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DE3239789A1 - Neue 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridazinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridazinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE3239789A1
DE3239789A1 DE19823239789 DE3239789A DE3239789A1 DE 3239789 A1 DE3239789 A1 DE 3239789A1 DE 19823239789 DE19823239789 DE 19823239789 DE 3239789 A DE3239789 A DE 3239789A DE 3239789 A1 DE3239789 A1 DE 3239789A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
benzoxadiazol
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19823239789
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English (en)
Inventor
Arnold Dr. 4125 Riehen Vogel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description

100-5674
Neue 4-(2,I,S-Benzoxadiazoi-^-yl)-Ί^-dihydropyridazinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue 4-(2sls3-Benzoxadiazol-4-yl)-154-dihydropyridazinderivates deren Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen.
Es wurde gefunden, dass gewünschtenfalls beliebig in einer oder mehreren Stellungen substituierte 4-(2sls3-Benzoxadiazol-4-yl)-ls,4-dihydropyridazine „speziell solche der nachfolgenden Formel I, interessante pharmakologische Aktivität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind 4-(2,l93-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydropyridazine3 hiernach kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet.
Gegenstand der Erfindung sind besonders Verbindungen der Formel I »
R1OOC
- 6 - 100-5674
wori η
COOR1 und COOR2 gleiche oder verschiedene Carbonsäureestergruppen darstellen,
R3 H oder (C1-6)Alkyl und
R4 H, (C1-6) Alkyl, (C3_6)Alkenyl oder -Alkynyl, (C3-7)CyCIo-
alkyl, (C4_g)Cycloalkylalkyl, (C7-9) Phenyl alkyl, (C9-12) Phenylalkenyl ist, und der Phenyl ring unsubstituiert ist oder mono-, di- oder trisubstituiert ist mit -unabhängig voneinander - Halogen, OH, (Cj_4)Alkyl oder -Alkoxy sind.
In einer Gruppe der Verbindungen der Formel I sind R-j und R2 unabhängig voneinander (C1-12)Alkyl, (C3-6)Alkenyl oder -Alkynyl, (C3-7)CyCloalkyl, (C4-8) Cycloalkyl alkyl, (C3-12)AIkOXyalkyl, (C3-12)Alkylthioalkyl, (C2-6)Hydroxyalkyl, (C4-8)Hydroxyalkoxyalkyl, Phenyl oder (C7-10)Phenylalkyl wu R3 und R4 haben die vorher erwähnten Bedeutungen.
In einer anderen Gruppe der Verbindungen der Formel I sind COOR-, und COOR2 vorzugsweise gleiche oder verschiedene Carbonsäureestergruppen, R3 (C1-6)Alkyl und R4 H oder (C1-6)Alkyl.
In diesen letzten Gruppen sind R1 und R2 vorzugsweise unabhängig voneinander (C1-12)Alkyl.
In den Verbindungen der Formel I ist R1 vorzugsweise (C1-4)Alkyl und/oder R2 vorzugsweise (C1-4)Alkyl und/oder R3 vorzugsweise Methyl und/oder R4 vorzugsweise H oder Methyl.
-7- 100-5674
. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von 4-(25ls3-Benzoxadiazol-4-yl)-l54-dihydropyridazinen» dadurch gekennzeichnets dass man
ä) ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz eines 3-(29l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-4-nitro-butyraldehyde mit Ozon und Hydrazin umsetzts oder
b) zur Herstellung eines in !-Stellung des Pyridazinringes substituierten 4-(25l03-Benzoxadiazol-4-yl)-ls4-dihydro-3-pyridaziness eine entsprechende, in !-Stellung umsubstituierte Verbindung alkyliert
und nötigenfalls anschliessend die so erhaltenen 4-(2sl,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l54-dihydropyridazine in andere 4-(2,l jS-Benzoxadiazol^-yl )-l ,4-dihydropyridazine umwandelt.
100-5674
Gegenstand der Erfindung ist,unter einem anderen Ansichtspunkt, ebenfalls von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel II,
R1OOC
II
worin R,,
und R- die
oben erwähnten Bedeutungen haben und X^ein Alkalimetall ion oder ein Ammoniumion darstellt, mit Ozon und mit einem Hydrazin der Formel R4-NH- NH2, worin
R4 die
oben
erwähnte Bedeutung hat, umgesetzt oder
b) Verbindungen der Formel Ia
R1OOC
Ia
worin
R2 und R3 die oben erwähnten Bedeutungen haben und R45 (cl-6)Alky1' (C3-6)Alkenyl oder -Alkynyl, (C3-7)CyClOaIkyl, (C4_8)Cycloalkylalkyl, (C7-9)Phenyl alkyl oder (Cg_12)Phenyl-
100-5674
alkenyl ist,und der Phenyl ring von Phenylalkyl und/oder Phenylalkenyl unsubstituiert oder mono-,di- oder trisubstituiert 1st mit - unabhängig voneinander - Halogen,OH, (C-, *)Alkyl oder -Alkoxy,hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel Ib
R1OOC
Ib
worin Rp R- und R3 die oben erwähnten Bedeutungen haben, alkyliert werden.
