gemessen und der Gesamtdurchmesser in jeder Maus bestimmt.
Der Gesamtdurchmesser nach der Behandlung wurde mit dem verglichen, der vor der Behandlung bestimmt worden war, um eine Papilloma-Kontrollrate zu erhalten.
(2) Testverbindungen:
Verbindung A: I Λ λ Λ A Ä >-COOH 30
Verbindung B:
Verbindung C:
10 Verbindung D:
15 (3) Versuchsergebnisse:
Die Versuche sind in Tabelle 1 aufgeführt.
20
Tabelle
Verbindung - Verbindung D Dosis
mg/kg Erd
nussöl		 Papilloma-Kc
7. Tag		 3ntrollrate
14. Tag
Kontrolle
{Erdnussöl
allein)		 + 7,3 + 5,9
Verbindung A 40
8		 -47,6
-10,4		 -84,0
-26,5
40 -39,6 -60,0
Verbindung B 20 -19,4 -35,9
10 -14,1 -29,8
Verbindung C 20 -21,8 -32,7
20 -47,3 -74,4
10
5,0		 -50,2
" -43,4		 -70,7
-65,4
2,5 -36,2 -60,5
Aus diesen pharmakologischen Ergebnissen ist es offensichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen, Papillomata unter Kontrolle zu halten, zeigen und deshalb als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krebs oder Krebs im Vorstadium nutzbar sind. Des weiteren werden sie zur
Verhinderung und Behandlung von Hautkrankheiten, die von Hornhautbildung begleitet sind, wie Akne, Erkrankungen des Haarbalgdrüsen systems ,Ichthyosis und Psoriasis, entzündliche, nicht-entzündliche oder allergische Haut-krankheiten und Schleimhauterkrankungen infolge Entzündung, Degeneration und Dysplasia, angewandt.
Die von Hornhautbildung begleiteten Hautkrankheiten sind jene, die von Hyperkeratosis, Parakeratosis oder Dyskeratosis begleitet sind. Als besondere Beispiele der Erkrankungen können Psoriasis, Akne, Akne vulgaris, Darier's Krankheit, Palmoplantar pustulosis, Liehen planus, Ichthyosis, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis, Keratosis senilis, Keratosis palamris et plantaris und Hauttumore erwähnt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen mit einer extrem niedrigen Toxizität sind kontinuierlich über eine lange Zeit anwendbar, als Carcinostatika und auch als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Hautkrankheiten, die von Hornhautbildung begleitet sind, in hohem Masse wertvoll. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen sehr zur Verhinderung und Behandlung von Hautkrankheiten, die von Hornhaut-' bildung begleitet sind, da sie ganz sicher sind, während als Arzneimittel bisher angewandte externe Steroidarzneien für die Hautkrankheiten, die von Hornhautbildung begleitet sind, zur Anwendung in grossen Mengen kontinuierlich über eine lange Zeit ungeeignet sind, wegen deren starker Nebenreaktionen.
Was die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen als Carcinostatika oder Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Hautkrankheiten, die von Hornhautbildung begleitet sind, betrifft, können sie entweder oral in Form von Pulvern, Granalien, Kapseln oder Sirup oder nicht-oral in Form von Suppositorien, Injektionen oder externen Arzneimitteln verabreicht werden. Die Dosierung, die, abhängig vom Krankheitszustand und Älter des Patienten, beachtlich variiert, beträgt im allgemeinen ungefähr 5 bis 1.000 mg/Tag für Erwachsene.
Zur Herstellung medizinischer Präparationen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen zu Tabletten, Granalien, Pulvern, Kapseln, Injektionen oder Suppositorien mittels konventioneller Verfahren, die in diesem technischen Feld allgemein angewandt werden, geformt.
Insbesondere werden zur Herstellung einer oralen festen Präparation ein Exzipient und, falls nötig, ein Binder, Disintegrator, Lubrikans, Kolorans, Korrigens usw. den Hauptbestandteilen zugefügt und die sich ergebende Mischung zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granalien, Pulvern oder Kapseln mittels gewöhnlicher Verfahren geformt.
