DE3228992A1 - Spirothiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Spirothiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιΒββ-ΐ97β)
POSTFACH 780. D-BOOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (O89) 2 71 65 83 TELEX: Ο52152Ο8 ISAR D
VNR 104 523
3. August 19 82
OUR REF:
M/23 154
BETREFF:
RE
BRISTOL-MYERS COMPANY
45, Park Avenue
New York, N.Y. 10154
U. S. A.
45, Park Avenue
New York, N.Y. 10154
U. S. A.
Spirothiazolidindion-Derivate, Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft die Herstellung von eine heterocyclische Spiro-2,4-thiazolidindion-Komponente enthaltenden Piperazinylverbindungen
die relativ selektive psychotrope Eigenschaften habenn.
Die Herstellung der Verbindung 2-74-/4(7,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/4,
4_7nonan-8-yl )butyl_7-l-piperazinyl_/pyridin-3-carbonitril,
die eine selektive antipsychotische Wirkung hat, stellt eine typische Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung dar.
Im allgemeinen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
mit medikamentöser und Bioaffekt-Wirkung. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von 1,4-disubstituierten
Piperazin-Derivaten, in welchen ein Substituent der A- { 7 , 9-Dioxo-5-thia-8-azaspiro-Z"4, 4_7nonan-8-yl) -butyl-
Rest und der andere ein Aryl- oder Pyridinyl-Rest ist.
Der im folgenden gebrauchte Ausdruck "7,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/"4,47nonan-8-yl"
betrifft einen von der Verbindung 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion eingeleiteten Rest,
dessen Struktur im folgenden aufgezeigt ist, wobei die Positionszahlen
in Übereinstimmung mit der verwendeten Nomenklatur eingetragen sind:
Thiazolidindione sind in der Fachliteratur bekannt: Beispielsweiseweise
beschreiben Jones et al. in Chem.Soc, London,
91-92 (1946) 5,5-Dialkyl-2,4-thiazolidindion-Barbitursäure-Analoge
und erwähnen, daß ein 5-Spirocyclohexyl-2,4-thiazolidindion
(1) narkotische und analgetische Wirkung bei Mäusen hat.
NH
0
0
CD .
Verschiedene Arten von 1,4-substuierten Piperazin-Derivaten sind in der Fachwelt ebenso bekannt und in den folgenden Literaturstellen beschrieben: ~ ·.
Verschiedene Arten von 1,4-substuierten Piperazin-Derivaten sind in der Fachwelt ebenso bekannt und in den folgenden Literaturstellen beschrieben: ~ ·.
Die GB-PS 2 023 594 A beschreibt, daß l-(R-Alkyl)-4-(3-trifluormethylthiophenyl)piperazin
der allgemeinen Formel (2)
R-(CH2)-N
SCF,
(2)
in welcher η für 1 bis 3 steht und R unter anderem einen Heterocyclus
der folgenden Formel
bedeutet, wobei m für 0 oder 1 und X für -S-, -0-, Imino-, Alkylimino- oder Methylen steht, zur Behandlung von Angstzuständen
und Depressionen eingesetzt werden können.
Die US-PS 3 398 151 (Wu), US-PS 3 717 634 (Wu et al) sowie entsprechende
V/u et al.-Veröffentlichungen - J .Med.Chern. 12, 876-881
(1969), 15,447-479(1979) - beschreiben verschiedene psychotrop wirkende Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
N Alkylen N
worin η 4 oder 5 bedeutet und B unter anderem Phenyl und verschiedene
Heterocylen bedeutet, die gegebenenfalls substituiert
sind:
Die US-PS 4 182 763 (Casten et al) betrifft die Verwendung der Verbindung (4), die in der biologischen Literatur unter dem
Namen Buspiron geführt wird, zur Lösung von Angstzuständen.
Die US-PS 3 857 845 (Palazzo) beschreibt, daß die Verbindung (5) typische Beruhigungseigenschaften hat.
