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DE3228990A1 - Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number
DE3228990A1
DE3228990A1 DE19823228990 DE3228990A DE3228990A1 DE 3228990 A1 DE3228990 A1 DE 3228990A1 DE 19823228990 DE19823228990 DE 19823228990 DE 3228990 A DE3228990 A DE 3228990A DE 3228990 A1 DE3228990 A1 DE 3228990A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiazolidinedione
acid addition
addition salt
pharmaceutically acceptable
namely
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823228990
Other languages
English (en)
Inventor
Davis L. Temple Jun.
Richard E. Evansville Ind. Yeager
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE3228990A1 publication Critical patent/DE3228990A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE <ιβΒβ-ιβ7β)
REITSTÖTTER, KINZEBACH Bt PARTNER POSTFACH 780, D-SOOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (O89) 2 71 65 83 TELEX: Ο5215ΖΟΘ ISAR D BAUERSTRASSE 23, D-SOOO MÜNCHEN
München,
UNSERE AKTE: OUR REF:
3. August 1982 M/23152
BETREFF:
RE
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue, New York, N.Y. 10154, USA
Thiazolidindion-Derivate, Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
POSTANSCHRIFT; D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
Beschreibung
Im allgemeinen betrifft die vorliegende Erfindung heterocyclische Verbindungen rr.it necikar.entoser und 3ioaffekt-V.'irkung. Insbesondere betrifft die Erfindung I.--disubstituierte Ficerazir.-Derivate. in welchen
die Substituenten 2,4-RhiazoIidindicn-3-alkyler.reste bzw. Aryli-este darstellen, wie dies durch die Verbindung 3-/4-/4-(2-Fyrimidinyl)-l-piperasinyl7butyl7-2,4-thia~olidindion dargestellt vs'ird.
Thiazolidindione sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise beschreiben Jones et. al.. J.Chern. Soc. London, Sl-92 (1945) 5, 5-Dialkyl-2,4-thiazolidindion-Earbitursäure-Analcge ur.d erwähnen, daß ein analoges Spirothiazölicindion (1) narkotische und analgetische Wirkung bei Hausen hat.
J>
NH
O
(D
Verschiedene Arten von 1,4-substüierten Piperazin-Derivaten sind in der Fachwelt ebenso bekannt und in den folgenden ■Literaturstellen beschi iebe-n: - ·.
Die GB-PS 2 023 594 A beschreibt, daß l-(R-Alkyl)-4-(3-trifluormethylthiophenyl)piperazin der allgemeinen Formel (2)
R-(CH2)-N
(2)
in v/elcher η für 1 bis 3 steht und R unter anderem einen Hete— rocyclus der folgenden Formel
bedeutet, wobei m für 0 oder 1 und X für -S-, -0-, Imino-, ■ Alkylimino- oder Methylen steht, zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen eingesetzt werden können.
Die US-PS 3 398 151 (Wu), US-PS 3 717 634 (V/u et al) sowie entsprechende Wu et al.-Veröffentlichungen - J.Med.Chem. 12, 876-881 (1969), 15,447-479(1979) - beschreiben verschiedene psychotrop wirkende Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
worin η 4 oder 5· bedeutet und B unter anderem Phenyl und verschiedene Heterocylen bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind: >e"
Die US-PS 4 182 763 (Casten et al) betrifft die Verwendung der Verbindung (4), die in der biologischen Literatur unter dem Namen Buspiron geführt wird, zur Lösung von Angstzuständen.
Die US-PS 3 857 845 (Palazzo) beschreibt, daß die Verbindung (5) typische Beruhigungseigenschaften hat.
C2K5-N
Keine der bisher erwähnten Literaturstellen beschreibt oder legt nahe Piperazinderivate mit der heterocyclischen. 2,4-Thiazolidindion-Komponente, deren Herstellung das hauptsächr liehe Ziel der vorliegenden Erfindung ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Thiazolidindio.n-Derivate der allgemeinen Formel I
in welcher R1 für niederes Alkyl oder Wasserstoff, η für eine gan ze Zahl von 2 bis 5 und Z für einen Ro-substituierten Phenylrest der Formel
steht, wobei R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, mit· der Maßgabe, daß bei η gleich 3,4 oder 5 Z auch ein 2-Pyrimidinyl- oder ein Rg-substituierter 2-Pyridinylrest der Formel
"N .
ist, in welchem R3 Wasserstoff oder Cyan bedeutet, sowie von pharmazeutisch anwendbaren nichttoxischen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. . . . ....
