DE3310787A1

DE3310787A1 - Kuenstliche haut

Info

Publication number: DE3310787A1
Application number: DE3310787A
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre 69005 Lyon Quentin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1982-03-31
Filing date: 1983-03-24
Publication date: 1983-10-13
Also published as: FR2524304B1; NL8301162A; DK146183D0; FR2524304A1; ES520940A0; IT1160766B; GB2118068A; GR77982B; LU84723A1; SE8301595D0; FI830887L; ZA832034B; GB2118068B; IT8320294A0; KR850000955A; BE896300A; NO831107L; AU1300083A; GB8308735D0; CH653883A5

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf eine künstliche Haut, die vor allem zur Behandlung von Brandwunden, Hautverletzungen, von durch Hautverpflanzungen entstandenen Hautentnahmezonen oder auch direkt zur Überpflanzung bei Mensch und Tier verwendbar ist. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine künstliche Haut, die zwei übereinander angeordnete Schichten umfaßt.

Eine derartige Haut gehört bereits zum Stand der Technik.

Beispielsweise sind die FR-PS 2 077 361, 2 377 205 und 2 332 863 zu nennen. Diese Patentschriften betreffen jeweils eine Haut, die zwei Schichten umfaßt, wobei die eine, die als äußere Schicht bezeichnet wird, einen Schutz für die Wunde gegenüber äußeren Mikroorganismen darstellt und gas- sowie dampf-, insbesondere wasserdampfdurchlässig ist, während die andere Schicht, die mit der Wunde in Berührung gebracht wird, schwammartig und alveolar ist. Nach der FR-PS 2 377 205 ist die letztere Schicht durch die Haut biologisch resorbierbar, jedoch nicht nach den beiden anderen vorstehend erwähnten Patentschriften, wobei die Schicht nach der FR-PS 2 077 361 im wesentlichen dazu dient, Exsudatabscheidungen der Wunde aufzunehmen.

Bei der Herstellung der künstlichen Haut nach den vorstehend erwähnten Patentschriften wird jedoch im allgemeinen eine Zwischenklebschicht oder ein Klebeband verwendet, um die beiden Schichten zu verbinden, die vorher unabängig voneinander hergestellt worden sind. Die beiden vorher unabhängig voneinander hergestellten Schichten können gegebenenfalls durch thermoplastische Verschmelzung verklebt werden. Jede der so hergestellten Häute weist vor allem den Nachteil auf, daß zu ihrer Herstellung eine Vielzahl von Manipulationen notwendig ist. Auf der anderen Seite hat sich herausgestellt, daß gewisse künstliche Häute nicht im industriellen Maßstab nach den vorstehend

genannten Verfahren zufriedenstellend herstellbar sind, da die Haftung zwischen den Schichten unzureichend ist oder eine der beiden Schichten/ wenn sie separat vorliegt, für die Handhabung zu schwach und zerbrechlich ist. 5

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine künstliche Haut bereitzustellen,die die Nachteile der bekannten künstlichen Häute nicht aufweist und mit einem einfachen Verfahren im industriellen Maßstab erhalten werden kann. 10

Insbesondere soll durch die Erfindung eine künstliche Haut bereitgestellt werden/ deren beide Schichten gleichzeitig erhalten werden können.

Auch soll durch die Erfindung eine künstliche Haut.geschaffen werden, die verbesserte mechanische Eigenschaften aufweist/ leicht zu handhaben ist, für den Menschen verträglich ist und eine schnelle Heilung der Wunde ermöglicht.

Darüberhinaus soll durch die Erfindung eine künstliche Haut geschaffen werden/ die mehrere Tage auf einer Wunde gelassen werden kann, ohne daß sie täglich vom medizinischen Personal erneuert werden muß. Die erfindungsgemäße Haut kann auch während der gesamten Periode der Verhellung in Berührung mit der Wunde gelassen werden.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung soll eine künstliche Haut zur Verfügung gestellt werden, die leicht erhältlich ist und deren Schicht, die mit der Wunde in Berührung gebracht wird, resorbierbar ist.

Gegenstand der Erfindung ist eine künstliche Haut, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie erhalten wird, indem gleichzeitig auf einen Träger zwei Polymerlösungen übereinander gegossen werden, die nach der Koagulation und dem

Entfernen des Trägers zwei Schichten bilden, die flexibel oder anschmiegsam sowie getrennt und aneinander gebunden sind.

Nachstehend ist die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnung näher erläutert, die schematisch eine bevorzugte Ausführungsform der industriellen Herstellung der erfindungsgemäßen künstlichen Haut wiedergibt.

