DE3234759C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom und insbesondere zur Herstellung von Adrenochrom hoher Qualität durch Oxidation von Adrenalin.

Adrenochrom ist ein Zwischenprodukt für Adrenochrom­ monosemicarbazon und Adrenochrommonoaminoguanidin, die als Hämostatica (blutstillende Mittel) bekannt sind. Adrenochrom wurde kommerziell hergestellt durch Oxidation von Adrenalin oder dessen Salzen mit Kaliumferricyanid in wässrigem Medium. Dieses Verfahren ist unwirtschaft­ lich im Hinblick auf die großen Mengen an Kaliumferricyan­ id, die erforderlich sind, und die sich daraus ergebenden Beseitungsprobleme zusammen mit einer veränderlichen Qua­ lität des Produktes. Es wird in der Literatur berichtet, daß Persulfate als Oxidationmittel angewandt werden kön­ nen. Die Verwendung von Persulfaten ist vorteilhaft, da die mit der Verwendung von Kaliumferricyanid verbundenen Probleme vermieden werden und da die Persulfate wesent­ lich billiger sind als Kaliumferricyanid. Das Oxidation­ verfahren mit Persulfaten läuft jedoch langsam ab, so daß lange Reaktionszeiten erforderlich sind, um eine vollstän­ dige Reaktion zu erreichen. Das ist nachteilig im Hinblick auf die Effektivität eines Verfahrens. Außerdem führt dies zu einer Verringerung der Ausbeuten an Adrenochrom, da das gebildete Adrenochrom weiter oxidiert werden kann und sich zu schwarzen Nebenprodukten während der Reaktion zersetzt. Folglich ist die Oxidation mit Persulfaten eben­ falls für die kommerzielle Herstellung von Adrenochrom nicht günstig.

In der GB-PS 15 19 756 ist ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom durch Oxidation von Adrenalin oder einem Salz davon mit einem Persulfat in Gegenwart eines wasser­ löslichen Salzes von Kupfer, Zink, Nickel oder Cobalt be­ schrieben. Das Vorhandensein dieser Katalysatoren führt zu einer hohen Reaktionsgeschwindigkeit und einer guten Ausbeute an Adrenochrom hoher Qualität.

Es wurden nun weitere Katalysatoren entwickelt, die wirk­ sam sind zur Katalysierung der Oxidation von Adrenalin mit einem Persulfat.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom durch Oxidation von Adrenalin oder einem Salz davon mit einem Persulfat in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 in Gegenwart von einem oder mehreren wasserlöslichen Salzen von Bismut.

Bismutsalze sind nicht besonders gut löslich in Wasser, aber ihre Löslichkeiten in den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Mengen sind annehmbar.

Das Vorliegen von wasserlöslichen Salzen von Bismut be­ schleunigt die Oxidationsreaktion, was dazu führt, daß ein Adrenochrom hoher Qualität in hohen Ausbeuten erhalten wer­ den kann. Es können beliebige wasserlösliche Salze von Bismut bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt wer­ den, obwohl die Nitrat- und Oxinitratsalze bevorzugt sind. Andere geeignete Bismutsalze sind Bismutoxicarbonat und Bismutcitrat.

Geeignete Persulfate, die bei dem erfindungsgemäßen Ver­ fahren angewandt werden können, sind unter anderem Kalium­ persulfat, Natriumpersulfat und Ammoniumpersulfat. Natrium- und Ammoniumpersulfat sind bevorzugt im Hinblick auf ihre gute Löslichkeit in Wasser.

Das wässrige Reaktionsmedium wird auf einem pH-Wert von 4 bis 8 gehalten. Vorzugsweise ist ein Puffer vorhanden, z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumdihydrogenphosphat, Di­ natriumhydrogenphosphat, Kaliumacetat und/oder Natriumace­ tat. Natriumhydrogencarbonat ist bevorzugt.