Im folgenden sei unter der Bezeichnung Halogen Fluor, Brom,Jod und vorzugsweise Chlor verstanden, die Bezeichnungen "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenstoff ketten mit 1 bis 4 C-Atomen. Beispiele dieser Reste sind Kohlenstoffketten wie Methyl, Äthyl, Propyl,Isopropyl, 1-Butyl, 1-MethyIpropy1 und 2-Methylpropyl.
Die erfindungsgemäß erhältlichen, pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion die Toxizität oder pharmakologische Wirkung des Salzes nicht wesentlich beeinflußt, womit^sie pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I darstellen. Sie werden im allgemeinen für medizinische Zwecke bevorzugt, eingesetzt. In manchen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Formulierungen geeigneter machen, wie die Löslichkeit, den Mangel an Hygroskopizität, Verpreßbarkeit in Hinblick auf die tablettenherstellung und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann'. Die Salze werden routinemäßig durch Mischung der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung, hergestellt, wobei ein Überschuß an üblich verwendeten Lösungsmitteln, wie Wasser, Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und vorzugsweise Acetonitril eingesetzt wird. Sie können auch durch Umwandlung oder Behandlung mit Ionenaustauscherharzen unter Bedingungen hergestellt werden, unter denen das Anion des einen Salzes der Substanz der Formel I gegen ein* anderes Anion so ausgetauscht wird, daß eine Abtrennung der gewünschten Verbindung z.B. durch Ausfällung aus der Lösung, durch Extraktion in ein Lösungsmittel oder durch Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz gestattet wird. Pharmazeutisch anwendbare Säuren für die Zwecke der Salzbildung der Substanzen der
-yr-zih
Formel I umfassen Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salpeter-, Mucon-, Isethion-, Palmitin-, Heptanoylsäure und arßere.
GeraäS der vorliegenden Erfindung v/erden die allgemeinen Ausführungsfsrmen des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch folgende Reaktionsschemata dargestellt:
Methode A
N-(CH_) -X /. η
O (H)
HN
N-Z
(III)
Metboee B
Ό
(IV)
-μ + ■ x-(cH2)n-l·; N-z
.In den vorhergehenden Formeln II bis V haben die Symbole R-, η und Z die oben bei der Erläuterung der Formel I angegebene Bedeutung und X stellt den Säurerest einer reaktiven Estergruppierung wie z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid,Sulfat,Phosphat,Tosylat oder Mesylat dar. Das Symbol M bedeutet ein Alkalimetallsalz des Thiazolidindions vorzugsweise Natrium oder Kalium.
Das Verfahren A wird üblicherweise unter Reaktionsbedingungen ausgeführt, unter denen tertiäre Amine durch Alkylierung von s&undären Aminen hergestellt werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen der Formel I durch Reaktion eines 3-(X-Alkylen)-2,4~ thiazolidindions der^Vormel II mit einem "Z-Piperazin" der Formel III in inertem Reaktionsmedium bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 2000C in Gegenwart einer als Säurebindemittel geeigneten Base gewonnen.
Geeignete anorganische und organische Säurebindemittel umfassen tertiäre Amine, Alkyli- und Erdalkalimetallcarbonate, —bicarbonate oder -hydride, wobei Natrium- und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Unter dem hier gebrauchten Begriff "inertes Reaktionsmedium" wird jedes protische oder aprotische Lösungsoder Verdünnungsmittel verstanden, das nicht zu einem merkbaren Ausmaß an der Reaktion teilnimmt. In dieser Hinsicht ist Acetonitril ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel, wobei die Reaktion üblicherweise bei Rückflußtemperatur ausgeführt wird. Zufriedenstellende Ausbeuten der vorliegenden Verbindungen werden bei Reaktionszeiten im Bereich von 2 bis 24 h erhalten. Die Produkte der Formel I können durch Kristallisationsverfahren aus üblichen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Isopropanol, Äthanol u.dgl. oder durch andere bekannte Verfahren, vrie z.B. Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und Mischungen von Chlorof>rm und Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, als Eluens gereinigt werden.
