DE3231572A1 - 5-(4-hydroxyphenyl)-hydantoin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in antimikrobiellen mitteln - Google Patents
5-(4-hydroxyphenyl)-hydantoin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in antimikrobiellen mittelnInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft neue 5-(4—Hydroxyphenyl )-hydantoin-Derivate
der allgemeinen Formel I
in der R. ein Wasserstoffatom oder einen 1-Hydroxyalkylrest
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, vorzugsweise i bis· 3
Kohlenstoffatomen, Rp einen 1-Hydroxyalkylrest mit Λ bis
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis..3- Kohlenstoffatomen,
und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet. ·.
Spezielle Beispiele für die 1-Hydroxyalkylreste sind die
Hydroxymethyl-, 1-Eydroxyäthyl- und 1-Hydroxypropylgruppe.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Rx. Wasserstoffatome und R2 eine Hydroxymethylgruppe
bedeuten oder in der X ein Wasserstoffatom und R^
und Rp Hydroxymethy!gruppen bedeuten oder in der X ein
Wasserstoffatom und R^ und R2 1-Hydroxyäthylgruppen bedeuten
oder in der X ein Wasserstoffatom, Rx. und R2
1-Hydroxypropy!gruppen bedeuten oder in der X ein Chloratom,
R. ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxymejthylgruppe
bedeutet.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel
I sind :
5-(4~Hydroxyphenyl)-3-hydroxymethylhydantoin (Verbindung A),
5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(hydroxymethyl)-hydantoin (Verbindung
B)
5-(4--Hy droxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxy athyl )-hydantoin (Verbindung C)
5-(4--Hy droxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxy athyl )-hydantoin (Verbindung C)
I- J
5-(^-Hydroxyphenyl.)-1,3-bis-(i-hydroxypropyl )-hydantoin
(Verbindung D) und
(Verbindung E).
5
5
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfin dung wird folgendermaßen durchgeführt:
5_(/}._Hydroxyphenyl)-hydantoin der Formel Il
10
(II)
/ Vi XT
wird mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III
R-C=O (III)
3
während 3 "bis 5 Stunden bei Temperaturen von 40 bis 80°G
in Wasser, Äthanol oder wäßrigem Äthanol und bei einem pH-Wert von 5 his 8,5 umgesetzt. Es werden die Hydantoin
Derivate der Formel I a oder Ib erhalten.
HO-^ %—CH C = O ' (la)
"V r>
70 W
-ti. - ^- m IN ^ X^
0 C '· R3' ^0H
L . ■ ■ ■ J
' ··' · ..." ".„"' * O O O 1 Γ 11I
Γ .· :·::::■:;.- 313 Ib /2
HQ-// Λ— cn C = O fib)
E, bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder
Äthylgruppe. X ist ein Wasserstoff- oder Chloratom.
Spezielle Beispiele für verwendbare Aldehyde der allgemeinen
Formel III sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Propionaldehyd.
Das 5-(3-0klor-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxymethy!hydantoin
kann folgendermaßen hergestellt werden:
5-(4-Hydroxyphenyl)~hydantoin wird in Methanol
gelöst und Chlorgas wird während 1 bis 2 Stunden in die Lösung bei einer Temperatur von 25 bis 350C eingeleitet.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Bückstand mit Wasser versetzt. Dabei
fällt das 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-hydantoin der Formel
IV aus. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
S
C=O
Cl2
V5 Λ y, N
HO-C λ>—CH C=O (IV)
^C N^
Cl O^ H
L _Ι
Das erhaltene 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)~hydantoin wird
danach in Wasser dispergiert oder Methanol gelöst. Nach Zusatz von 35prozentiger wäßriger lOrmaldehydlösung wird
der pH-Wert der Lösung mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen Wert von 7 bis 7,5 eingestellt. Die Umsetzung
wird A· Ms 6 Stunden bei 60 bis 800C durchgeführt. Dabei
entsteht das 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxymethyl~
hydantoin der Formel Tc. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
10
10
V V-NH
Cl O^
H
y Nv
> HO-<f 7—CH c=r°
\ ν
Cl er CH2OH
20
Die Reaktionstemperatur und der pH-Wert des Reaktionsgemi sches spielen eine wichtige Rolle hinsichtlich Reaktionsgeschwindigkeit
und Ausbeute. Bei Erhöhung der Reaktionstemperatur sinkt die Ausbeute an erwünschtem Reaktions-
produkt. Bei Erhöhung des pH-Wertes sinkt ebenfalls die Ausbeute, da·, sich der Hydantoin-Ring öffnet.und der Aldehyd
einer Cannizzaro-Reaktion unterliegt. Bei geringerem pH-Wert verläuft die Umsetzung sehr langsam und es
bildet sich ein Produkt, das sehr schwer löslich ist. Des halb wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Temperaturbereich
von 40 bis 800G und bei einem pH-Wert im Bereich
von 5 "bis 8,5 durchgeführt.