Gemäß Figur 1 erfolgt die Herstellung einer erfindungsgemäßen künstlichen Haut folgendermaßen. Ein endloses Band 1, im allgemeinen aus poliertem Metall, vorzugsweise nichtrostendem Stahl, wird beispielsweise mittels einer Antriebswalze 2 in Bewegung gesetzt, während die anderen Walzen zur Umlenkung dienen, so daß das Band 1 den in Figur 1 dargestellten Verlauf besitzt. Dieser Verlauf kann wohlgemerkt auch anders ausgebildet sein. Das Band 1 tritt in ein Bad 4 ein, das sich in einem Behälter 5 befindet . Das Bad 4 stellt ein Koagulationsbad dar und besteht ganz allgemein aus Wasser oder aus Wasser, dem ein oberflächenaktives Be netzungsmittel und/oder gegebenenfalls ein Produkt, wie Essigsäure in einer Menge von weniger als 15 Gew.-% zugegeben worden ist. Wenn das Band 1 sich in Bewegung befindet, werden auf letzteres mittels der Gießeinrichtungen 6 und 7 jeweils Polymerlösungen 8 und 9 gegossen, die jeweils die beiden Schichten 10 und 11 der künstlichen Haut bilden, die man herstellt, wobei die Gießeinrichtungen 6, 7 so angeordnet sind, daß die erhaltenen Schichten 10, 11 übereinander angeordnet sind.

Genauer gesagt, eine der Gießeinrichtungen 6 bzw. 7 ist in Bewegungsrichtung vor der anderen Gießeinrichtung 6 bzw. 7 angeordnet. Dies ist schematisch und im vergrößerten Maßstab dargestellt in Figur 2, die einen Längsschnitt des Teils der Gesamtbahn wiedergibt, der durch die strichpunktierten Linien 12 und 13 begrenzt wird, wobei

die Stärke des Bandes 1 bei dieser Schnittdarstellung nicht dargestellt ist. Die Gießeinrichtungen 6 und 7 sind ve- Lokann ter Bauart und weisen an ihrem Abschnitt, der dem Band benachbart ist, einen länglichen Trichter auf, der senkrecht zu der Bewegungsrichtung des Bandes 1, die durch einen Pfeil wiedergegeben ist, angeordnet ist. Durch den Abstand des Trichters jeder Gießeinrichtung 6 und 7 kann die Dicke der Schichten 10 und 11 der Polymerlösungen 8 und 9 bestimmt werden, die auf das Band 1 aufgebracht werden. Gegebenenfalls kann die Dicke der Schichten 10 und 11 der Polymerlösungen durch den Abstand zwischen dem inneren Ende der Giaßeinrichtungen 6 und 7 und dem Band 1 erhalten werden. Die Gießeinrichtungen 6 und 7 können ein Rakel aufweisen, um die Dicke der Schichten 10 und 11 einzustellen. Die Polymerlösung 8, aus der die eine geringere Dicke aufweisende Schicht 10 der Haut gebildet wird, v/ird vorzugsweise als erste .in Bewegungsrichtung des Bandes 1 angeordnet, wobei die Polyrnerlösung 9 auf die Schicht 10 aufgebracht wird. Die Gießeinrichtung 6, die die Polymerlösung 8 enthält, ist dabei stromaufwärts der Gießeinrichtung 7, die die Polymerlösung 9 enthält, angeordnet. Die beiden Polymerlösungen 8 und 9 werden auf das Band 1 aufgebracht, -bevor das letztere in das Koagulationsbad 4 eintritt. Wenn die beiden Polymerloaungsscnichten 10 und in das Bad 4 eintreten, erfolgt die Koagulation. An der-Stelle, an der sich die Walze 3bis befindet, löst sich das Gebilde 14, das durch die beiden koagulierten Schichten 10 und 11 gebildet wird, von dem Band 1 und es wird auf eine Walze 15 aufgewickelt, wie durch den Pfeil angedeutet.

Auf diese Weise wird die künstliche Haut erhalten, wobei in allgemeinen die Dicke der Schichten 10 und 11, die das Gebilde 14 bilden, geringer ist als jene der Schichten 10 und 11 der Polymerlösungen, die auf das Band 1 aufgebracht werden. Der Einfachheit halber wird jedoch in der Beschreibung die gleiche Bezugsziffer sowohl für die Polymerlösungsschichten 10 und 11, die auf das Band 1 aufgebracht werden, wie für die Schichten 10 und 11 der Haut,

d.h. des Gebildes 14, das nach der Koagulation in dem Bad erhalten wird, verwendet.