Das Verfahren B zeigt eine andere Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Bei diesem Verfahren wird ein Thiazolidin-Alkalimetallsalz (IV) mit einem Piperaziny.lalkylenhalogenid oder ·. -ester der Formel V umgesetzt. Übliche Laboratoriumsverfahren werden zur Durchführung dieser Reaktion angewendet, wie z.B. solche, die für die Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese - S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887) - beschrieben sind. Im vorliegenden Fall werden z.B. die Reaktionskomponenten in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 2000C zusammen gebracht. Toluol und Xylol sind besonders bevorzugte Lösungsmittel zur Durchführung dieser Reaktion, jedoch können auch andere Lösungsmittel, die die Reaktion oder die Reaktionskomponenten nicht nachteilig beeinflussen, eingesetzt werden. Diesbezüglich sind Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril,n-Butanol u.dgl. zu erwähnen. Im allgemeinen werden die Alkalimetallsalze (IV) durch Behandlung des entsprechenden Thiazolidindipns mit --_ -^ einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat, wie Natriummethoxid, einem Alkaliamid, wie Natriumamid, oder einer Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. ■
Viele der Reaktionskomkonenten H-V sind bekannte
Verbindungen, die käuflich erhältlich sind oder nach üblichen Syntheseverfahren hergestellt werden können. Beispielsweise werden die RThiazolidindion-Zwischenverbindungen, die für die Herstellung der Thiazolidindione der Formel II erforderlich sind, nach einem Verfahren hergestellt, das analog dem von E.R.H. Jones et.al. J.Chem.Soc.,London, 91-92 (1946) beschriebenen Verfahren ist. Die Umwandlung des Thiazolidindions in das oben beschriebene Alkalimetallsalz (IV) und die Alkylierung mit
X-(CHp) -X, worin η und X die oben genannte Bedeutung haben, in einem reaktionisierten Medium wie Dimethylformamid ergibt das 3_(X_Alkylen)-2,4-thiazolxdindion (II) .
Für die Verfahren A und B geeignete Piperazin-Reaktanfe.n (III und V) werden nach dem Fachmann geläufigen Syntheseverfahren, die für die Herstellung ähnlicher Verbindungen gebräuchlich sind, gewonnen. C.B.Pollard et al., J.Org.Chem. 24, 764-767 (1959), Fa3azzo et al. US-PS 3 381 009 und Wu et al., US-PS 3 717 634' beschreiben ein Verfahren, die zur . Herstellung solcher Verbindungen anwendbar sind, und auf. die oben erwähnten Patentschriften wird im folgenden bezug genommen werden.
Die beiden genannten Ausführungsformen, die durch die Methoden A und B dargestellt sind, stellen ein einheitliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dar, bei welchem
ein Thiazolidindion der Formel VI 0
R, H
N-A
(VI)
mit einem P.iperazin der Formel VII
A-N N-Z
(VII)
worin A unabhängig und je nach Wunsch Wasserstoff, ein Alkalimetallsalz oder den Rest X-(CH2)n-bedeutet und die Symbole n, X und Z die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
-yr-
3 "2 2 δ'9 9 O
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbare phärmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften. Sie zeigen in dieser Rich tung selektive Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei nichttoxischen Dosierungen und sind daher als anxiolytische und/oder neuroleptische (antipsychotische) Mittel brauchbar.
Das heißt, daß sie bei standardisierten pharmakologisehen in-v und in-vitro-Untersuchungssystemen, von denen es bekannt ist, daß sie in einem guten Zusammenhang mit der Erleichterung von Ängsten und von Symptomen akuter und chronischer Psychosen beim Menschen stehen, Reaktionen ergeben. Im folgenden werden Beispiele solcher bekannter in-vivo-Testsysteme angegeben, die zur Klassifizierung und Differenzierung psychotroper Mittel von nichtspezifischen CNS-Beruhigungsmitteln und zur Bestimmung der Neigung zu möglichen Nebenwirkungen herangezogen werden.
Verhaltenstest
Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes
Katalepsie
Kämpfende Maus Rotarod
Literaturstelle
Albert, Pharmacologist 4 ' 152 (1962); Wu et al./j7*Med. Chem ' 12, 876-881 (1969).
Costall, et al., Psyctiopha"rnacologia . 34, 233-241 (1974); Berkson, J. toer! Statist. Assoc, 48_, 555-599 (1953).
( Tedeschi, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959).
Kinnard, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Als weiteres Anzeichen für die psychotrope Wirkung und die spezifische Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann die-bekannte in-vitro-Zentralnervensystem-Rezeptorbindungsmethodolo-
gie verwendet werden. Bestimmte Verbindungen ( die allgemein als Liganden bezeichnet v/erden) wurden identifiziert, die sich bevorzugt an spezifische Bindungsstellen hoher Affinität im Gehirngewebe binden und mit der psychotropen Wirkung oder der Möglichkeit zu Nebenwirkungen zu tun haben. Die Inhibierung der Bindung strahlenmarkierter Liganden an solche spezifische Stellen hoher Affinität wird als Maß für die Fähigkeit einer Verbindung angesehen, in vivo die entsprechende Zentralnervensystemfunktion zubeeinflussen oder Nebeneffekte zu verursachen. Dieses Prinzip wird bei den folgenden Versuchen, die als Beispiele angegeben sind, angewendet.