Die Hydantoin-Derivate der allgemeinen Formel I eignen
sich zur Bekämpfung der verschiedensten Mikroorganismer einschließlich Bakterien, Hefen und Pilzen. Sie zeigen
L J
ein breites antimikrobielles Spektrum.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen wurde die Mindesthemmkonzentration gegenüber verschiedenen Bakterien,
Hefen und Pilzen ermittelt. Für diese Versuche wurden folgende Mikroorganismen verwendet:
1) Bakterien
1-1) gram-positive Keime: Bacillus subtilis und Staphylococcus aureus
1-2) gram-negative Keime: Pseudomonas aeruginosa und
Escherichia coli
2) Hefen: Candida albicans
3) Pilze: Aspergillus niger
Aspergillus flavus
Aspergillus flavus
Trichoderma viride und
3?usarium solani.
3?usarium solani.
Zur Bestimmung der bakteriostatischen Aktivität werden die zu untersuchenden Verbindungen abgestuft verdünnt mit
10 ml steriler Nährbrühe. Jedes Röhrchen wird mit einem
Tropfen einer wäßrigen Suspension des zu untersuchenden
Keimes mit etwa 1 χ 10 Keimen/ml beimpft und 48 Stunden
bei 37°C inkubiert-Nach der Inkubation wird die Mindesthemmkonzentration
als die niedrigste Konzentration der Verbindung bestimmt, bei der unter dem Lichtmikroskop kein
Wachstum beobachtet werden kann. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Verbin- Pseudoaonas Escherichia Staphylococcus Bacillus
| dung | aeruginosa | coil | aureus | subtilis |
| A | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,03 |
| B | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 |
| σ | 0,12 | 0,07 | 0,07 | 0,1 |
| D | 0,15 | 0,09 | 0,1 | 0,12 |
| E | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,05 |
L J
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindung E die stärkste antibakterielle Wirkung gegenüber den Testkeimen
entfaltet.
Zur Bestimmung der fungistatischen Wirkung werden die zu
untersuchenden Verbindungen nach dem Vermischen mit 20 ml sterilem geschmolzenem Sabouraud-Dextrose-Agar auf die
gewünschte Konzentration verdünnt und in sterile Petri-Schalen gegossen. Nach dem Verfestigen wird eine Sporensuspension
des zu untersuchenden Pilzes aufgetragen und 7 Tage bei 25°C inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration
wird durch Untersuchung des Wachstums der Pilze bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
| Asperigillus | Tabelle II | Tridaodenaa | Fusarium | Candida | |
| Verbin | niger | Asperigillus | viride | solani | albicans |
| dung | 0.2 « | flavus | 0.1 | 0.15 | 0.4 |
| A | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.2 |
| B | 0.4 | 0.2 | 0.3 | . 0.3 | 0.5 |
| C | 0.3 | 0.5 | 0.2 | 0.3 | 0.5 |
| D | 0.2 | 0.5 | 0.1 | 0.1 | 0.2 |
| -E. | 0.2 | ||||
Die Verbindungen A, B und E zeigen eine stärkere fungista-
tische Wirkung als die Verbindungen C und D. 25
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 10,2 g 5-(/t—Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml Wasser
dispergiert und mit 3,53 g 85prozentig reinem Paraformaldehyd versetzt. Danach wird der pH-Wert mit Essigsäure
auf 6 eingestellt und das Gemisch 4 Stunden gerührt. Mit fortschreitender Umsetzung geht alles in Lösung. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der viskose ölige Rückstand wird in 50 ml
Aceton aufgenommen und die Lösung tropfenweise mit Benzol
L J
versetzt. Die entstandene Fällung des 5-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxymethylhydantoins
wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 84,3% d.Th., F. 142-144°C. Die Struktur der Verbindung
wird durch das IE-Ab sorpt ions spektrum, das MMR-Spektrum
und die Elementaranalyse bestätigt.