Es ist darauf hinzuweisen, daß das Gebilde 14 vorteilhafterweise durch nicht dargestellte Wascheinrichtungen hindurchtritt, die nach dem Behälter 5 angeordnet sind, bevor es auf die Aufnahmewalze aufgewickelt wird. Die Polymerlösung 9 weist weiterhin vorteilhafterweise ein suspensiertes Treibmittel oder Porofor auf, wobei am Ausgang des Behälters 5 Behälter zum Auswaschen des Treibmittels vorgesehen sind, das beispielsweise Natriumchlorid sein kann. Das Treibmittel besteht vorzugsweise aus Kaliumcarbonat mit einer genau definierten Teilchengröße , wobei das Gebilde 14 vorteilhafterweise in Behälter eintritt, die verdünnte Essigsäure enthalten (mit einer Konzentration im allgemeinen zwischen 0,1 und 15 Gew.-%), wodurch die Porosität erhöht wird und die Verbindung der Poren der Schicht 11 begünstigt wird, wenn die Kalziumcarbonatsuspension mit der Essigsäure reagiert. Die Teilchengröße des verwendeten Kalziumcarbonats beträgt vorteilhafterweise 4 bis 20 Mikron, wobei es in die Polymerlösung 9 in einer Menge gegeben wird, die dem 2 bis 20-fachen des Gewichts des Polymeren der Lösung 9 entspricht. Das Gebilde 14 kann gegebenenfalls direkt auf die Walze 15 aufgewickelt werden, wobei gleichzeitig ein Kunststoffgitter zwischen den einzelnen Windungen des aufgewickelten Gebildes 14 angeordnet wird, und man kann das aufgewickelte Gebilde in eine Essigsäurelösung zum Auswaschen tauchen, worauf es mit Wasser gewaschen wird. Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Haut umfaßt zwei schmiegsame oder flexible , getrennte, aneinander gebundene Schichten auf ihrer gesamten Fläche.

Die Dicke der Schichten 10 und 11, die auf das Band 1 aufgetragen werden, wird so gewählt, daß die erste Schicht

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der künstlichen Haut, die mit der Haut in Berührung gebracht wird, einen Durchmesser zwischen 100 und 2500 μπ\, vorzugsweise zwischen 200 und 1500 μπι aufweist, während die zweite Schicht 10, die die äußere Schutzschicht bildet, einen Durchmesser zwischen 10 und 200 um, vorzugsweise zwischen 20 und 100 μπι besitzt.

Die Polymerlösungen 8 und 9 werden im allgemeinen auf das Band 1 bei einer Temperatur zwischen 1 und 50⁰C, vorzugsweise zwischen 5 und 4O⁰C aufgebracht. Die Temperatur des Bades 4 beträgt im allgemeinen 1 bis 5O⁰C, vorzugsweise 5 bis 40⁰C.

In der Zeichnung nicht dargestellte Einrichtungen ermögliehen es gegebenenfalls, kontinuierlich das Bad zu erneuern und es zu einer gleichmäßigen Verteilung zu bewegen. Wenn das Band 1 das Bad 4 verläßt, können nicht dargestellte Gummirakel vorzugsweise die beiden Oberflächen abstreifen,um so viel wie möglich von der Flüssigkeit des Bades 4 zurückzuhalten und sie in den Behälter 5 zurückzuführen. Das Band 1 wird bei seiner Bewegung auf die Antriebswalze 2 zu vorteilhafterweise durch irgendeine nicht dargestellte geeignete Einrichtung getrocknet.

Die Lösungen 6 und 9 werden so ausgewählt, daß die erhaltene künstliche Haut eine erste Schicht 11 umfaßt, die mit der Wunde in Berührung gebracht wird, wobei ihre Struktur aveolär oder zellig sowie porös ist, wobei der Durchmesser der Poren im allgemeinen zwischen 10 und 100 um beträgt und die Porosität zwischen 70 und 95% ausmacht.

Die Porosität wird definiert als das mit 100 multiplizierte Verhältnis des Volumens der Poren gegenüber der Summe aus dem Volumen der Poren und aus dem Volumen des Polymeren dieser ersten Schicht 11 der künstlichen Haut. Die Polymerlösung wird vorzugsweise so ausgewählt, daß sie die Bildung einer

künstlichen Haut erlaubt, deren Schicht 11 biologisch resorbierbar ist während der Verheilung oder Vernarbung der Wunde. Die Polymerlösung 8 wird vorzugsweise so ausgewählt, daß die erhaltene künstliche Haut eine zweite Schicht 10 aufweist, die folgende selektive Durchlässig besitzt:

- Entfernung der seiösen Flüssigkeit und Retention der Proteine der Wunde,

- Schutz der Wunde vor äußeren Mikroorganismen, wie Mikroben, Vira, Hefen und Pilzen, und - Aufrechberhaltung eines ausreichenden Feuchtigkeitsgrades, der Wunde, um eine Erneuerung des Gewebes zu ermöglichen.

Bei mikroskopischer Betrachtung (200-facher Vergrößerung) weist ein Schnitt durch die Schicht 10 ein kompaktes Aussehen auf.