Rezeptorenbindungsve r such Literaturstelle
Dopamin Burt, et al., Malec. Pharmacol-, 12_, 800
(1976); Science, 196_, 326 (1977); Crease, et al, Science, 192, 481 (1976).
Cholinerg
Yamaraura, et al., Proc. Natn. Acad. Sei.
USA n. 1725 (1974).
al -Rezeptor
Crews, et al., Science 202: 322 (1978).
Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 186 (1979)
U'Prictiard, et al., Science 199: 197 (1978).
U'Prichard, et al., Molec. Pharmacol. 13_: Ϊ 454 (1977).
Serotonin Typ 2
Peroutka and Snyder, Holec. Pharnacol.
16: 687 (1979).
Gemäß dem durch die vorgenannten Untersuchungen aufgestellten pharmakologischen Profil haben die vorliegenden Verbindungen der Formel I vielversprechende , .- anxio-
lytische und/oder antipsychotische Fähigkeiten. Bezüglich der selektiven anxiolytischen Wirkung sind das 3-/4-/4-(2-Pyrimidinyl)-l-Piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion und das 3-/3-/4-/3-(Trifluormethyl)phenyl7-l-piperazinyl/butyl7-2,4-thiazolidindion
die besonders bevorzugten Verbindungen, bei denen der bedingte Fluchtreflex an der Ratte unterdrückt wird, ohne daß eine bedeutende Dopamin-Rezeptorenbindungsaktivität auftritt.
Wie bereits erwähnt, haben die vorliegendenVerbindungen psychotrope Eigenschaften, die sie insbesondere für eine Verwendung als anxiolytisch oder neuroleptisch wirkende Mittel geeignet machen. Daher ist es auch ein Aspekt der vorliegenden Erfindung, Angst- oder Psyctuosezistärrle bei Säugetieren oder Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen zu lindern, indem den Säugetieren oder Menschen eine wirksame Dosis von etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes derselben systemisch verabreicht wird.
Der im folgenden verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bezieht sich auf die orale, rectale oder parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse und subcutane) Verabreichung. Im allgemeinen wird man feststellen, daß bei oraler Verabreichung einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung, was die bevorzugte Art der Verabreichung darstellt, eine größere Menge Wirkstoff zur Erzielung des gleichen Effektes erforderlich ist als bei parenteral! Verabreichung. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die vorliegenden Verbindungen in einem Konzentrationsniveau zu verabreichen, das wirksame! anxiolytische oder neuroleptische (antipsychotische) Effekte bedingt, ohne schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu verursachen.
In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, die eine wirksame Menge der anxiolytisch oder antipsychotisch
-rf-
v/irkenden Verbindung der Formel I oder einespharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes derselben und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. Pharmazeutische Kompositionen, die etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit enthalten, werden bevorzugt und werden üblicherweise als Tablet- ' ten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixire oder wässerige Lösungen zubereitet.
Die bevorzugten oral zu verabreichenden Kompositionen sind in Form von Tabletten oder Kapseln und enthalten übliche Zusätze wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziensirup, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat^ Talkum, Polyäthylenglycol oder Kieselsäure), Zerfallhilfsmittel (z.B.Stärke) und Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I in einem üblichen pharmazeutischen Träger werden für parenterale Kompositionen verwendet j wie z.B. wässerige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen für intramuskuläre Injektionen. Solche Kompositionen, die die erwünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Anwendung besitzen, werden durch Auflösen von 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem aus -.einenialiphatisehen PoIyalkohol wie Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylengl-ykol oder Mischungen derselben bestehenden Träger erhalten. Die PoIyäthyienglykole bestehen aus· einer Mischung von nicht flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind
und Molekulargewichte von etwa 20 0 bis 1500 besitzen.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung spezieller Verbindungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 1: 3-/4-/4-/3-(Trifluormethyl)phenyl7-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid (Ia, R. = H, η = 4, Z= 3-Trifluormethylphenyl)
(a) 2,4-Thiazolidindion-Natriumsalz.
2,4-Thiazolidindion (11,71 g, 0,1 Mol) und 100 ml 0,1 N Natrium hydroxid (0,1 Mol) werden gemischt und, sofern es zur Auflösung erforderlich ist, erwärmt. Die Einengung der basischen Lösung unter vermindertem Druck liefert einen Halbfeststoff, der durchwiederholtes Reiben in Aceton und Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum einen kristallinen Feststoff liefert. Diese Substanz wird gesammelt,-.-mit Aceton gewaschen und bei 600C im Vakuui getrocknet, um 15,1 g (95% Aubeute) des Natriumsalzes des 2,4-Thiazolidindions zu liefern, Schmp. 2250C (Zers.).
(b) 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion.