19>"2 g 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml
destilliertem Wasser gelöst und mit 7*06 g 85prozentigem Paraformaldehyd versetzt. Der pH-Wert wird mit 0,1n wäßriger
Ammoniaklösung auf 7 eingestellt. Danach wird das Gemisch langsam auf 8O0G erhitzt und 4 Stunden gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose ölige Rückstand lird mit
einem Gemisch aus Aceton und Benzol digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute 19,9 g (79,1% d.Th.) 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(hydroxymethy1)-hydantoin.
1912 g 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml
Ithanol dispergiert und mit 15 g Acetaldehyd versetzt. Das Gemisch wird mit 1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen
pH-Wert von 8 eingestellt und danach 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographie wird die
umsetzung verfolgt. Fach beendeter Umsetzung wird überschüssiger Acetaldehyd und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der erhaltene feste Rückstand wird aus 5Pprozentigem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 22,8 g (81,5%
d.Th.) 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxyäthyl^hydantoin
vom F. 287°C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum und
das NMR-Spektrum bestätigen die angegebene Struktur.
Beispiel 4 19»2 g 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin werden in 50 ml Ithanol
dispergiert und mit 15 g Propionaldehyd versetzt.
L _!
*~11 * "
Danach wird das Gemisch mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung
auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die Umsetzung liird
sodann gemäß Beispiel 3 durchgeführt. Nach dem Umkristallisieren
aus 80prozentigem Methanol werden 23,9 6 (77»5% d.Th.) 5-(4—Hydroxyphenyl)-1,3-bis-(1-hydroxypropyl)-hydantoin
vom F. 282 "bis 284°C in weißen Nadeln erhalten.
Das IR-Äbsorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen
die angegebene Struktur*
10
10
a) Ghlorgas wird durch langsames Einleiten von 53 S konzentrierter
Salzsäure in 15 g Kaliumpermanganat erhalten.
Das Chlorgas wird mit Wasser gewaschen und mit Schwefelsäure getrocknet. Sodann wird das Gas in eine Lösung von
30 g 5-(/i~Hydroxyphenyl)-hydantoin in 5OO ml Methanol eingeleitet.
Danach wird die Lösung kräftig gerührt. Dabei wird die Temperatur während 2 Stunden auf 3O0C eingestellt.
Danach wird die Temperatur des Seaktionsgemisches langsam auf etwa 500C erhöht. Gleichzeitig wird das Reaktionsgemisch
noch 3O Minuten gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Die entstandene
weiße Fällung wird abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Umkriatallisation aus 50prozentigem wäßrigem
Methanol werden 30,8 g 5-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-hydantoin
vom F. 238 bis 24-00G erhalten.
Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen
die angegebene Struktur.
30
30
b) 10 g 5-(3-Cb.lor-4—hydroxyphenyl )-hydantoin werden in
100 ml destilliertem Wasser dispergiert und mit 3,8 g 35prozentiger wäßriger JTormaldehydlösung versetzt. Der
pH-Wert wird mit 0,1n wäßriger Ammoniaklösung auf einen
Wert von 7,3 eingestellt. Danach wird die Temperatur langsam auf 70 bis 8O0C erhöht und die Umsetzung während 4-
L J
1 Stunden unter Rühren durchgeführt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird umkristallisiert. Es werden 9,1 g (81% d.Th.) 5-(3-Chlor-4·-hydroxyphenyl )-3-hydroxymethylhydantoin in
5 weißen Nadeln erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum und das HMR-Spektrum bestätigen
die angegebene Struktur.