Das Polymere in der Lösung 9 wird vorzugsweise ausgewählt aus Polymeren auf der Basis von Polyaminosäuren. Diese Polymere sind im allgemeinen Polymere oder Copolymere von alpha-Aminosäuren sowie von alpha-Aminosäuren, die eine weitere Carboxylgruppe besitzen , die gegebenenfalls verestert ist.

Die Herstellung dieser makromolekularen Substanzen ist bekannt, beispielsweise aus "Synthetic Polypeptides" vom Bamford, Elliot und Hauby, Academic Press, New York (1956) sowie aus "Advances in Protein Chemistry", Bd. 13, Seite 243 ff (1958).

Als Ester der Aminodicarbonsäuren können insbesondere die Alcoylester verwendet werden, beispielsweise die niedrigen Alcoyle (Methyl, Ethyl). Die alpha-Aminodicarbonsäuren sind beispielsweise Glutaminsäure oder Asparagin-5 säure.

Das Polymere der Lösung 9 ist vorzugsweise ein Copolymeres von L-Leucin und einem Aspaiajinsäureester. Das L-Leucin macht dabei im allgemeinen 30 bis 70 mol-% aus, während der Rest des Copolymeren aus der veresterten Dicarbonsäure besteht. Diese Copolyraeren weisen vorzugsweise eine verminderte spezifische Viskosität zwischen 20 und 100 ml/g, vorzugsweise zwischen 30 und 70 ml/g auf, gemessen bei 25°C mit 2 g/l in Dichloressigsäure.

Zur Herstellung des Copolymeren wird zunächst das N-Carboxyanhydrid (NCA) des Leucins sowie der Ester der alpha-Aminocarbonsäure (die COOH-Gruppe in alpha-Position wird nicht verestert) hergestellt, indem die freien Aminosäuregruppen dieser Substanzen mit Phosgen umgesetzt werden.

Dann erfolgt die Copolymerisation des NCA in Gegenwart eines Polymerisationskatalysators, beispielsweise Natriumhydrid und/oder Triethylamin. Wenn von dem Asparaginsäurebenzylester ausgegangen wird, erfolgt sodann vorzugsweise eine Umesterung des erhaltenen Copolymeren, um die Benzylgruppe durch eine Methylgruppe zu ersetzen. Man kann gleichfalls' alle oder einen Teil der Estergruppen des Copolymeren hydrolysieren, um Asparaginsäureeinheiten in dessen makromolekulare Kette einzubauen. Das Copolymere enthält vorzugsweise wenigstens 15 mol-% Asparaginsäureeinheiten und wenigstens 5 mol-% Benzylester, der nicht umgeestert wird.

Die Lösungsmittel,' die zur Herstellung der Polymerlösung 9 verwendet werden, sind vorzugsweise organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die insbesondere ausgewählt werden aus der Gruppe: Dimethylformamid (DMF), N-Methy!pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid (DMAC) sowie Tetrahydrofuran (THF). Die Konzentration der Polymerlösung 9 beträgt vorteilhafterweise 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-% des Polymeren.

Das Polymere der Lösung 8 ist nicht biologisch resorbierbar

COPV BAD ORIGINAL

und wird beispielsweise ausgewählt aus dem Homopolymeren des Acrylnitrils oder aus Polymeren oder Gemischen von Polymeren, die in ihrer makromolekularen Kette sich wiederholende Einheiten aufweisen, die vonder Polymerisation von Acrylnitril und Monomeren, die Sulfonsäuregruppen aufweisen, ^: und/oder von der Polymerisation von Acrylnitril und Mono- " J meren, die tertiäre Stickstoffatome aufweisen, die quartärnisiert sind, herrühren.

Als Polymere auf der Basis von Acrylnitril und Sulfcnsäuremonomerei sind beispielsweise jene zu nennen, die durch Copolymerisation von Acrylnitril mit (gegebenenfalls nach Salzbildung) Vinylsulfonsäure, Propen-1-sulfonsäure-1, Allylsulfönsäure,Methallylsulfonsäure, AlIyloxyethylsulfon-5 säure, Buten-2- und Buten-3-sulfonsäure, Hexensulfcnsäure, insbesondere Hexen-1-sulfonsäure; Methylbutensulfonsäure,