2,4-Thiazolidindion-Natriumsalz (13,91 g, 0, 1 Mol) wird zu einer Lösung von 1-,4-Dibrombutan (66,7'7g, 0,3 Mol) in 500 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Nach 16-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wird die entstehende klare Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach dem · Filtrieren und Einengen im Vakuum erhält man ein bernsteinfarbenes.. Öl. Die Destillation des Öls ergibt 20,62 g (81% Ausbeute) an 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion, Sp. 105-115°C bei 2,66 Pa.
(c) 3-/4-/4-/3- (Trif luormethyl) phenyl 7-1 -piperazinyl/bu ty 1/-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid. Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion (2,52g, 0,01 Mol), 1 -(3-Trifluormethylphenyl )-piperazin (2,30 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (1,52g, 0,011 Mol) und Kaliumiodid (0,18 g, 0,0011 Mol) in 100 ml Acetonitril
wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der in Acetonitril aufgelöst und mit überschüssigem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Bei einer anderen Verfahrensweise wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, von den spurenförmigenVerunreinigungen durch Filtration getrennt und das Lösungsmittel vor der Salzherstellung entfernt. Das entstehende Chlorwasserstoffsalz fällt als Feststoff aus, der durch Filtration gewonnen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet wird. Es ergeben sich 3,4 g (72% Ausbeute) an analytisch reinem 3-/4-/4-/3-Trifluörmethyl)phenyl7-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit Schmelzpunkt von 171-174°C.
Analyse: Berechnet für: C1QHooFoN„0„S.2HCl (%): C- 45,58, H 5,10, N 8,86, Gefunden (%): C 45,72,H 5,04,N 9,02.
Beispiel 2: (Ib9R1 = H, η = 4, Z - 3-Chlorphenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Chlorphenyl)piperazine gemäß demVerfahren von Beispiel l(c) liefert 3-/4-/4-(3-Chloxphenyl)-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 177-178°C aus Acetonitril. Ausbeute- 43%. Der Schmelzpunkt kann bis zu einem gewissen Ausmaß variieren und liegt im allgemeinen in einem Bereich von 172-178 C.
Analyse: Berechnet für: C17H22ClN3O2S.2HCl(%): C 46,32,H 5,49, N 9.53. Gefunden(%): C 46,37, H 5,40, N 9,64.
Beispiel 3: (IcR3. * H, η = 4, Z = 2-Methoxyphenyl) Die Reaktion · -
von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Methoxyphenyl) piperazin. garnäß dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-/4-/4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid, mit dem Schmp. 211-213°C aus Acetonitril (53%Ausbeute). Analyse: Berechnet für: C18H25N3O3S.2HCl(%): C 49,54,H 6,24,N 9,63; Gefunden (%): C 49,40,H 6,24,N 9,69.
Beispiel 4: (Id, R1 =H, n=4,Z =2-Pyrimidinyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel_1(c) · liefert 3-/4-/4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 184-188°C aus Acetonitril (47!
Ausbeute).
Analyse: Berechnet für: C15H21N5O2S^HCl {%) : C 44,12-, H 5,68, N 17,15. Gefunden (%): C 43,88, H 5,58,N 17,06
Beispiel 5: (Ie, R1 = H, η = 4, Z = 2-Pyridinyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brcmbutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Pyridinyl)piperazi-n gemäß demVerfahren von Beispiel l(cj liefert 3-/4-/4-(2-Pyridinyl)-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid-Monohydrat mit dem Schmp. 232,5-236,5°C aus Acetonitril (62% Ausbeute). '
Analyse: Berechnet fUrC16H22N4O2S.2HCl.H3O (%) : C-45,18, H 6,16, N 13,17. Gefunden {%): C 45,32, H 6,02, N 13,58.
Beispiel 6: (If, R = H, n= 4, Z =3-Cyano-2-pyridinyl) Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 2-/4-/4-(2,4-Dioxothiazolidin " -3-yl)butyl7-l-piperazinyl7pyridin-3-carbonitril-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 233-235°C (Zers.) aus Äthanol, Ausbeute 51%.
Analyse: Berechnet für: C17H21N5O2S^HCl (,%) : C 47,23, H 5,37, N 16,20. Gefunden (%): C 47,32, H 5,47,N 15,85.·
Beispiel 7: 3-/4-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7butyl -5-propyl 2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid (Ig5R- = Propyl, η = 4, Z= 3-Chlorphenyl)
(a) 5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz.
5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion, hergestellt durch Kondensation von
13> . 3228930
Brompentanoylsäure mit Thioharnstoff und anschließende Hydrolyse der entstehenden Imino^Verbindung, wie von E.R.H.Jones et al., s.oben, beschrieben, und Natriumhydroxid ergeben in 87%iger Ausbeute das 5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz gemäß dem Ver-~ fahren von Beispiel I (a).