Bezüglich der Exzipienten können z.B. Laktose, Getreidestärke, weisser Zucker, Glukose, Sorbitol, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid herangezogen werden. Bezüglich der Binder können z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose,
Methylzellulose/ Acacia, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon eingesetzt werden. Bezüglich der Disintegratoren können z.B. Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumcitrat, Dextrin und Pektin angewandt werden. Bezüglich der Lubrikantien können z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid und gehärtete Pflanzenöle eingesetzt werden. Bezüglich der Kolorantien können jene angewandt werden, die für den Gebrauch als Additive für Arzneimittel zulässig sind. Bezüglich der Korrigentien können z.B. Kakaopulver, Menthol, Aromapulver, Pfefferminzöl, Borneol und Cinnamonpulver herangezogen werden. Diese Tabletten und Granalien können mit Zucker, Gelatine usw., falls notwendig, beschichtet werden.
Zur Herstellung von Injektionen werden den Hauptbestandteilen, falls notwendig, ein pH-Regulator, Pufferagens, Stabilisator, Haltbarkeitsmittel,. Lösungsvermittler und Suspendiermittel zugefügt und dann subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen aus dem Gemisch mittels konventioneller Verfahren hergestellt.
Die folgenden Beispiele, die die Erfindung in keiner Weise einschränken, werden die vorliegende Erfindung weiter verdeutlichen.
Beispiel 1
5,4 g Kaliumhydroxid wurden in 100 ml Isopropanol gelöst. 14 g Ethyl-3-/4-(4,8~dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)-phenyl/-2-butenoat wurden der Lösung unter Erwärmen, Rückfluss und Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die entstandene Lösung in Eis/Wasser gegossen und mit 100 ml η-Hexan extrahiert» Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Ethylether extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Produkt konzentriert und das sich ergebende Konzentrat aus η-Hexan kristallisiert, um 8 g der gewünschten 3-/4-(4,8-Dimethyl-1,3,7-nonatrienyi)phenyl7-2-butensäure als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 102,5-103,50C
Elementaranalyse für C2iH26°2
Berechnet (%): C 81,25 H 8,44 Gefunden (%)r 81,23 8,51
NMR (CDCl3)6% 1,63 (3H, s),
1,70 (3H, s) 1,89 (3H, S), 2,1-2,2 (4H),
2,60 (3H,-s),
Beispiel 2 5,11 (1H, breit),
6.04 (1H, d, J=11),
6,20 (1H, s),
6,44 (1H, d, J=15),
5 7,08 (1H, dd, J=15,11),
7,44 (4H, s),
10,2 (1H, breit).
10
10g Geranylaceton wurden zu einer Lösung von 24 g Ethyl-4-/7diethoxyphosphinyl)methyl7benzoat und 5,2g Natriumethylat in 50 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Stunde wurde Wasser hinzugefügt und die Mischung mit η-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silikagel-Säulenchromatografie gereinigt, um 14 g des gewünschten Ethyl-p-(2,6,1O-trimethyl-1,5,9-undecatrienyl) benzoats als ein farbloses öl zu erhalten.
Elementaranalyse für C33H32O2
Berechnet (%): C 81,13 H 9,47
Gefunden (%): 81,11 9,56 30
Massenspektrum (m/e) 340 (M )
NMR (CDCl3) <£: 1,38 (3H, J=?) ,
1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,88 (3Hf s),
1,9-2,3 (8H), 4,36 (2H, q, J=7), 5,1 (2H, breit), 6,28 (1H, s) , 7,27 (2H, d, J=8),
7,98 (2H, d, J=8).
Beispiel 3
20 g Kaliumhydroxid x-mräen in 200 ml Isopropanol gelöst. 50 g Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,5,9-undecatrienyl)benzoat wurden der Lösung unter Erwärmen, Rückfluss und Rühren zugefügt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung in Eis/Wasser gegossen und mit 200 ml η-Hexan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Ethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde konzentriert, um 42 g Rohkristalle zu erhalten» Die Rohkristalle wurden aus 150 ml η-Hexan umkristallisxert, um 32 g der gewünschten p- (2,6 ,.10-Trimethyl-i ,5,9-undecatrienyl) benzoesäure als weisse Kristalle 2u erhalten.
- 24 -
Schmelzpunkt: 92-92,50C
Elementaranalyse für c 2iH28°2
Berechnet (%): C 80,73 H 9,03 Gefunden (%): 80,56 9,18
Massenspektrum (m/e) 312 (M )
NMR (CDCl3)
: 1,60 (3H, s) , 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, S), 1,90 (3H, d, J=1), 1,95-2,3 (8H), 5,15 (2H, breit),
6.31 (1H, s),
7.32 (2H, d, J=8), 8,06 (2H, d,J=8), 11,10 (1H, breit).