Methallyloxyethylsulfonsäure, Allyloxy-3-propano1-2-sulfonsäure-1, Allylthioethylsulfonsäure, Allylthio-3-propanol-2-sulfonsäure-1; Vinylbenzolsulfonsäure, insbesondere Vinyl-3-benzolsulfonsäure-1; Vinyloxybenzolsulfonsäure, insbesondere Vinyloxy-2- und Vinyloxy-4-benzolsulfonsäure-1; Isopropenylbenzolsulfonsäure, insbesondere Isopropenyl-2- und Isopropenyl-4-sulfonsäure-1; Bromvinylbenzolsulfonsäure, insbesondere Brom-2- und Brom-4-vinyl-3-benzolsulfonsäure-1; alpha-Methylstyrolsulfonsäure, alpha-Ethylstyrolsulfonsäure, Isopropenylcumolsulfonsäure; Mono-, Di- und Trihydroxyvinylbenzolsulfonsäure; Dichlor-2,5-vinyibenzolsulf onsäure-1 , Isopropenylnaphtalinsulfonsäure , Vir.yldichlornaphtalinsulfonsäure; o- und p-Allylbenzolsulfonsäure; o- unc p-Methallylbenzolsulfonsäure; 4-(o- und p-Isopropeny!phenyl)-n-butan-sulfonsäure-1; Vinylchlorphenylethansulfonsäure; o- und p-Allyloxybenzolsulfonsäure; o- und p-MethaiIyI-oxybenzolsulfonsäure; Vinylhydroxyphenylmethansulfonsäure; Vinyltrihydroxyphenylethansulfonsäure; 2-Isopropyl-ethylensulfonsäure-1.

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Bei diesen Polymeren beträgt der Anteil der Einheiten, die von Acrylnitril herrühren, im allgemeinen zwischen 4 0 und 99 %, vorzugsweise zwischen 60 und 96 % (bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymere^. Als.Beispiele besonders ' geeigneter Copolymere sind insbesondere die Copolymere des Acrylnitrils mit Methallylsulfonsäure oder dessen Salzen zu nennen, die nach der FR-PS 2 076 854 hergestellt werden.

Als Polymere auf der Basis von Acrylnitril und einem Monomeren mit einem tertiären Stickstoffatom sind beispielsweise jene zu nennen, die durch Copolymerisation von Acrylnitril mit Vinyldimethylamin, Allyldimethylamin, 1-Dimethylarain-propen-1, 2-Dimethylamino-propen-1, l-Dimethylamino-buten-2, 4-Dimethylamino-buten-1, 3-Diemthylamino-buten-1, 3-Dimethylamino-2-methyl-propen-1, Methylethylallylamin, Vinyldiethylamin, 5-Dimethylaminopenten-1, 4-Dimethylamino-3-methyl-buten-1, Methylpropylallylamin, Allyldiethylamin, 6-Dimethylamino-hexen-1, Ethylvinylbutylamin, Allyldiisopropylamin, 3-Dimethylamino-2-propyl-penten-1, Allyldibutylamin,- Dialcoylaminostyrol , insbesondere dem Dimethylaminostyrol und dem Diethylaminostyrol, Vinylpyridin , insbesondere N-Vinylpyridin, 2-Vinyl-pyridin,3-Vinyl-pyridin, 4-Vinyl-pyridin · oder deren substituierte Derivate, wie 5-Methyl-2-vinylpyridin, 5-Ethyl-2-vinyl-pyridin, 6-Methyl-2-vinyl-pyridin, 4,6-Dimethyl-2-vinyl-pyridin, N-Vinylcarbazol, 4-Vinylpyrimidin, 2-Vinyl-benzimidazol erhalten werden.

In diesen Polymeren beträgt der Anteil der Einheiten, die von Acrylnitril herrühren, im allgemeinen 40 bis 99 %, vorzugsweise 60 bis 96 % (bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymeren). .

Die Mittel zur Quartärnierung der tertiären Amingruppen so-

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wie die Arbeitsbedingungen sind in der Literatur beschrieben. Im allgemeinen verwendet man wie Mineralsäureester, beispielsweise Alcoyl-, Cycloalcoyl- oder Aralcoylchloride. Die Alcoyl-, Cycloalcoyl- und Aralcoyl-Radikale weisen vorzugsweise höchstens 14 Kohlenstoffatome auf. Als Beispiel für Quartärnierungsmitfeel kann man Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Cyclohexyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid nennen sowie Dimethyl- oder Diethylsulfat.

Die vorstehend beschriebenen Copolymere mit Sulfonsäuregruppeh oder quartärnären Ammoniumgruppen sind in Wasser unlöslich (die Löslichkeit liegt im allgemeinen unter 1 Gew.-%) bei Raumtemperatur, während sie in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen löslich sind. Die zur Herstellung der Polymerlösung 8 verwendeten Lösungsmittel sind organische, vorzugsweise aprotische polare Lösungsmittel oder Gemische organischer Lösungsmittel, die insbesondere aus der Gruppe DMF, NMP und' DMAC ausgewählt werden.

Die Konzentration des Copolymeren in der Polymerlösung 8 beträgt im allgemeinen 1 bis 50 %, vorzugsweise 5 bis 40 %.

