DE3230869C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Exo- methylen-cephalosporansäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Exo- methylen-cephalosporansäurederivatenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exo-methylencephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel (III) (Formel 1) worin R ↑1 für einen Aralkylrest oder Aryloxymethylrest, die gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert sein können, steht, und R ↑2 für eine Carboxylschutzgruppe steht, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (Formel 2) in der R ↑1 und R ↑2 die angegebenen Bedeutungen haben, einer Zyklisierungsreaktion in einem sauren, wasserhaltigen Lösungsmittel unterwirft.
Description
COOR2
30
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem sauren. Wasser enthaltenden Lösungsmittel
bei —10 bis 500C zyklisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R2 für Methyl, Ethyl, n-Butyl,
tert.-ButyI,Trichlorethyl, Benzyl, Diphenylmethyl.Tri-phenylmethyl, p-Nitro-phenylmethyl, p-Methoxy-phenylmethyi
oder o-Methoxy-phenylmethyl oder für Phenyl, das gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe, Halogen,
einer niedrigen Alkoxygruppe oder einer niedrigen Alkylgruppe am Benzolring substituiert ist, steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Methanol oder
ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die saure, wäßrige Lösung aus einer wäßrigen
Salzsäurelösung besteh L
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exo-methylen-cepha!osporansäurederivaten
(3-Exo-methy!en-cephamderivaten)der allgemeinen Formel(III)
O
R1CNH
55
(III)
worin R1 für Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl oder p-Methoxy-phenoxymethyl
steht, und R2 für eine übliche Carboxylschutzgruppe steht.
Das 3-Exo-methylencephalosporansäurederivat der allgemeinen Formel (III) gemäß der Erfindung ist ein
Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (A):
65
YNH
COOR
worin X für Acetoxy, Y für «-Amino-benzyl-carbonyl, und R für ein Wasserstoffatom, Natrium oder Kalium
steht Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A) sind antibakteriell wirksam, und diese Verbindungen
können aus erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) nach dem nachfolgend angegebenen
Schema hergestellt werden:
R1CNH
COOR2
YNH
(A)
COOR
30
worin R1, R2, R, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können auch aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(O
40
45
COOR2
in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Verwendung von Silberperchlorat hergestellt
werden (vgl. Heterocycles, 10,99 (1978). :
Es ist wesentlich bei dem bekannten Verfahren, daß das relativ teure Silberperchlorat in stöchiometrischen
Mengen verwendet wird. Das Silberperchlorat verlangt eine vorsichtige Handhabung, da es nicht ohne weiteres
zugänglich ist, insbesondere nicht in großen Mengen hergestellt wird.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel (III) zur Verfugung zu stellen, ohne Verwendung von teuren Reaktionsmitteln, die eine
vorsichtige Handhabung notwendig machen. Dabei soll die Verbindung der allgemeinen Formel (III) trotzdem
nach einem einfachen Verfahren in hohen Ausbeuten herstellbar sein.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren der eingangs angegebenen Art, das gekennzeichnet ist durch die
Merkmale des Anspruchs 1.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das 3-Exo-methylen-cephamderivat der allgemeinen Formel (111)
in hoher Ausbeute erhalten. Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist
bekannt und kann durch elektrolytische Chlorierung eines Thiazolinoazetidinonderivats der allgemeinen Formel
(IV)
60
3Z. OK) ÖO»
R1
ν s αν)
O=I N
COOR2
worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (IV) können hergestellt werden aus Penicillin G oder V oder ähnlichen Verbindungen mittels eines
üblichen Verfahrens (R. D. G. Cooper und F. L. Jose, J. Am. Chem. Soc 92,2575 (1972)). Die obige elektroiytische
Chlorierung ist beschrieben in der japanischen Of f enlegungsschrif 159 896/1982). Bei diesem Verfahren wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute in bequemer Weise hergestellt Diese Verbindung der
allgemeinen Formel (I) kann in hoher Ausbeute durch die Elektrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Chlorsalzes der
Formel MX', worin M für ein Alkalimetall, Erdalkalimetall/2, Ammonium oder quartärem Ammonium und X' für
Chlor steht, oder in Salzsäure bei einer.Stromdichte von 5 bis 500 mA/cm2 bei —20 bis 1000C, bis eine elektrische
Ladung von 2 bis 50 F pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch die Lösung geht, hergestellt
werden.
Der Rest R1 in der Verbindung der allgemeinem Forme! (I) ist Benzyi, p-Chiorbenzyi, Fhenoxymethyi, p-Chlorphenoxymethyl.p-Methoxy-phenoxymethyl.