Die Oxidationreaktion von Adrenalin mit dem Persulfat wird in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 4 bis 8 in Gegenwart von einem oder mehreren wasserlöslichen Bismutsalzen durchgeführt. Im allgemeinen wird zunächst eine gleichmäßige wässrige Lösung von Adrenalin herge­ stellt durch Zugabe einer Säure wie Salzsäure zu einer wässrigen Dispersion von Adrenalin oder durch direktes Lösen eines Salzes von Adrenalin in Wasser. Die wässrige Lösung wird dann zu einem getrennt hergestellten wässri­ gen Medium zugegeben enthaltend das Persulfat, den Bismut­ katalysator und den Puffer.

Das wasserlösliche Bismutsalz kann in einer Menge von 0,001 bis 6,01 mol, vorzugsweise 0,005 bis 0,01 mol pro mol Adre­ nalin angewandt werden. Mengen an Bismutsalzen von weniger als 0,001 mol erhöhen die Reaktionsgeschwindigkeit nicht merklich. Mengen von Bismutsalzen von über 0,01 mol können zu einer übermäßigen Oxidation führen, die eine Zersetzung des entstandenen Adrenochroms und die Bildung von teerar­ tigen Nebenprodukten verursacht.

Das Persulfat wird im allgemeinen in einer Menge im Be­ reich von 2,0 bis 2,5 mol pro mol Adrenalin angewandt. Ein Puffer wird im allgemeinen in einer Menge von 4 bis 7 mol, vorzugsweise 5 bis 6 mol pro mol Adrenalin ange­ wandt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei -5 bis +15°C, vor­ zugsweise 0 bis 5°C durchgeführt. Mit fortschreitender Reaktion färbt sich das Reaktionsgemisch allmählich pur­ purrot aufgrund der Bildung von Adrenochrom und die Farbe wird mit zunehmendem Gehalt an Adrenochrom tiefer. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis die Absorption bei einer Wellenlänge von 495 nm, die durch Probenentnahmen aus dem Reaktionsgemisch zu einem geeigneten Zeitpunkt während der Reaktion bestimmt wird, ein Maximum erreicht. Auf diese Weise kann die weitere Oxidation des entstandenen Adrenochroms mini­ mal gehalten werden und Adrenochrom kann mit maximaler Ausbeute gebildet werden. Die Reaktionszeit, die für eine maximale Ausbeute erforderlich ist, variiert im allgemei­ nen zwischen 30 und 45 min. abhängig von der Temperatur des Reaktionsgemisches und der Menge an angewandten Kata­ lysator. So kann Adrenochrom in maximalen Ausbeuten in sehr kurzer Zeit erhalten werden.

Nach vollständigem Reaktionsablauf wird Adrenochrom als Lösung erhalten. Adrenochrom ist sehr instabil aufgrund seiner o-chinonartigen Struktur und wird daher üblicher­ weise stabilisiert durch übliche Derivatbildung mit Hydra­ zinen, z. B. Aminoguanidin, Semicarbazid, Phenylhydrazin, o-Nitrophenylhydrazin, p-Nitrophenylhydrazin und/oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin.

Adrenochrommonoaminoguanidin und Adrenochrommonosemicarb­ azon sind geeignet als Hämostatica und diese Hydrazinderi­ vate dienen sowohl zur Stabilisierung von Adrenochrom als auch zur Herstellung von wirksamen Arzneimitteln. Adreno­ chrommonoaminoguanidin und Adrenochrommonosemicarbazon, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wer­ den sind wesentlich weniger stark gefärbt als solche, die nach dem Verfahren unter Verwendung von Kaliumferri­ cyanid erhalten wird.

Die Stabilisierung von Adrenochrom durch Bildung der Hydrazinderivate und die Isolierung des Produktes können nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden. Die Hydrazinverbindung, z. B. Semicarbazid oder Aminoguanidin, wird zu dem, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren er­ haltene Adrenochrom enthaltende Reaktionsgemisch zugege­ ben. Die Hydrazinverbindung wird im allgemeinen in Wasser in Form des Hydrochlorids oder Sulfats gelöst und wird zu dem Reaktionsgemisch auf einmal oder in mehreren Anteilen zugegeben. Die zugegebene Menge an Hydrazinverbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 1,0 bis 1,25 mol pro mol Adrenochrom. Die Stabilisierung wird im allgemeinen 30 min bis 3 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 15°C durchgeführt. Die Stabilisierung wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von 2 bis 5 durchgeführt, wenn das Hydrazin Monoaminoguanidin ist oder bei einem pH-Wert von 5 bis 7, wenn das Hydrazin Semicarbazid ist. Der optimale pH-Wert für die Stabilisierung von Semicarbazid wird günstiger­ weise erreicht durch Zugabe eines geeigneten Puffers zu der Semicarbazidlösung vor deren Zugabe zu der Adrenochrom­ lösung. Geeignete Puffersalze sind u. a. die oben erwähnten. Kaliumacetat ist bevorzugt und die angewandte Menge liegt üblicherweise im Bereich von 1,5 bis 2,5 mol pro mol Semi­ carbazid.