Die Polymerlösung 8 kann weiterhin ein Gemisch aus einem 5 Polymeren, dessen makromolekulare Kette Einheiten umfaßt, die von der Copolymerisation von Acrylnitril und einem Monomeren mit einer Sulfonsäuregruppe herrührt, sowie einem Polymeren umfassen, dessen makromolekulare Kette Einheiten umfaßt, die von der Copolymerisation von Acrylnitril und einem Monomeren mit einem tertiären Stickstoffatom, das quartärnisiert worden ist, umfaßt, beispielsweise jene, die vorstehend beschrieben sind. Solche biionischen Polymeren sind in der FR-PS 2 144 922 beschrieben.

Die erfindungsgemäße künstliche Haut wird vorteilhafterweise

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zu ihrer chemischen Verwendung auf ein praktisches Format zugeschnitten und wird im allgemeinen in einem feuchten Zustand gelagert, nachdem es mit einem hydrophilen Additiv behandelt worden ist, beispielsweise mit Glyzerin oder vorzugsweise mit Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht zwischen beispielsweise 300 und 1000. Die Imprägnierungsbehandlung mit dem hydrophilen Additiv kann in Behältern stattfinden, kurz bevor die Haut 14 um die Aufnahmewalze 15 gewickelt wird.

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Beispiel

Es wird eine künstliche Haut kontinuierlich hergeteilt/ wobei die vorstehend beschriebene und in der- Zeichnung gezeigte Vorrichtung verwendet wird.

Die Polymerlösung 8, die in die Gießeinrichtung 6 gegeben wird, ist eine i9,6-%ige DMF-Lösung eines Acrylnitril-Natriummethallylsulfonat-Copolyineren, das 0,6 A'q/kg SO^-Gruppen aufweist und dessen reduzierte spezifische Viskosität in DMF (das 4,25 g/l Natriumnitrat enthält) bei 25°C mit 5 g/l 200 ml/g beträgt. 90,5 Gew.-% des Copolymeren bestehen aus Einheiten, die aus Acrylnitril gebildet sind.
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Die in die Gießeinrichtung 7 gegebene Polymerlösung 9 umfaSt

- 8'g eines Leucin-Asparaginsäure-Methylester-Poly-

j kondensats (molares Verhältnis 62/38),dessen bei

30 25⁰C in Dichloressigsäure mit 2 g/l gemessene re-

duzierte spezifische Viskosität 50 ml/g beträgt.

: - 108 g N-Methylpyrrolidon,

- 132 g Tetrahydrofuran,

- SO g Kaliumcarbonat (Teilchengröße 12 p.m) .

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Mit der Gießeinrichtung 6 kann auf dem Band 1 aus nichtrostendem Stahl mit einer Dicke von 0,5 mm eine Schicht mit einer Dicke von 100 um aufgebracht, werden, während mit der Gießeinrichtung 7 auf der Schicht 10 eine Schicht mit einer Dicke von 400 um aufgebracht werden kann. Die

Position der Gießeinrichtung 7 ist derart, daß die beiden Schichten 10 und 11 12 Sekunden miteinander in Kontakt stehen, bevor sie in das Koagulationsbad 4 eingetaucht werden.
10

Die Breite des Bandes beträgt 20 ein und die Breite der Schichten 10 und 11 16 cm, was der Bceite des Trichters der Gießeinrichtungen 6 und 7 entspricht.

Das Koagulationsbad 4 besteht aus einer 1 %-igen (Volumen/ Volumen) Lösung von Essigsäure und von 0,2 % (Volumen/Volumen DECON 90 und wird bei 20⁰C gehalten. DECON 90, das von der Firma Prolabo (Nr. 23 280 im Jahreskatalog 1975) in den Handel gebracht wird, ist eine wässrige Lösung von KOH, Triethanolamin, Natriumeitrat, Natriumlaurylethoxysulfat, Alcoylphenol_/Polyoxyethylen und Alcoylbenzolsulfonsäure.

Die Polymerlösungen 8 und 9 weisen in den Gießeinrichtungen 6 und 7 eine Temperatur von 20⁰C auf.

Die Länge des Bandes 1, das in das Bad 4 eingetaucht wird, beträgt einen Meter," die Transportgeschwindigkeit des Bandes wird auf 0,25 m/min eingestellt, um eine genügend lange Koagulationszeit zu erhalten.

Das Gebilde 14 wird am Ausgang des Koagulationsbades von dem Zylinder 15 aufgenommen, nachdem es von dem Trägerband bei 3bis abgelöst worden ist.
35

Das Gebilde 14 wird dann auf die Walze 15 gewickelt und drei

Stunden in eine Lösung eingetaucht, die mit derjenigen des Koagulationsbades 4, die vorstehend beschrieben ist, identisch ist.