(b) 5-Propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion.
Das Natriumsalz des 5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion (1,59 g, 0,0088 Mol) in 80 ml trockenem Dimethylformamid wird langsam zu 1,4-Dibrombutan (5,68g, 0,026 Mol) in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt gemäß der Vorschrift von Beispiel I (b) . In 67%iger Ausbeute wird 5-(Propyl)-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit dem Sp. 117-120°C bei 2,66 Pa erhalten.
(c) 3-/4-/4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl7butyl7-5-propyl-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid.-Die Reaktion von 5-Propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindxon (1,48g, 0,005 Mol) mit l-(3-chlorphenyl)piperazin (1,0 g, 0,005 Mol) unter"Verwendung von Kaliumcarbonat (1,39 g, 0,01 Mol) und Kaliumjodid (0,18 g, 0,0011 Mol) in 100 ml Acetonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(c) liefert 3-/4-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7butyl7-5-propyl-2,4thiazolidin -Dihydrochlorid mit dem Schmp. 149-154°C aus Acetonitril (41% Ausbeute).
Analyse: Berechnet für: C20H28ClN3O2S.2HCl (%): C 49,75, H 6,26, N 8,70. Gefunden (%): C 49,91,H 6,28,N-8,82.
Beispiel 8: 3-/3-/4"- (3-Chlorphenyl) -l-piperaziny^propy^-^, A-thiazolidindion-Hydrochlorid (Ih7R1=H, n=3, Z =3-Chlorphenyl).
Eine Mischung von 2,4-Thiazolidindion (4,33g, 0,037 Mol)· und Natriümhydr.id (1,77g, O,.O37 Mol einer 50%igen Öldispersion) in 100 ml Toluol) wird 3h unter Rückfluß gekocht. Die entstehende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin (lo,9g, 0,037 Mol) in -50 ml Toluol zugesetzt. Nach dem Erhitzen der Mischung während etwa 24h
wird die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Eine ■ ' Einengung des Filtrats im Vakuum liefert die freie Base in Form eines Öls. Das Hydrochlorid-Salz wird durch Behandlung der Lösung der freien Base in Acetonitril mit überschüssigem äthanolischem Chlorwasserstoff hergestellt und die Mischung gekühlt, um einen kristallinen Feststoff zu gewinnen, der im Vakuum bei 10O0C getrocknet wird. Die Kristallisation des Materials aus Acetonitril liefert analytisch reines 3-/3-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7propyl-2,4-thiazolidindion-Hydrochlorid mit dem Schmp. 197-198,5°C. Analyse: Berechnet für: C1 KHoriClNQ0oS .HC1(%) : C 49,23, H 5,42, N 10,77 Gefunden(%): C 48,96, H 5,51, N 10,66. Die Chromatographische Reinigung--der freien Base unter Verwendung einer Silicagel-Säule mit dem Eluens 0-7% Äthanol/Chloroform und anschließender Umwandlung in das Hydrochlorid lieferte die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 197-199°C.
Analyse: Gef. (%): C 49,25, H 5,26,N 10,74
Die Kristallisation einer Probe des Hydrochlorid aus Isopropanol lieferte die Titelverbindung mit dem Schme Analyse: Gef.(%) C 49,21, H 5,45, N 10,84
lieferte die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 185-187°C.
Die Spektralwerte aus der Infrarot-, Kernmagnetischen Resonanz- und Massenspektrometrie-Analyse der oben erwähnten'analysierten Anteile der Titelverbindung waren ident und übereinstimmend mit den Strukturmerkmalen der Titelverbindung.
Beispiel 9: (Ii, R1 =H,n = 3, Z = 3-Trifluormethyl) Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel I(c) liefert 3-/3-/4-/3-(Trifluormethyl)phenyl7-l-piperazinyl7 propyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit dem Schmp.
185-188,5°C aus Acetonitril (33% Ausbeute).
Analyse: Berechnet für: C17H20S3N3O2S^HCl (%) : C 44,36, H 4,82, N 9,13, Gefunden (%): C 44,56,H 4,87, N 9,11.
-22t=- '
Beispiel 10": (Ij, R1 =H, n=3, Z =2-Methoxyphenyl)
Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Methoxyphenyl)piperazin gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 (c) liefert 3-/3-/4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl/propyl7-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid-Hemihydrat mit dem Schmp. 218-220°C aus Acetonitril (53?
Ausbeute)
Analyse: Berechnet für C17H23N3OS.2HCl.1/2HpO(%): C 47,33, H 6,08, N 9,74, Gefunden (%): C 47,31,H 5,98,N 9,50.