Nach vollständiger Stabilisierung wird das Adrenochrom- Derivat aus dem Reaktionsgemisch isoliert durch Abtrennen des Niederschlags auf übliche Weise, z. B. durch Abfiltrie­ ren und anschließendes Waschen. Das Adrenochrom-Derivat wird in Form eines Pulvers erhalten. Vor der Abtrennung kann das behandelte Reaktionsgemisch neutralisiert wer­ den mit einer alkalischen Verbindung, z. B. Natriumhydroxid um das gelöste Adrenochrom-Derivat auszufällen. So iso­ lierte Pulver können auf übliche Weise gereinigt werden, z. B. durch Behandlung mit Aktivkohle, mit Chelaten und/ oder Umkristallisieren.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

In ein 3-l-Becherglas wurden 1000 ml destilliertes Wasser, 95,8 g (0,42 mol) Ammoniumpersulfat und 93 g (1,1 mol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,97 g (0,002 mol) Bi(NO₃)₃ × 5H₂O (in 25 ml 10%-iger HCl gelöst) gegeben. Anschließend wurde eine wässrige Lösung von 44,0 g (0,2 mol) Adrena­ linhydrochlorid in 100 ml Wasser innerhalb von 20 min bei 0 bis 5°C zugetropft und danach 30 min bei 0 bis 5°C gerührt. Während der Reaktion wurde ein Teil des Reaktions­ gemisches (1 g) entnommen und mit Wasser auf 1000 ml ver­ dünnt und die Absorption der verdünnten Lösung bei einer Wellenlänge von 495 nm gemessen. Die Absorption nahm bis zu einem Maximum nach 30 bis 45 min zu.

Zu der erhaltenen Adrenochromlösung wurde eine Lösung von 23,6 g (0,212 mol) Semicarbazidhydrochlorid und 41,2 g (0,42 mol) Kaliumacetat in 150 ml Wasser innerhalb von 15 min bei einer Temperatur unterhalb 10°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h gerührt, wobei das Produkt auskristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 40,0 g rohes Pulver von Adrenochrommonosemicarbazon. Die Rei­ nigung des Adrenochrommonosemicarbazons wurde erreicht durch Suspendieren des Feststoffs in 25 Volumina Wasser und Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydroxid unter Bildung einer Lösung. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Zugabe von Ethylendiamintetra-essigsäure wurde das gereinigte Produkt durch Zugabe von Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5,5 ausgefällt. Das Adrenochrommono­ semicarbazon wurde auf übliche Weise isoliert.

Das Infrarot-Absorptionsspektrum und das Ultraviolett- Absorptionsspektrum des gereinigten Adrenochrommonosemi­ carbazons wurde gemessen. Das IR-Spektrum zeigte die charak­ teristischen Absorptionen bei 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 und 560 cm^-1. Das UV-Spektrum des gereinigten Pulvers zeigte ein Absorp­ tionsmaximum bei 354 nm. Schmelzpunkt, IR-Spektrum und UV-Spektrum stimmten mit denjenigen von authentischem Adre­ nochrommonosemicarbazon überein und das Reaktionsprodukt wurde als Adrenochrommonosemicarbazon identifiziert.