Der Rest R2 ist eine Carboxylschutzgrcppe der üblichen Art Geeignete Schutzgruppen für R2 sind zum
Beispiel Methyl, Ethyl, η-Butyl, tert-Butyi, Trichlorethyl und ähnliche Alkylgruppen; Benzyl, Diphenylmethyl,
Triphenylmethyl, p-Nitrophenylmethyl, p-Methoxyphenylmethy'.o-Methoxyphenylmethyl und ähnlich substituierte
Aralkylgruppen, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Nitrogruppe,
einem Halogenatom, einer niedrigen Alkylgruppe oder einer niedrigen Alkoxygruppe am Benzoiring, z. B.
Ci -C5-Alkyl bzw. Alkoxy.
Zweckmäßigerweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem Keton-Löiungsmittel mit
einem Alkalimetalljodid umgesetzt, wobei vorzugsweise als Lösungsmittel Aceton, Methylethylketon oder ein
ähnliches niedriges Keton verwendet wird.
Als Alkalimetalljodid wird vorzugsweise Natriumjodid, Kaliumjodid oder ein ähnliches Jodid verwendet, wobei das Jodid vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, insbesondere etwa 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird. Die Limsetzung erfolgt vorzugsweise über einen Zeitraum von 30 min bis 5 h bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Als Alkalimetalljodid wird vorzugsweise Natriumjodid, Kaliumjodid oder ein ähnliches Jodid verwendet, wobei das Jodid vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, insbesondere etwa 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird. Die Limsetzung erfolgt vorzugsweise über einen Zeitraum von 30 min bis 5 h bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Bei der obigen Umsetzung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), nämlich das Jodid erhalten.
Obwohl die Verbindung der allgemeinen Formel (II) sehr leicht aus dem Reaktionssystem abgetrennt und
gereinigt werden kann, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) üblicherweise in die nachfolgende
Umsetzung ohne Isolierung eingesetzt, das heißt nach vorheriger Entfernung des Lösungsmittels.
Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder das Reaktionsgemisch enthaltend die
Verbindung der allgemeinen Formel (II) (nach der Entfernung des Lösungsmittels) wird mit einein sauren,
wasserhaltigen Lösungsmittel gemischt und dabei erfolgt die Zyklisierung. Das saure, wasserhaltige Lösungsmittel
enthält ein geeignetes organisches Lösungsmittel und eine wäßrige Lösung einer Säure. Als organisches
Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Carbonsäureester, Nitrile und/oder
Ketone geeignet, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butylalkohol, tert-Butylalkohol und ähnliche
Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, Kohlenstofftetracblorid, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und
ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 5 C-Atomen; Diethyläther, Dioxan. Tetrahydrofuran und
so ähnliche Äther; Methylacetat, Ethylacetat, Mtthylformiat und ähnliche nL irige Alkylester von niedrigen Carbonsäuren;
Acetonitril, Butyronitril und ähnliche Alkylnitrile; Aceton Methylethylketon und ähnliche niedrige
Ketone. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol oder ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid. Die
Menge des organischen Lösungsmittels liegt im allgemeinen bei etwa 04 bis 1000 Gew.-teile, insbesondere 1 bis
200 Gew.-leile pro Gew.-teil der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Geeignete wäßrige, saure Lösungen sind zum Beispiel v-'äO: gc Lösungen von p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure,
Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigüäure, Trifluormethansulfonsäure und ähnliche organische
Säuren; Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure ^»ld ähnliche anorganisch« Säuren.