Beispiel 11: (ik, R1=H, η =3,Z =2-Pyrimidinyl)
Die Reaktion von 3-(3-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion.mit l-(2-Pyrimidinyl)piperazin- gemäß demVerfahren von Beispiel I(c) , liefert 3-/3-/4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl7propyl7~2,4-thiazolidindion-Hydrochlorid mit dem Schmp. 249,5-251,5°C aus Acetonitril (26% Ausbeute).
Analyse: Berechnet für: C14H19N5O2S^Cl (%) : C 46,99, H 5,63, N 19,57. Gefunden^) : C 46,87, H 5,65, N 19,28
Beispiel 12: (II, R1=H, n= 3,Z = 3-Cyano-2-pyridinyl) Die Reaktion von 3-(3-Brompr.opyl)-2;4-thiazolidindion mit l-(3-Cyano-2-pyridinyl-)piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (c) liefert 2-/4-/3-(2,4-Dioxothiazolidin -3-yl)propyl7-lpiperazinyl/pyridin-S-carbonitril-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 197-201°C aus Äthylacetat (26% Ausbepte). > Analyse: Berechnet für: C16H19N5OgS.2HCl (%): C 45,93, H 5,06, N 16,74. Gefunden^): C 45,66, H 4,99,N 16,53
Beispiel 13: (im, R1=HJn = 2,Z =3-Chlorphenyl) Die Reaktion von 3-(2-Brom.äthy.l)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Chlorphenyl)piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-/2-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl/äthylZ-S,4-thiazolidindion-Hydrochlorid mit dem Schmp. 210-2130C aus Äthanol
(43% Ausbeute) .
Analyse: 'Berechnet für: C15H1832 Gefunden(%): C 47,66, H 5,21,N 10,99.
: C 47,88,H 5,09, N 11,17,
Beispiel 14: (In, R1 =H, n=3,Z=3-Methylphenyl)
Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazoliäinciion mit l-(3-Methylphenyl)piperazin gemäß der Vorschrift von Beispiel I(c) liefert 3-/3-/4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl7propyl7-2,4-thiazolidindion. · ■

Claims (1)

  1. •<sr*
    Patentansprüche:
    Thiazolidindione der allgemeinen Formel
    K-(CH2)n-N
    (I)
    worin R1 für niederes Alkyl oder Wasserstoff, n für eine oanZe Zahl von 2 bis 5 und Z für einen -^-substituierten Phenyl!
    rest der Formel
    steht, in der Rp Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß bei der Bedeutung von η gleich 3,4 oder 5 Z auch ein 2-Pyrimidinyl- oder ein R„-substituierter 2-Pyridinylrest der Formel
    ist, in welcher R„ für ein H-Atom.oder eine -Cyanogruppe steht, oder pharmazeutisch anwendbare nichttoxische Säureädditionssal- y.e dieser Verbindungen.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-/4-/4-/3-(Trifluorrnethyl )phenyl7-l-piperazinyl7butyl7-2 ,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-/4-/4-(3-Chlorphenyl l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    4. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/4-/4-^2-Me thoxyphenyl)-l-piperazinyl7butyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch, anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    5. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/4-/4-(2-Pyrimidinyl )-l-piperazinyl7butylf-2 ,4-thiazolidindion oder ein pharma- ■ zeutisch anwenbares Säureadditionssalz desselben.