Im Verfahren a) kann die Ozonisierung in einem inerten Lösungsmittel, besonders einem Alkohol, wie Methanol, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei etwa -70°C, ausgeführt v/erden in einer Weise analog wie solche in J.Org.Chem. :39_, 259 (1974). Die nachfolgende Umsetzung mit dem Hydrazin kann bei Temperaturen zwischen etwa -200C bis Refluxtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden.
Verfahren b) kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei etwa Raumtemperatur. Das Alkylierungsmittel kann ein reaktiver Ester einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder SuIfonsäure sein.
Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
« »m
100-6674
Die Verbindungen der Formel II können durch Anlagerung entsprechender Salze von l-öxoearbonsäureestern der Formel ΪII
III
an Verbindungen der Formel IV
**y^N-/' iv
NO2
worin RpRg Ui1c* R3 ^6 °^en efwähnten Bedeutungen haben, B hergestellt werden.-
Die Verbindungen der Formel IV können durch Kondensation von 2,1 »3-Benzoxadiazol-4-carboxaldehyd mit Nitroessigsa'ureestern erhalten werden4vorzugsweise in Benzol unter Katalyse mit Piperidin und Essigsäure (A.R.SurreysH.F.Hammer und CM.Suters J.Affi.ChenuSöc.jllJgSS (1944)) oder speziell nach der Methode von Wilehnert mit Titantetrachlorid und N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran (Tetrahedron |8S663 (1972)),
Die Ausgangsprodukte für weitere 4-(25ls3-Benzoxadia2ol-4-yl)-Ij4-dihydropyridazine können analog zu den oben beschriebenen IS Methoden hergestellt werden.
In the folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius» grader» ausgedrückt und sind unkorrigiert»
11 « . -.. 100-5674
Beispiel Ig
g^ridazincarbonsäurenethvlester (I R4= H, R3= CH3*
propyl) (Verfahren a))
(I R4= H, R3= CH3* R1= CH3, R2= Iso-
a.) 3- (2,l,3°*Benzoxadiazol--4-yl) -4-isopropoxycarbonyl-2-nitro-5-oxo-hexansäureinethy !ester
4j. 2 g des trockenen Natriumsalzes von Acetessigsäureisopropylester werden mit einer Lösung von . 5i7g3-(2ili3~Ben2Oxadiazol-4-yl)-2-nitro-propensäuremethy!ester (IV, R1= CHO in 120 ml Dioxan versetzt und die Suspension 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Das Gemisch wird auf 120 ial Eiswasser gegossen und mit Ether ausgeschüttelt.
Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit Salzsäure sauer gestellt, mit Methylenchlorid extraliiert, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Maxi erhält so 9,0 g Substanz.
b) 3-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-4-isopropoxycarbo-' •nyl^-nitro-S-oxo-hexansäuremethylester-Na-Salz
Eine Lösung von 16,4 6 g des 3-(2,l,3-Benzoxadia-25ol-4-yl)-4-isopropoxycarbonyl-2-nitro-5-oxohexansäuremethylesters in 200 ml Methanol wird bei 0 ° zur Lösung von 0,96 g Natrium in 100 ml Methanol getropft» Die entstandene Salzlösung wird ohne Isolieren und Reinigen des Salzes in folgenden Schritt eingesetzt«
100-5674
c) 4-(2 ,1,3-Benzoxadiazol-4-yl·)-1,4-dihydro-5~isopropoxycarbonyl-e-raethyl-S-pyridazincarbonsäuremethylester
In das Reaktionsgemische hergestellt gemäss b) wird bei - 78 ° ein Ueberschuss an trockenem Ozon eingeleitet. Nach Ausblasen mit Stickstoff werden bei - 20 ° 2,5 ml Hydrazinhydrat zugesetzt und die Lösung 10 Stunden am Rückfluss zun Sieden erhitzt. Hierauf wird im Vakuum eingedampft, mit Eiswasser und MethylenChlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid-Ether-Gemischen gereinigt und die erhaltene Substanz aus Ether kristallisiert. Smp. 178 °.