C2H5-
C2K5-N
•N-(CH2) 3-N
15)
15)
Cl
Keine der bisher erwähnten Literaturstellen beschreibt oder legt nahe Piperazinderivate mit der heterocyclischen 2,4-Thiazolidindion-Komponente,
die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Spirothiazolidindion-Derivate
der allgemeinen Formel I
in welcher Z für einen R--substituierten Phenylrest der Formel
in welcher R1 Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl, niedriges
Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder für einen R?-substituierten
2-Pyridinyl-Rest der Formel
■>N
in welcher Rp Wasserstoff oder Cyan bedeutet, steht, oder von
pharmazeutisch anwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Im folgenden sei unter der Bezeichnung Halogen Fluor, Brom,Jod
und vorzugsweise Chlor verstanden, die Bezeichnungen "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige
oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 4 C-Atomen. Beispiele dieser Reste sind Kohlenstoffketten wie Methyl, Äthyl,
Propyl,Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl und 2-Methylpropyl.
Die erfindungsgemäß erhältlichen, pharmazeutisch anwendbaren
Säurnadditionssalze sind solche, bei denen das Anion die Toxizität
oder pharmakologische Wirkung des Salzes nicht wesentlich beeinflußt, womit sie pharmakologische Äquivalente der Basen
der Formel I darstellen. Sie werden im allgemeinen für medizinische Zwecke bevorzugt, eingesetzt. In manchen Fällen haben
sie physikalische Eigenschaften, die sie für pharmazeutische
Formulierungen geeigneter machen, wie die Löslichkeit, den Mangel an Hygroskopizität, Verpreßbarkeit in Hinblick auf die Tablettenherstellung
und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke eingesetzt
werden kann. Die Salze werden routinemäßig durch Mischung der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise
durch Kontakt in Lesung, hergestellt, wobei ein Überschuß an üblich verwendeten Lösungsmitteln, wie Wasser,
Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und vorzugsweise Acetonitril eingesetzt wird. Sie können auch durch Umwandlung oder
Behandlung mit Ionenaustauscherharzen unter Bedingungen hergestellt werden, unter denen das Anion des einen Salzes der
Substanz der Formel I gegen ein anderes Anion so ausgetauscht wird, daß eine Abtrennung der gewünschten Verbindung z.B.
durch Ausfällung aus der Lösung, durch Extraktion in ein'Lösungsmittel
oder durch Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz gestattet wird. Pharmazeutisch anwendbare
Säuren für die Zwecke der Salzbildung der Substanzen der
Formel I umfassen Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salpeter-, Mucon-, Isethion-, Palrnitin-, Heptanoylsäure
und andere.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die allgemeinen Ausführungsformen
des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch folgende Reaktionsschemata dargestellt:
Methode A
+ HN
0 (ID
ί-Ζ -*■
(III)
Methode B
N-M
N-Z
(IV)
(V)
In den vorhergehenden Formel II bis V hat das Symbol Z die oben
bei der Erläuterung von Formel I angegebene Bedeutung, wobei X den Säurerest einer reaktiven Estergruppierung wie z.B. Clorid,
Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat bedeutet. Das Symbol M bedeutet ein Alkalimetallsalz des
Thiazolidindions, wie z.B. Natrium, Kalium oder Lithium.
Das Verfahren A wird üblicherweise unter Reaktionsbedingungen
ausgeführt, unter denen tertiäre Amine durch Alkylierung von sekundären Aminen hergestellt werden. Auf diese Weise werden
die Verbindungen der Formel I durch Reaktion eines 3-(4-X-Butyl)spiro-2,4-thiazolidindions
der Formel II mit einem "Z-Piperazin" der Formel III in einem inerten Reaktionsmedium
bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 200 C in Gegenwart
einer als Säurebindemittel geeigneten Base gewonnen.