Das Gebilde 14 wird dann mit destilliertem Wasser zwei Stunden gespült.

Das Gebilde 14 wird dann in Stücke mit einer Länge von 20 cm und einer Breite von 14 cm geschnitten und in ein Gemisch aus 80 Volumen Polyethylenglucol mit einem Molekulargewicht von 300 und 20 Volumen einer PBS-Lösung (Nr. 83 501 des Biomerieux-Katalogs) getaucht. PBS ist eine wässrige Lösung/ die folgende Bestandteile enthält:

- NaCl	2H₂O	8	32	g/i
- KCL	6H₂O	0,2	00	g/i
- CaCl₂-	• ^2II2°	0,1	41	g/i
- MgCl₂ ·		0,1		g/i
- Na₂HPO₄	1,4	g/i
- KH PO	0,2	g/i

Das Endprodukt wird vorzugsweise in undurchlässige Beutel eingeschweißt und mittels Gammastrahlung (2,5 Megarad) sterilisiert.

Die so erhaltene künstliche Haut weist eine äußere Schicht 10 aus einem Acrylnitril Copolymeren mit einer Schichtdicke von 65 um auf, welche bei mikroskopischer Betrachtung (200-fache Vergrößerung) ein kompaktes Aussehen besitzt, sowie eine biologisch resorbierbare Schicht 11 mit einer Dicke von 280 um , deren Porendurchmesser zwischen 20 und 60 μΐη schwankt.

Die so erhaltene künstliche Haut weist eine Wasserdampfdurchlässigkeit von 1,35 l/m² (bei 22°C, EH-Feuchtigkeit

60 %) auf und einen Wasserdurchsatz von 1150 l/m bei einem

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Druckunterschied von 2 bar.

Proben dieser sterilisierten künstlichen Haut wurden be 49 Patienten auf Bereiche aufgetragen, bei denen eine Hi entnahme im Hinblick auf eine Transplantation erfolgt U Diese klinischen Versuche zeigten eine sehr gute Tolerar insbesondere wurde keine allergische Reaktion festgeste' Die künstliche Haut wurde an jedem Patienten gelassen, 1 die Hautentnahmestelle verheilt war. Nach der Verheilunc konnte man feststellen, daß die biologisch resorbierbare Schicht 11 vollkommen verschwunden war. Die Experimente toren bestehen darauf, daß die Hautentnahmebereiche, wer erfindungsgemäß vorgegangen wurde, nach einigen Stunden nicht mehr schmerzten im Gegensatz zum üblichen Verlauf.

Mit zwei Reihen von Patientenstudien konnte man feststel daß bei den meisten Patienten eine Herabsetzung der üblichen Verheilungszeit im Durchschnitt von 3 bis 4 Tager eintrat. Nach der Verheilung blieb ein verheilter Bereic von guter Qualität und einem sehr zufriedenstellenden Ai sehen zurück.

Obwohl die vorstehend beschriebene künstliche Haut erha: ten werden kann, indem eine Polymerlösung 8 direkt auf den Träger 1 gegossen wird, d.h. auf ein bewegtes Metall band, verläßt man selbstverständlich den Schutzumfang de Erfindung nicht, wenn die Polymerlösung 8 auf ein gewebt oder nicht gewebtes poröses Band gegossen wird, das die gleiche Fortbewegungsgeschwindigkeit und genau die gleic Breite wie das Band 1 besitzt. Dieses Band mit einer seh geringen Stärke (in der Größenordnung von 20 bis 6 0 um) kann aus Polypropylen, Polyester oder insbesondere Polye bestehen. Es wird von dem Band 1 von dem Zeitpunkt der Aufbringung der Polymerlösungen 8 und 9 getragen und ste einen integralen Bestandteil der gebildeten künstlichen

3Γ> dar, nachdem letztere von dem Band 1 an der mit 3bis be-

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zeichneten Stelle abgelöst wird. Vorzugsweise befindet sich dieses Band nur in der zweiten Schicht 10 der gebildeten Haut,, um die mechanische Festigkeit derselben, zu verstärken.

Andererseits kann man gegebenenfalls" die Polymerlösung 8 auf einen Film gießen, der auf dem Band 1 angeordnet ist und ihn mit demselben bewegen (mit der gleichen Geschwindigkeit) , wobei dieser Film anschließend von der erhaltenen künstlichen Haut 14 abgetrennt wird.

Eine vorteilhafte AusfUhrungsform des Verfahrens besteht darin, die Haut 14 nicht auf der Aufnahmewalze 15 aufzuwickeln, sondern kontinuierlich in nacheinander angeordneten Bädern Koagulations-, Wässerungs-, Spül- und Imprägnierungsschritte durchzuführen, worauf (nach diesen Bädern) die Haut zerteilt und konditioniert wird.