Beispiel 4
benzoat
Eine Lösung von 50 g 1-/p- (Ethoxycarbonyl) phenyl?- 2-methyl-3-(diethoxyphosphinyl)propen und 20 g Citral in 150 ml Dimethylformamid wurde auf -600C abgekühlt und gerührt. Es würde eine Lösung von 8,9 g Natriumethylat
in 150 ml Dimethylformamid 30 Minuten lang tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren bei -600C 1 Stunde lang fortgesetzt und die Temperatur der Reaktionsflüssigkeit auf Raumtemperatur angehoben» Es wurde Wasser hinzugefügt und die Mischung mit η-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silikagel-Säulenchromatografie gereinigt, um 21 g eines öligen Produktes zu erhalten. Das Produkt wurde in Aceton gelöst und bei -6O0C auskristallisiert, um 5,6 g Ethyl-2»(2,6,1O-trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)-bensoat als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 47-480C
Elementaranalyse für C23H30°2
Gefunden (%)
NMR
: C 81 ,61 (M d, H 8,93
: 81 ,80 d, 8,95
η (m/e) 338 S)
: 1,39 (3Η, S) J=7),
1,63 (3Η, d.
1,69 (3Η, d.
1,84 (3Η, ,2 (4H) J=D ,
2,08 (3Η, (2Η, J=D,
2,1-2 (1Η,
4,37 J=7),
5,12 breit),
5,97 (1H, d, J=1O) ,
6,32 (1H, d, J=15) ,
6,51 (1H, bs),
6,63 (1H, dd, J=15,10),
7,35 (2H, d, J=8),
8,00 (2H, d, J=8).
Beispiel 5
butenoat
8 g p-(4,8-Dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)acetophenon wurden zu einer Lösung von 15g Triethylphosphonoacetat und 4,2 g Natriumethylat in 50 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 700C wurde die Reaktionsflüssigkeit in Eis/Wasser gegossen, mit η-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren und nachfolgender Silikagel-Säulenchromatografie wurden 6,1 g des gewünschen Ethyl-3-/4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)-phenyl7~2-butenoat als hellgelbe Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 32-32,50C
Elementaranalyse für c 23H30°2 30
Berechnet (%): C 81,61 H 8,93 Gefunden (%): 81,90 8,78
Massenspektrum (m/e) 338 (M )
NMR (CDCl3)
1,31 (3H, sr J=7),
1,62 (3H# s) ,
1,69 (3H, s),
,88 (3H, d, J=D ,
2,1-2,2 (4H),
2,57 C3H, d, J=D ,
4,22 (2H, d, J=I),
5,12 (1H, breit),
6,02 (1H, d, J=11),
6,16 (1H, q, J=D ,
6,43 (1H, d, J=15) ,
7,06 (IH, dd, J=15,11),
7,41 (4H, s)ο
Herstellungsbeispiel von Präparationen
Tabletten s
3-/4-(4,8-Dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)-
phenyl7-2-butensäure wasserfreie Kieselsäure kristalline Zellulose Getreidestärke Hydroxypropylzellulose Magnesiumstearat 10 g 50 g 70 g 36 g 10 g 4 g
Es wurden Tabletten mit jeweils 180 mg Gewicht gemäss vorstehenden Rezept mittels konventioneller Verfahren
hergestellt.

Claims (13)

  1. HOFFMANN-EITLE & PARTNER
    PATENTANWÄLTE
    DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) . DIPL.-ING. W. EITLE . DR. R ER. NAT. K. HO FFMAN N · DIPL. -I NG. W. LEHN
    DIPL.-ING. K. FDCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 ■ D-80O0 MO NCH EN 81 . TELE FON (0B9) 911087 · TE LEX 05-29619 (PATHE)
    38
    EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
    Polypreny!verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
    PATENTANSPRÜCHE
    \1 .y Polypreny !verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    CH3 CH3
    CH3-C=CH-CH2-CH2-O=CH-X-(J^-Y
    dadurch gekennzeichnet , CH_
    dass X eine Gruppe der Formel -CH=CH-, -CH2-CH2-C=C
    CH-.