Geeignete anorganische und organische Säurebindemittel umfassen tertiäre Amine, Alkyli- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate
oder -hydride, wobei Natrium- und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Unter dem hier gebrauchten Begriff "inertes
Reaktionsmedium" wird jedes protische oder aprotische Lösungsoder Verdünnungsmittel verstanden, das nicht zu einem merkbaren
Ausmaß an der Reaktion teilnimmt. In dieser Hinsicht ist Acetonitril ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel, wobei die
Reaktion üblicherweise bei Rückflußtemperatur ausgeführt wird.
Zufriedenstellende Ausbeuten der vorliegenden Verbindungen werden
bei Reaktionszeiten im Bereich von 2 bis 24 h erhalten. Die Produkte der Formel I können durch Kristallisationsverfahren
aus üblichen Lösungsmitteln wie Acetonitril} Isopropanol, Äthanol
u.dgl. oder durch andere bekannte Verfahren, wie z.B. Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und Mischungen
von Chloroßrm und Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, als Eluens gereinigt werden.
Das Verfahren B zeigt eine andere Ausführungsform des vorliegenden
Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Bei diesem Verfahren-wird ein Spiro—2,4-thiazolidin-Alkalimetallsalz
(IV) mit einem Piperazinylbutyl-Halogenid oder -Ester der Formel V umgesetzt. Übliche Laboratoriumsverfahren
v/erden zur Durchführung dieser Reaktion angewendet, wie z.B. solche, die für die Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese - S.
Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887) - beschrieben sind. Im vorliegenden
Fall werden z.B. die Reaktionskomponenten in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen im Bereich von 50 bis
2000C zusammen gebracht. Toluol und Xylol sind besonders bevorzugte
Lösungsmittel zur Durchführung dieser Reaktion, jedoch können auch andere Lösungsmittel, die die Reaktion oder die
Reaktionskomponenten nicht nachteilig beeinflussen, eingesetzt werden. Diesbezüglich sind Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol,
Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril,n-Butanol u.dgl. zu erwähnen.
Im allgemeinen v/erden die Alkalimetallsalze (IV) durch Behandlung des entsprechenden Spiro-2,4-thiazolidindions mit
einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat, wie Natriummethoxid, einem Alkaliamid, wie Natriumamid, oder einer
Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt.
Viele der Reaktionskomponenten H-V sind bekannte Verbindungen, die käuflich erhältlich sind oder nach üblichen Syntheseverfahren
hergestellt werden können. Beispielsweise werden die 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindione,
die für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II, nämlich der Spiro-2,4-thiazolidi-ndion-Butylhalogenid,
die Zwischenverbindungen darstellen, und die Metallsalze der Formel IV gemäß einem Verfahren
hergestellt, das von E.R.H. Jones et al., s.oben, besch.rieben
wurde. Die Umwandlung des Spiro-2,4-thiazolidindions in das
oben|beschriebene Alkalimetallsalz (IV) und die Alkylierung mit
-yo-
-X, worin X die oben genannte Bedeutung hat, in einem inerten Reaktionsmedium, wie Dimethylformamid, liefert das 3-(X-Butylen)-2,4-3-(4-X-butyl)-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
Für die Verfahren A und B geeignete Piperazin-Reaktanten (III und
V) werden nach dem Fachmann geläufigen Syntheseverfahren, die für die Herstellung ähnlicher Verbindungen gebräuchlich sind,
gewonnen. C.B.Pollard et al., J.Org.Chem. 24, 764-767 (1959),
fakzzo et al. US-PS 3 381 009 und Wu et al., US-PS 3 717 634
beschreiben ein Verfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen anwendbar sind, und auf die oben erwähnten Patentschriften
wird im folgenden bezug genommen werden.