Claims (8)
- VOSSIUS . VOSSIUS - TAp£h.n"eR> H'^EMANN · RAUHPATEmAN wX\.f E '.." .:.,SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4-OT5 CABUE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX 5-23 4-53 VOPAT D5 U.Z.: S O32 (TO/BE) 25. August 1982Case: F-82-TPACIFIC CHEMICAL HfD. CO.,LTD. Seoul, Korea"5-(4--Hydroxyphenyl)-hydantoin-Derivate, Verfahren ku ihrer Herstellung und ihre Verwendung in antimikrobiellen Mitteln"Pat ent ansprticheMJ 5-(4~Hydroxyphenyl )-hydantoin-Derivate der allgemeinen 20 Formel I25 X O^ Vin der R^ ein Vasserstoffatom oder einen 1-Hydroxyalkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, Sp einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen und 30 χ ein Wasserstoff- oder Chlox-atom "bedeuten.
- 2. 5-(^-Hydroxyphenyl)-hydantoin-Derivate nach Anspruch der allgemeinen Formel IaH 35 NL ° K3OHin der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Athylgruppe bedeutet.
- 3· 5-(4—Hydroxyphenyl)-hydantoin~Derivate nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel IbH IR,- C -OH
tO HO-f V-CH G-O .„ %x o^c-;<R3 ^OHin der S, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ithylgruppe bedeutet. - 4. Verfahren zur Herstellung der 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin-Derivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin zunächst chloriert und anschließend mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III25 y/ΆRC^ (III)in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt oder das 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydanto-ln der Formel II(II)in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III umsetzt»
- 5. Verfahren zur Herstellung von 5-phenyl)-3-hydroxymethylhydantoin, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(4~Hydroxyphenyl)-hydantoin während 1 bis 2 Stunden mit Chlor bei 25°C bis 35°C umsetzt und anschließend während 4 bis 6 Stunden mit Formaldehyd bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 bei 60 bis 800C umsetzt.
- 6. Verfahren zur Herstellung der 5-(4~Hydroxyphenyl)-1,3-substituierten-hydantoine nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-(/^-Hydroxymethyl)-hydantoin der Formel Il mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III während 4- bis 6 Stunden bei einem pH-Wert von 5 bis 8,5 und bei einer Temperatur von 40 bis 800C umsetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Wasser, Äthanol oder wäßrigem Äthanol durchführt und zur Einstellung des pH-Werts 0,1n wäßrige Ammoniaklösung verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Wasser, Äthanol oder wäßrigem Äthanol durchfuhrt und zur Einstellung des pH-Werts Essigsäure oder Natronlauge verwendet.9- Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in antimikrobiellen Mitteln.
Applications Claiming Priority (2)
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| KR820001902A KR850000226B1 (ko) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | 5-(3-클로로-4-하이드록시페닐) 3-하이드록시메틸 히단토인의 제조방법 |
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Family Applications (1)
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| DE (1) | DE3231572A1 (de) |
| GB (1) | GB2104894B (de) |
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| US5606071A (en) * | 1993-10-06 | 1997-02-25 | Showa Denko K.K. | Process for preparing 5-arylhydantoins using 5-hydantoin, a halogenating agent and p-phenol |
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|---|---|---|---|---|
| DE2441601A1 (de) * | 1973-09-03 | 1975-03-13 | Ciba Geigy Ag | Imidazolidin-2,4-dion-derivate |
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| EP0001319A1 (de) * | 1977-08-18 | 1979-04-04 | Beecham Group Plc | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylhydantoin und von Hydroxyphenylglycin, und so erhaltene Verbindungen |
-
1982
- 1982-08-23 GB GB08224144A patent/GB2104894B/en not_active Expired
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- 1982-08-26 US US06/411,783 patent/US4440934A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE2441601A1 (de) * | 1973-09-03 | 1975-03-13 | Ciba Geigy Ag | Imidazolidin-2,4-dion-derivate |
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|---|---|
| GB2104894A (en) | 1983-03-16 |
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| US4440934A (en) | 1984-04-03 |
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