Claims

Haft · Berngryber · Czybulkä \ ■'.'.■'. -'. ?af enta Q Q 1 ^ 7 Q ~! 1 0960 ch DELALANDE S.A., 32, rue Henri Regnault, 92400 Courbevoie, Frankreich Künstliche Haut Patentansprüche

1. Künstliche Haut/ insbesondere verwendbar zur Behandlung von Verbrennungen und Wunden, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhalten wird, indem zwei Polymerlösungen (8, 9) gleichzeitig übereinander auf einen Träger (1) gegossen werden, welche nach der Koagulation in einem Bad (4) und dem Lösen von dem Träger (1) zwei anschmiegsame, getrennte, aneinander gebundene Schichter (10 und 11) bilden.

2. Künstliche Haut nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösungen so ausgewählt werden, daß die Haut

- eine erste Schicht (11), welche mit der Wunde in Berührung gebracht wird und die vom Organismus resorbierbar, alveolar, hygroskopisch, mit kommunizierenden Zellen versehen, schwammartig und flüssig keitsdurchlässig ist sowie aus einem biologisch abbaubarem Material besteht, und

- eine zweite Schicht (10), die eine äußere Schutz-

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schicht darstellt und die gasdurchlässig ist, jedoch eine ausreichende Feuchtigkeit aufrechterhält und äußere pathogene Mikroorganismen zurückhält, umfaßt.

3. Künstliche Haut nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß

' - die Polymerlösung (9), aus der die erste · Schicht (11) erhalten wird, im wesentlichen aus einem Polymeren oder einem Copolymeren aus alpha-Amminosäuren besteht, und - die Polymerlösung (8), aus der die zweite Schicht (10) erhalten wird, im wesentlichen aus einem Polymeren besteht, das aus Horaopolymeren des Acrylnitrils oder aus Polymeren, oder Mischungen von Polymeren, deren makromolekulare Kette sich wiederholende Einheiten aufweist, die von der Polymerisation von Acrylnitril und von Monomeren mit Sulfonsauregruppen und/oder von der Polymerisation von

Acrylnitril und von Monomeren mit tertiären Stickstoffatomen, die quartärniert sind, herrühren, ausgewählt wird.

4.' Künstliche Haut nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung (9), aus der die erste Schicht (11) erhalten wird, ein Polykondensat von Leucin und Asparaginsäure , deren von der Aminogruppe weiter entfernte Carboxylgruppe zumindest teilweise mit einer Methylgruppe verestert ist, umfaßt, und daß die Polymerlösung (8), aus der die zweite Schicht (10) erhalten wird, ein Polymeres umfaßt, das durch Polymerisation von Acrylnitril und Natrium-methallylsulfonat erhalten wird.

BAD ORIGSNAL

5. Künstliche Haut nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung (8) aus der die zweite Schicht (10) erhalten wird, ein Polymeres, bei dem der Anteil der Einheiten, die vom Acrylnitril herrühren, mehr als 40 % , bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymeren, betragen, umfaßt.

6. Künstliche Haut nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung (9), aus der die erste Schicht (11) erhalten wird, ein Treibmittel in einer Menge umfaßt, die dem 2 bis 20-fachen des Gewichts des Polymeren dieser Lösung entspricht.

7. Künstliche Haut nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung (9), aus der die erste Schicht (11) erhalten wird, als Treibmittel Kaliumcarbonat umfaßt und daß das Koagulationsbad (4) eine wässrige Lösung ist, die 0,1 bis 15 Gew.-'s Essigsäure enthält.

"8. Künstliche Haut nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösungen (8 und 9) auf ein bewegtes endloses Band (1) gegossen werden.

9. Künstliche Haut nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung (8), aus der die zweite Schicht (10) erhalten wird, 1 bis 50 Gew.-% des Polymeren enthält, die Polymerlösung (9), aus der die erste Schicht (11) erhalten wird, 1 bis 20 Gew.-'i des Polymeren enthält, die Lösung (S), aus der die zweite, äußere Schicht (10) der Haut gebildet wird, auf den Träger (1) gegossen und die Losung (9), aus der die erste Schicht (11) gebildet wird, auf die zweite Schicht (10) die auf dem Träger (1) aufgetragen worden ist, gegossen wird.

BAD ORIGINAL . ^COPY

-A-

10. Künstliche Haut nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösungen (8 und 9) auf ein Verstärkungsband , das auf dem Träger (1) angeordnet ist, gegossen werden, wobei das Verstärkungsband einen in die Haut integrierten Bestandteil, nach deren Lösen von dem Träger (1) , bildet.