Die beiden genannten Ausführungsformen, die durch die Methoden A und B dargestellt sind, stellen ein einheitliches Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dar, bei welchen ein Spiro-2,4-thiazolidindion der Formel VI
(VI)
mit einem Piperazin der Formel VII
A-
-Z
(VII)
v/orin A unabhängig und je nach Wunsch Wasserstoff, ein tallsalz oder den Rest X-(CHp).-bedeutet und die Symbole X und
Z die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbare pharmakologische
Mittel mit psychotropen Eigenschaften. Sie zeigen in dieser Richtung selektive Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei
nicht-toxischen Dosierungen und sind daher als neuroleptische
(antipsychotische) und/oder anxiolytische Mittel brauchbar. Das heißt, daß sie bei standardisierten pharmakologischen in-vivo-
und in-vitro-Untersuchungssystemen, von denen es bekannt ist, daß sie in einem guten Zusammenhang mit der Erleichterung von
Ängsten und von Symptomen akuter und chronischer Psychosen beim Menschen stehen, Reaktionen ergeben. Irn folgenden werden Beispiele
solcher bekannter in-vivo-Testsysteme angegeben, die zur Klassifizierung und Differenzierung psychotroper Mittel von
nichtspezifischen CNS-Beruhigungsmitteln und zur Bestimmung der
Neigung zu möglichen Nebenwirkungen herangezogen werden.
Verhaltenstest
Unterdrückung des be- . dingten Fluchtreflexes
Katalepsie
Kämpfende Maus Rotarod
Literaturstelle
Albert, Pharmacologist, ^,
152 (1962); Wu et al., j7 Med. Chem.
12, 876-881 (1969).
Costall, et al., Psychopharoacologia,
34, 233-241 (1974); Berkson, J. Aaer. Statist. Assoc, 48_, 565-599 (1953).
Tedeschi, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., JL25_, 28
<1959).
Kinnard, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Als weiteres Anzeichen für die psychotrope Wirkung und die spezifische
Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann die bekannte in-vitro-Zentralnervensystem-Rezeptorbindungsmethodolo-
gie verwendet werden. Bestimmte Verbindungen ( die allgemein als Liganden bezeichnet werden) wurden identifiziert, die sich
bevorzugt an spezifische Bindungsstellen hoher Affinität im Gehirngewebe binden und mit der psychotropen Wirkung oder der
Möglichkeit zu Nebenwirkungen zu tun haben. Die Inhibierung der Bindung strahlenmarkierter Liganden an solche spezifische Stellen
hoher Affinität wird als Maß für die Fähigkeit einer Verbindung
angesehen, in vivo die entsprechende Zentralnervensystemfunktion zubeeinflussen oder Nebeneffekte zu verursachen.
Dieses Prinzip wird bei den folgenden Versuchen, die als Beispiele angegeben sind, angewendet.
Rezeptorenbindungsversuch Literaturstelle
Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., _12_, 800
(1976); Science, Γ96_, 326 (1977); Creese, et al, Science, 1921 481 (1976).
Chplinerg
Yamaraura, et al., Proc. Natn. Acad. Sei.
USA T^ 1725 (1974).
öl -Rezeptor
Crews, et al., Science 20_2: 322 (1978).
Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 186 (1979)
U'Prichard, et al., Science 199TT97 (1978).
U'Prichard, et al., Molec. Pharmacol. 13: i: 454 (1977).
Serotonin Typ 2
Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol.
16: 6&7 (1979). -
Gemäß dem durch die vorgenannten Untersuchungen aufgestellten pharmakologischen Profil haben die vorliegenden Verbindungen
der Formel I vielversprechende antipsychotische und/oder anxiolytische Fähigkeiten. Bezüglich der selektiven antipsychotischen
Wirkung ist das 2-/4-/4-(7 , 9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/4, 47nonan-8-yl)butyl7-l-piperazinyl7pyridin-3-carbonitril
eine besonders bevorzugte Verbindung, bei der der bedingte Fluchtreflex der
Ratte unterdrückt wird, wobei eine bedeutende Dopamin-Rezeptorenbindungsaktivität
auftritt. Zu den Nebenwirkungen kann gesagt werden, daß diese Verbindung keine wesentliche Katalepsie
bei der Ratte hervorruft, was auf einen ziemlichen Mangel an extrapyramidalen Reaktionen hindeutet und außerdem eine vorher verursachte,
durch Phenothiazin induzierte Katalepsie bei der Ratte wieder aufhebt.Diese letzte Wirkung zeigt an, daß 2-/4-/4-(7,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/4\4ynonan~8yIlbutyl7-l--piperziiyl7pyridin-3-carbonitril
ein wirksames Mittel zur Behandlung extrapyramidaler Symptome und möglicherweise zur Behandlung verspätet
auftretender Fehlfunktionen geeignet ist.