Beispiel 2

Adrenochrom wurde auf die in Beispiel 1 angegebene Weise hergstellt. Zu der erhaltenen Adrenochrom-Lösung wurde eine wässrige Lösung von 23,4 g (0,212 mol) Aminoguanidin­ hydrochlorid in 100 ml Wasser bei einer Temperatur unter­ halb 5°C zugegeben. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wur­ de mit verdünnter HCl auf 2,9 eingestellt und das Gemisch weitere 30 min bei weniger als 15°C gerührt. Während die­ ser Zeit fiel ein tief-orange-farbener Feststoff aus. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf einen Endwert von 9,0 bis 10,0 eingestellt. Die erhaltene gelb-orange-farbene Ausschlämmung wurde dann weitere 15 min gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und ge­ trocknet. Man erhielt 41,0 g rohes Pulver von Adreno­ chrommonoaminoguanidin. Das rohe Pulver wurde in einer wässrigen Lösung von 5 Gew.-% schwefliger Säure gelöst und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde eine kleine Menge Ethylendiamin-tetraessigsäure zugegeben. Eine wässrige Lösung enthaltend 4 Gew.-% Natriumhydroxid wur­ de anschließend zugegeben und der Niederschlag abge­ trennt und gewaschen, wobei man reines Adrenochrommono­ aminoguanidin erhielt. Das IR- und UV-Spektrum des ge­ reinigten Adrenochrommonoamunoguanidins wurde gemessen. Das IR-Spektrum zeigte die charakteristischen Absorptio­ nen bei 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 und 720 cm^-1. Das UV-Spektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 348 und 445 nm. Das IR- und UV-Spektrum und der Schmelzpunkt stimmten mit denjenigen von authentischem Adrenochrommonoaminoguanidin überein, wodurch die Bildung der gewünschten Verbindung bestätigt wurde.

Beispiel 3

In ein 3-l-Becherglas wurden 1000 ml destilliertes Wasser, 95,8 g (0,42 mol) Ammoniumpersulfat und 93 g (1,1 mol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,5 g (0,001 mol) Bismutoxicarbo­ nat (BiO)₂CO₃ (gelöst in 25 ml 10%-iger HCl) gegeben. Anschließend wurde eine wässrige Lösung von 44,0 g (0,2 mol) Adrenalinhydrochlorid in 100 ml Wasser innerhalb von 20 min bei 5°C zugetropft und danach 30 min bei 0 bis 5°C gerührt.

Zu der erhaltenen Adrenochrom-Lösung wurde eine Lösung von 23,6 g (0,212 mol) Semicarbazidhydrochlorid und 41,2 g (0,42 mol) Kaliumacetat in 150 ml Wasser innerhalb von 15 min bei einer Temperatur unterhalb 10°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h gerührt, wobei das Produkt kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 38,3 g rohes Pulver von Adrenochrommonosemicarbazon, das die charakteristischen Absorptionen bei 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 und 560 cm^-1 zeigte. Das UV-Spektrum zeigte ein Absorptionsmaxi­ mum bei 354 nm. Das IR- und UV-Spektrum stimmten mit denjenigen einer authentischen Probe von Adrenochrom­ monosemicarbazon überein.

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Bismutoxicarbonat ersetzt wurde durch 0,78 g (0,002 mol) Bismutcitrat C₆H₅BiO₇. Man erhielt ähnliche Ergebnisse wie in Beispiel 3 angegeben.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom durch Oxidation von Adrenalin oder einem Salz davon mit einem Persulfat in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 in Gegenwart von einem oder mehre­ ren wasserlöslichen Metallsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Metallsalz ein Salz von Bismut ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bismutsalz Bismutnitrat, Bismut­ oxinitrat, Bismutoxicarbonat oder Bismutcitrat ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bismutsalz in einer Menge im Be­ reich von 0,001 bis 0,01 mol pro mol Adrenalin ange­ wandt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bismutsalz in einer Menge im Be­ reich von 0,005 bis 0,01 mol pro mol Adrenalin ange­ wandt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Medium einen Puffer in einer Menge von 4 bis 7 mol pro mol Adrenalin enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer in einer Menge von 5 bis 6 mol pro mol Adrenalin vorhanden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Persulfat in einer Menge im Bereich von 2,0 bis 2,5 mol pro mol Adrenalin vorhanden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Adrenochrom durch Umsetzung mit einer Hydrazin­ verbindung stabilisiert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrazinverbindung Semicarbazid oder Aminoguanidin ist.