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
Formel . I R4 R3 Rl R2 Smp.
Bsp. H
H		 CH3
CH3 		C2H5
Isopropyl		 C2H5
CH3 		168 °
160 °
2
3
100-5674
Beispiel 4; ili2jrlx3-Benzoxadiazol-4-vl^-l_,4-äihvdro-S-isoOro^oxvcarbonvl-l^S-diriethvl-3-pyridazincarbonsäure-ir.ethvlester (I R. — R, = GH,, R, = CK-, R_ = Isopropyl) (Verfahren b)) .
Zur Lösung von 3*2 g 4—(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-li4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-3-pyridazincarbonsäure-methylester-' (I R-= H, R3= CH , R = CH./ R.= Isopropyl) in 60 ml Dimethylsulfoxid gibt man 2,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxid und tropft anschliessend 1,1 ml Methyljodid zu. Das Gemisch wird 45 Hin. bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 120 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchiorid extrahiert. Das nach Trocknen der Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhaltene Produkt wird über Kieselgel chromatographiert. Elution mit Methylenchlorid-Ether-Gemischen und anschliessende Kristallisation aus Ether-Petrolether liefert die Reinsubstanz vom Smp. 107 c.
-14- ' 100-5674
Die erfindungsgemassen Verbindungen weisen pfiarmakologische Aktivitäten auf und sind daher als Pharmazeutika, z.ß. für therapeutische Zwecke, brauchbar.
Besonders verursachen sie eine Koronargefasserweiterung, welche in Versuchen gezeigt werden kann, wobei der Blutfluss zum Myocardium in einer narkotisierten Katze mittels der Mikrosphärenmethode [A.M. Rudolph und M.S. Heymann; Circular Research 2]_, 163 (1967), abgeändert durch R.P. Hof, F.Wyler und G.Stalder, Basic Res. Cardio!. _75, 747-756 (1980)] nach Verabreichung von 10 bis lOOyug/kg, i.v. oder 30 bis 1000 /ig/kg i.d. der Wirkstoffe gemessen wird.
Die Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Koronarinsuffizienz, besonders von Angina pectoris brauchbar.
Die erfindungsgemassen Verbindungen weisen eine calciumantagonistische Aktivität auf, was in Standardversuchen, z.B. durch Hemmung einer calei uminduzierten Kontraktion isolierter Kaninchenaortastreifen welche in einer depolarisierenden Lösung suspendiert sind, welche
-9 -5 die Verbindungen in Konzentrationen von 10 bis 10 M enthält (abgeänderte Methode von Godfraind und Kaba, Brit. J. Pharm. j55_, 549-560, (1969)). .
Die Verbindungen sind daher als Spasmolytika für die Behandlung von Krämpfen der glatten Muskulatur brauchbar.
Die erfindungsgemassen Verbindungen weisen eine anti hypertensive Wirkung auf, was durch einen blutdruckerniedrigenden Effekt in Standardversuchen nachgewiesen werden kann, z.B. zeigen die Verbindungen einen blutdruckerniedrigenden Effekt mit der normotensiven narkotisierten Katze nach i.v. Verabreichung von 10 bis 300 jug/kg tierischen Körpergewichtes.
Die Verbindungen sind daher als Antihypertensiva brauchbar.
-"15τ 100-5674
Die erfindungsgemässen Verbindungen steigern die Durchblutung des Gehirns was mittels der Mikrospharenmethode hei der oben erwähnten narkotisierten Katze nach i.v. Verabreichung von 10 bis 100^jg/kg der Verbindungen festgestellt werden kann.
Die Verbindungen sind daher bei der Behandlung von cerebrovaskulärer Insuffizienz, wie von cerebrovaskulären Spasmen, oder Insulten, z.B. Hirnschlag, brauchbar.
Die tägliche Dosis für sämtliche oben genannte Indikationen liegt zwischen etwa 10 und etwa 50 mg und wird zweckmässig 2 bis 4 mal pro Tag in Teilmengen oder in verzögerter Abgabeform verabreicht. Dosierungsformen welche für orale Verabreichung geeignet sind, enthalten von etwa 2S5 bis etwa 250 mg der Verbindungen und werden mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger vermischt.
Die bevorzugten Indikationen sind die Behandlung von Angina pectoris und von hohem Blutdrucks besonders von Angina pectoris. Die Verbindung des Beispiels 1 ist die bevorzugte Verbindung.