    6. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/4-/4-(2-Pyridinyl)-l-piperazinyl7butyl/-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    7. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 2-/4-/4-(2,4-Dioxothiazolidin -3-yl )butyl/-l-piperazinyl7pyridin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    8. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/4-/4-(3-Chlorphenyl) l-piperazinyl7butyl7-5-propyl-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    9. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/3-/4-(3-Chlorphenyl)~l-piperazinyl7propyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    10. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/3-/4-/3-(Trifluormethyl)phenyl7-l-piperazinyl7propyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-/3-/4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7propyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    12. Verbindung nach Anspruch 1 -nämlich 3-/3-/4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl7propyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    •■•er- _ _
    13. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 2-/4-/3-(2,4-Dioxothiazolidin -3-yl)propyl7-l-piperazinyl7pyridin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    14. Verbindung nach Anspruch 1 nämlich 3-/2-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7äthyl7-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz desselben.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Formel
    0
    Jf
    ,N-<CH2)n-N
    (D
    worin R- für niederes Alkyl oder Wasserstoff, η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 und Z für einen Rp-substituierten Phenylrest der Formel
    -A-
    steht, in der R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß bei der Bedeutung von η gleich 3,4 oder 5 Z auch" ein 2-Pyrimidinyl- oder ein R„-substituierter 2-Pyridinylrest der Formel
    'Ν'
    ist, in welcher R~ für ein Η-Atom oder eine Cyanogruppe steht oder von einem pharmazeutisch verwendbaren nichttoxischen Säureadditionssalz dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiazolidindion der allgemeinen Formel
    A " (II)
    in der A unabhängig für Wasserstoff, ein Alkalimetallsalz oder den Rest X-(CH2) -steht, in dem X der Säurerest einer reak-
    tiven Estergruppe ist und η und R die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
    A-N N-Z (I11)
    in welcher A und Z die oben genannte Bedeutung haben, in einem inerten Reaktionsmedium, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 2ÖO°C während einer zur Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel I erforderlichen Ze: umgesetzt und/oder gegebenenfalls die entstehende Verbindung der
    allgemeinen Formel I in ein Salz oder das entstehende Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt wird.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 3-/4-/4- (2-Pyrimidinyl) -l-piperazinyiiybutyl?- 2,4-thiazolidindion oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes desselben 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß so lange umgesetzt wird bis die freie Base des 3-/4-/4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl7-butyl/-2,4-thiazolidindions erhalten wurde, worauf diese freie Base mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
    17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 3-/4-/4-/3-(Trifluormethyl)-phenyl7~l-piperazinyl/-butyl7~2,4-thiazolidindion oder seinem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß umgesetzt wird bis die freie Base des 3-/4-/4-/3-£rrif luormethyl) phenyl7-l-piperazinyl/-butyl/-2,4-thiazolidindions erhalten wird, worauf diese mit Hilfe einer pharmazeutisch anwendbaren Säure in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
    18. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine der in den Ansprüchen 1 bis 14 beanspruchten Verbindungen enthalten.
    19. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie die in den Ansprüchen 2 und 5 beanspruchte Verbindung enthalten.
    20. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 14 beanspruchten Verbindungen als neuroleptische und/oder anxiolytische Mittel.
    2o3/lol2
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ZA (1) ZA825479B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601143A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bristol-Myers Co., New York, N.Y. Cyclische imidderivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
US4784998A (en) * 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
JPH0415948U (de) * 1990-05-31 1992-02-10
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
USD474664S1 (en) 2002-04-30 2003-05-20 Trudeau Corporation 1889 Inc. Corkscrew
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2006013445A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Ranbaxy Laboratories Limited Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists
CA137967S (en) 2010-11-16 2011-06-07 Product Specialties Inc Corkscrew

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1269636A (fr) * 1960-05-24 1961-08-18 France Ministre Des Armees Procédé de préparation d'uréthanes et d'oxazolidines diones 2-4 et produits préparés selon ces procédés
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
EP0002978A2 (de) * 1977-12-29 1979-07-11 Synthelabo Thiazolidindion-2,4 Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB2023594A (en) * 1978-06-20 1980-01-03 Synthelabo 1-substituted alkyl-4-(3- trifluoromethylthiophenyl)- piperazines

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
US2748125A (en) * 1954-04-26 1956-05-29 American Cyanamid Co 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same
FR1435004A (fr) * 1965-02-04 1966-04-15 Sobio Lab Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US3822266A (en) * 1968-12-24 1974-07-02 Hoffmann La Roche (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
IT1052119B (it) * 1972-10-16 1981-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
US3919230A (en) * 1974-02-07 1975-11-11 Smithkline Corp {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives
FR2285883A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1518559A (en) * 1976-04-12 1978-07-19 Science Union & Cie Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them
US4078063A (en) * 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
HU173380B (hu) * 1977-02-25 1979-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
FR2418798A1 (fr) * 1978-03-03 1979-09-28 Science Union & Cie Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
US4161595A (en) * 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1269636A (fr) * 1960-05-24 1961-08-18 France Ministre Des Armees Procédé de préparation d'uréthanes et d'oxazolidines diones 2-4 et produits préparés selon ces procédés
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
EP0002978A2 (de) * 1977-12-29 1979-07-11 Synthelabo Thiazolidindion-2,4 Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB2023594A (en) * 1978-06-20 1980-01-03 Synthelabo 1-substituted alkyl-4-(3- trifluoromethylthiophenyl)- piperazines

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Helv. Chim. Acta 21, 1938, 1013-1016 *
J. Chem. Soc., 1946, 91-92 *
J. Med. Chem. 12, 1969, 876-881 *
J. Med. Chem. 15, 1972, 477-479 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601143A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bristol-Myers Co., New York, N.Y. Cyclische imidderivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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Publication number Publication date
NL8203034A (nl) 1983-03-01
PT75366A (en) 1982-09-01
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FR2510572A1 (fr) 1983-02-04
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