Besonders bevorzugt ist die wäßrige Lösung der Salzsäure. Die sauren, wäßrigen Lösungen enthalten die Säure
im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 1 bis 70Gew.-%, vorzugsweise etwa 1,5 bis 50Gew.-%. Die
sauren, wäßrigen Lösungen werden :n einer Menge verwendet, daß die Säure wenigstens in einer Menge von
etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1,2 bis 10 Mol, pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegt
Die Zyklisierungsreaktion gemäß der Erfindung wird in einfacher Weise dadurch durchgeführt, daß man die
Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Kontakt bringt mit der sauren, wasserhaltigen Lösung. Die Reaktionszeit
beträgt bei etwa — 10°C und 500C etwa 10 min bis 20 h, insbesondere etwa 1 bis 15 h.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 3-Exo-methylencephamderivat der allgemeinen
Formel (III) kann nach üblichen Verfahren gereinigt werden, zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder
durch UmkristaUisation.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Methylester der S-Exo-methylen^-phenylacetamido-cephalosporansäure
82,0 mg des Methylesters der 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure
und 38,7 mg Natriumjodid wurden in 1 ml Aceton gelöst. Dann wurde die Lösung für 3 h am
Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt
hatte. Danach wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 0,5 ml Methylenchlorid
und 1,5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,4 ml einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung ίο
gegeben. Die Mischung wurde für 8 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 3 ml Wasser zu dem
Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Mischung wurde dreimal mit 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Der
Extrakt wurde zweimal mit 3 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet über
wasserfreiem Natriumsulfat, und dann eingeengt. Es wurden 77,6 mg eines Rohprodukts erhalten, die über eine
Silicagelsäuie chromatographiert wurden unter Verwendung einer Mischung von Benzol-ethylacetat 5 :1. Es
wurden 66,8 mg des Methylesters der S-Exo-methylen^-phenylacetamido-cephalosporansäure erhalten (Ausbeute:
85%). Die so erhaltene Verbindung wies die folgenden Eigenschaften auf:
IR(CHCl3):
3390,1770,1744,1678,1506,1322,1260,920,836 cm -'
NMR(CDCl3):
όppm = 3.17 and 3.61 (ABq. I = 14.4 Hz, 2 H),
όppm = 3.17 and 3.61 (ABq. I = 14.4 Hz, 2 H),
3.60(s,2H),3.74(s,3H),
5.05(s,I H), 5.18 (bs, 2 H),
5.35 (d, J = 4.2Hz, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6 Hz, j = 4.2 Hz, I H),
6.43 (d, J = 9.6 Hz,! H), 7.28 (s, 5 H)
B e i s ρ i e 1 2
Benzylester der 3-Exo-methylen-7-p-chlorphenoxy-acetamido-cephalosporansäure
62,7 mg des Benzylesters der 2-(3-p-Chlorphenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabiciyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure
und 22,6 mg Natriumjodid wurden in 1 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde für 3 h am Rückfluß erwärmt, und dann wurde das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wurde in 0,5 ml Methyienchiorid
und 1,5 rnl Methane! gelöst. Zu der Lösung würden dann 0,4 rn! einer 5%igen wäßrigen Saizsäurclösung
gegeben, und danach wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 3,5 h gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, und dabei wurden 47,6 mg des
Benzylesters der S-Exo-methylen^-p-chlorphenoxyacetamido-cephalosporansäure erhalten. (Ausbeute: 79%).
Die Verbindung wurde identifiziert über die folgenden Daten:
NMR(CDCI3):
rfppm = 3.20 and 3.60 (ABq, J = 14.4 Hz, 2 H),
4.49 (s, 2 H), 5.17(s, 2 H),
5.17-5.25 (m, 3 H),
5.42 (d, J = 42 Hz, IH),
5.70 (dd, J = 9.6 Hz1J = 4.2 Hz, 1 H),
6.85 and 7.24 (two d, 4 H), 734 (s, 5 H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1 H)
Methylester der 3-Exo-methyIen-7-phenyIacetamidocephalosporansäure
(1) 376 mg des Methylesters der 2-{3-BenzyI-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3^,0j-hept-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure
und 230 mg Natriumjodid wurden in 10 ml Aceton gelöst Die Lösung wurde für 3 h am
Rückfluß erwärmt, und dann ließ man die Reaktionsmischung stehen, bis sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt
hatte. Danach wurden 5 ml Wasser hinzugefügt Die Reaktionsmischung wurde dann mit 20 ml Ethylacetat
extrahiert, und der Extrakt wurde mit 3 ml einer 5%igen Lösung von Natriumsulfit und mit 3 ml einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt
Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Verwendung einer Mischung von
Hexan-ethy'acetat im Verhältnis von 4:1. Es wurden 444 mg des Methylesters der 2^3-Benzy!-7-oxo-4-thia-24-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-3-jodmethyl-3-butensäure
erhalten (Ausbeute:θ4%). Die erhaltene Verbindung
wurde identifiziert durch die folgenden Daten:
IR(CHCI3):
1774,1744,1615,1602 cm-'
NMR(CDCIj):
(J ppm = 3.62(bs,2H).3.74(s,3H),
NMR(CDCIj):
(J ppm = 3.62(bs,2H).3.74(s,3H),
3.87 (bs, 2 H),
5.04,5.21 and 5.45 (3 s, 3 H),
5.91(bs,2H).7.27(s,5H)
(2) 59,4 mg des Methylesters der 2-(3-Benzyi-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-3-jodmethyl-3-butensäure
wurden in 0,5 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden dann
0,2 ml einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung gegeben. Die Mischung wurde für 15 h bei Raumtemperatur
gerührt, und dann wurden 2 ml Wasser /u der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde
danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben
gereinigt, wobei 39,21 mg des Methylesters der 3-Exo-methylen-7-phenylacetamido-cephalosporansäure erhalten
wurden (Ausbeute: 87%). Die so erhaltene Verbindung wies die gleichen physiko-chemischen Eigenschaften
wie die der Verbindung gemäß Beispiel 1 auf.