Eine Verbindung der Formel I kann als freie Base verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammen-Setzung aus einer erfindungsgemässen Verbindung und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Solche Zusammensetzungen können nach bekannten Methoden in konventionellen Formen, z.B. Kapseln oder Tabletten, gebracht werden.

Claims (11)

  1. SANDOZ-PATENT-GMBH Case 100-5674
    7850 Lörrach
    Patentansprüche:
    4-(2sl,3-BenzoxacHazol- 4-y.l)-l,4-dihydropyricazine.
  2. 2. Verbindungen der Formel I9
    R1OOC \/^\^ COOR2
    worin
    COORy und COOR2 gleiche oder verschiedene Carbonsäureestergruppen darstellen,
    R3 H oder (C1-6)Alkyl und
    R4 H' (0I-O^ Alkyls (C3=6)Alkenyl oder -Alkynyl, (C3-7)CyCIoalkyl, (C4„8)Cycloalkylalkyls (C7^9) Phenyl alkyl oder (C9-12) Phenyl alkenyl ist, und der Phenyl ring von Phenyl alkyl und/oder Phenylalkanyl unsubstituiert ist oder mono-sdi- oder trisubstitulert ist mit -unabhängig voneinander -,Halogen, OH, (Clm4)AIkyl oder -Alkoxy.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2, worin R und R2 unabhängig voneinander (C1-12)Alkyl, (C3_6)Alkenyl oder -Alkynyl, (C3-7)CyClOaIkyl, (C4_8)Cycloalkylalkyl, (C3-12)AIkOXyalkyl, (C3-12)Alkylthioalkyl, (C2-6)Hydroxyalkyl, (C4-8)Hydroxyalkoxyalkyl, Phenyl oder (C7-10)Phenylalkyl sind.
    BAD ORIGINAL
    « ■» ■* β
    - 2 - 100-5674
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2, worin COOR-j und COOR2 gleiche oder verschiedene Carbonsäureestergruppen bedeuten, R3 (C1-6)Alkyl und R4 H oder (C-j_6)Alkyl ist.
  5. 5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 4, worin R, und R2 unabhängig voneinander (C-j ,2)Alkyl sind und R3 und R4 die im Anspruch 4 erwähnten Bedeutungen haben.
  6. 6. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet als
    4-(2,l,3)-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-B-isopropoxycarbonyl-l ,6-dimethyl-S-pyridazin-carbonsäuremethylester, 4-(2,1,3)-Benzoxadiazo!-4-y1)-1,4-di hydro-5-ethyloxycarbonylö-methyl-S-pyridazin-carbonsäureethylester und 4-(2,l,3)-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-B-methyloxycarbonylö-methyl-S-pyridazin-carbonsäureisopropylester.
  7. 7. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet als
    4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-S-methyl-S-pyridazin-carbonsäuremethylester.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    a) eine Verbindung der Formel II,
    - 3 - 100-5674
    worin R15 R9 und R, die im Anspruch 2 erwähnten Bedeutungen haben und X^ein Alkalimetall ion oder ein Ammoniumion darstellt, mit Ozon und mit einem Hydrazin der Formel R, - NH - NH2, worin R4 die im Anspruch 2 erwähnte Bedeutung hat, umgesetzt werden oder
    b) Verbindungen der Formel Ia
    R1OOC
    Ia
    worin
    R-js R„ und Rg die oben erwähnten Bedeutungen haben und R.
    (C1-6)Alkyl, (C3-6)Alkenyl oder -Alkynyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C4_8)Cycloalkyl alkyl, (C7_g)Phenylalkyl oder (C9-12)Phenylalkenyl ists und der Phenyl ring von Phenylalkyl und/oder Phenylalkanyl unsubstituiert oder mono-5di- oder trisubstituiert ist mit - unabhängig voneinander - Halogen,OH,(C1_4)Alkyl oder -Alkoxy, hergestellt werden,
    indem Verbindungen der Formel Ib
    R1OOC
    Ib
    BAD ORIGINAL
    • · ■
    - 4 - 100-5674
    worin R,, Rp und R, die oben erwähnten Bedeutungen haben, alkyliert werden.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.
  10. 10. Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Koronarinsuffizienz, Krämpfen in der glatten Muskulatur, hohem Blutdruck oder cerebrovaskularer Insuffizienz.
  11. 11. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 8.
DE19823239789 1981-11-03 1982-10-27 Neue 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridazinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE3239789A1 (de)

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CH702381 1981-11-03

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FR2515652A1 (fr) 1983-05-06
GB2111049B (en) 1985-04-24
FR2515652B1 (fr) 1985-10-25
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