    · oder -CH=CH-C=CH- und Y eine Gruppe der Formel
    1 1
    -COOR ι worin R ein Wasserstoffatom oder eine
    Niedrigalkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel CH3
    1 2 2
    -C=CH-COOR bedeuten, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt. 5
  2. 2. 3-/4-(4,8-Dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl7-2-butensäure.
  3. 3. Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,5,9-undecatrienyl)-benzoat.
  4. 4. p-(2,6,IO-Trimethyl-1,5,9-undecatrienyl)benzoesäure .
  5. 5. Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoat.
  6. 6. Ethyl-3-^4-(4,8-dimethyl-1 ,3,7-nonatrienyl)phenyl7-2-butenoat.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Polypreny!verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3 CH3 . /CH3 \ · · CH3-C=CH-Ch2-CH2-C=CH-X-^H-C =CH4-COOH
    wobei X eine Gruppe der Formel -CH=CH-, -CH2-CH-
    I -5
    -CH=CH-C=CH- und η 0 oder 1 bedeuten, dadurch
    CH-
    I -5
    gekennzeichnet , dass Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3 CH3. CH3 χ
    CH3-C=CH-CH,-CH2-C=CH-X-/3f C =CH4-C00Z
    V M
    hydrolysiert werden, wobei X und η dieselben Bedeutungen/ wie vorstehend festgelegt, haben und Z eine Niedrigalkylgruppe darstellt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel
    CH3- CH3 CH3
    CH3-C=CH-CH2-Ch2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-O-Y
    wobei Y eine Gruppe der Formel -COOR oder CH,
    '2 12
    -C«—CH-COOR bedeutet, worin R und R jeweils
    eine Niedrigalkylgruppe darstellen, dadurch g e kennzeichnet , dass eine Polyprenylketonverbindung der Formel
    25
    CH3 CH3 CH3
    CH3-C=CH-CH2-CH2-C=Ch-CH2-CH2-C=O
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel °
    C2H5O-P-CH2
    OC2H5
    -A-
    zur Reaktion gebracht wird, wobei Y dieselbe Bedeutung, wie vorstehend festgelegt, hat.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylverbindüngen der allgemeinen Formel
    CH3 CH3 . CH3 CH3-C=CH-CH2-Ch2-C=CH-CH = CH-C =Cü-Q-Y
    wobei Y eine Gruppe der Formel -COOR oder CH
    1 2 12
    -C=CH-COOR bedeutet, worin R und R jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen, dadurch g e · kennzeichnet, dass eine Polyprenylaldehydverbindung der Formel
    .CH3 ■ CH3 H CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-C=O
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    0 CH3
    C2H5O-P-CH2-C=CH-(J)-Y
    OC2H5
    zur Reaktion gebracht wird, wobei Y dieselbe Bedeutung, wie vorstehend festgelegt/ hat. 30
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel
    CH* CH8 CH,
    CHs-C=CH-CH*-CH*-C=CH-CH=CHH^-C=CH-COORl
    wobei R eine Niedrigalkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet , dass eine Polyprenylketonverbindung der Formel
    CH3 CH3 · O
    CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CH-ZjV-C-CH3
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    C2H5O-P-CH2-COOR2 OC2H5
    2 zur Reaktion gebracht wird, wobei R dieselbe Bedeutung, wie vorstehend festgelegt, hat.
  11. 11. Arzneimittel, dadurch ge., kennzeichnet, dass es alsr-einen Wirkstoff eine Po lyprenyl verbindung der allgemeinen Formel
    ' CH3 CH3
    CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-X-^Vy
    enthält, wobei X eine Gruppe der Formel -CH=CH-, 30
    CH, CH
    ι ·5 ι J
    -CH0-CH0-C=CH- oder -CH=CH-C=CH- und Y eine Gruppe
    1 1
    der Formel -COOR , worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, oder eine
    CH
    1 - 2 2
    Gruppe der Formel -C=CH-COOR bedeuten, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt.
  12. 12. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Verwendung als Prophylaxe und/oder Therapie von Krebs oder Krebs im Vorstadium.
  13. 13. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Verwendung als Prophylaxe und/oder Therapie von Hautkrankheiten, die von Hornhautbildung begleitet sind.
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