Beispiele 4 — 11
In diesen Beispielen wurden die entsprechenden Veiuindtingen in der gleichen Weise w·
-- - Beispiel 3 (2)
hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Lösungsmittel und Säuren und Reaktionstemperaturen wie in
Tabelle I angegeben verwendet wurden. Die so hergestellten Verbindungen wiesen die gleichen Eigenschaften
auf wie die gemäß Beispiel 3 (2).
Ausgangsmiiterial
(mg)
(mg)
Lösungsmittel
(ml)
(ml)
Säure (ml)
Zeit
(h)
(h)
79.6 Aceton (I)
CH2Cb
70.5 Aceton (2)
47.2 CH1OH(I)
51.9 CH1OH(I)
52.8 CH1OH(I)
44.6 CH1OH(I)
39.4 CH1OH(I)
89.3 CH1OH(I)
*) p-TsOH = p-Toluolsulfonsäure.
*) p-TsOH = p-Toluolsulfonsäure.
5% HCI (0.2)
5% HCl (0.2)
30% HCIO4
(0.2)
1 NH-SO.,
(0.2)
40% p-TsOH*)
(0.1)
5% HCI
(0.2)
5% HCI
(0.2)
5% HCI
(0.2)
Ausbeute mg(%)
41.2 (67) 39.3 (72) 27.4 (75) 28.8 (72) 282
(70) 30.5 (89) 28.0 (91) 57.5 (85)
B c i s ρ i e I 12
Methylester der 3-Exo-mcthylen-7-phenoxyacetamido-cephalosporansäurc
55 Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung von 85,7 mg Methylester der 2-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3^,0]-hept-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure.
Es wurden 69,3 mg des Methylesters der 3-Exo-methylen-7-phenoxyacetamido-cephalosporansäure erhalten (Ausbeute:
85%). Die Verbindung wurde identifiziert durch die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften:
IR(CHCl3):
3340,1773,1745,1678 cm-1
NMR(CDCI3):
<ippm = 3.17 (d,J = 14.4 Hz, 1 H),
NMR(CDCI3):
<ippm = 3.17 (d,J = 14.4 Hz, 1 H),
3.63 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H),
4.47 (s. 2 H), 5.08-5.23 (m, 3 H),
4.47 (s. 2 H), 5.08-5.23 (m, 3 H),
538{d,I =4.2 Hz. 1 H),
6.70-7.20 (m, 6 H)
6.70-7.20 (m, 6 H)
Beispiel 13
Benzylester der 3-Exo-methylen-7-phenoxyacetamido-cephalosporansäure
. I 5
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiedejholt unter Verwendung von 102,8 mg des Benzyiesters der
2-(3-Phenoxyme'.hyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-3-chlorir!ethyl-3-butensäure. Es wur-
.;[ den 86,7 mg des Methylesters der S-Exo-methylen^-phenoxyacetamido-cephalosporansäure erhalten (Ausbeu-
1!: te: 88%). Die so erhaltene Verbindung wurde identifiziert durch die folgenden physikochemischen Eigenschaf-
SU; ten: io
φ IR(CHCl3):
f; 3395,1772,1746,1675 cm-1
;·, NMR(CDCl3):
Ϊα rfppm = 3.21 (d,J = 14.4Hz, 1 H), 15
§ 3.69(d,J = 14.4 Hz. 1 H),4.50(s,2 H),
5.13 (s, 2 H), 5.13-5.23 (m, 3 H).
5.38 (d, J = 4.2Hz),
5.68 (dd, J = 4.2,9.6 Hz), 7.30 (s, 5 H),
5.75-7.50 (m, 5 H), 20
7.55 (d, J = 9.6Hz, 1 H)
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von S-Exo-methylen-cephalosporarisäurederivaten der allgemeinen Formel
(III)
(IH)
15
worin R1 für Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl oder p-Methoxy-phenoxymethyl
steht,, und R2 für eine übliche Carboxylschutzgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (H)
•
ι
N
20
25
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| JP56131039A JPS5832884A (ja) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
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