Wie bereits erwähnt, haben die vorliegenden Verbindungen psychotropeSigenschaften,
die sie insbesondere für eine Verwendung als neuroleptische oder anxiolytische Mittel geeignet machen.
Daher ist es auch ein Aspekt der vorliegenden Erfindung, psychotische oder Angstzustände bei Säugetieren oder Menschen, die
einer solchen Behandlung bedürfen, zu lindern, indem den Säugetieren oder Menschen eine wirksame Dosis von etwa 0,01 bis
40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes derselben
systemisch verabreicht wird.
Der im folgenden verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bezieht sich auf die orale, rectale oder parenterale (d.h.
intramuskuläre, intravenöse und subcutane) Verabreichung. Im allgemeinen wird man feststellen, daß bei oraler Verabreichung
einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung, was die bevorzugte
Art der Verabreichung darstellt, eine größere Menge Wirkstoff zur Erzielung des gleichen Effektes erforderlich ist als bei parenteralej
Verabreichung. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die vorliegenden Verbindungen in einem
Konzentrationsniveau zu verabreichen, das wirksame neuroleptische (antipsychotische) oder anxiolytische Effekte bedingt, ohne
j ζL σ y y ζ
if
schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu verursachen.
In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, die
eine v/irksame Menge der antipsychotisch oder anxiolytisch wirkenden Verbindung der Formel I oder einespharmazeutisch
anwendbaren Säureadditionssalzes derselben und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. Pharmazeutische Kompositionen,
die etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit enthalten, Werden bevorzugt und werden üblicherweise als Tabletten,
Pastillen, Kapseln, Pulver, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixire oder wässerige Lösungen zubereitet.
Die bevorzugten oral zu verabreichenden Kompositionen sind in Form von Tabletten oder Kapseln und enthalten übliche Zusätze wie
Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziensirup, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker,
Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglycol oder Kieselsäure),
Zerfallhilfsmittel (z.B.Stärke) 'und Benetzungsmittel
(z.B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I in einem üblichen pharmazeutischen Träger werden
für parenterale Kompositionen verwendet, wie z.B. wässerige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen
für intramuskuläre Injektionen. Solche Kompositionen, die die erwünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale
Anwendung besitzen, werden durch Auflösen von 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem aus .einemkliphatischen PoIyalkohol
wie Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykol oder Mischungen derselben bestehenden Träger erhalten. Die PoIyäthylenglykole
bestehen aus einer Mischung von nicht flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl ■
in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind
-ys-
und Molekurlargewichte von etv/a 20 0 bis 1500 besitzen.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung
der Herstellung spezieller Verbindungen gemäß der Erfindung.
Beispiel I: 8-/4-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7
butyl7-6-thia-8-azaspiro/4, 4_7nonan-7, 9-dion-Dihydrochlorid
(Ia,Z=3-Chlorphenyl)
(a) 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz
5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, erhalten gemäß Jones, et al.,
s.oben (1,71g, 0,01 Mol) und 10 ml 1,ON Natriumhydroxid (0,01
Mol) werden gemischt und erforderlichenfalls zur vollständigen Lösung erwärmt. Eine Einengung der basischen Lösung mit wiederholtem
Reiben in Aceton und Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 1,66 g (86% Ausbeute) an Natriumsalz des 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion'mit
dem Schmelzpunkt 243-2450C.
(b) 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
5_SpirOcyclopentyl-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz (3,83g 0,019
Mol) in 180 ml Dimethylformamid wird langsam zu 1,4-Dibrombutan
(12,84 g, 0,059 Mol) in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 h lang, gerührt und dann
unter vermindertem Druck eingeeingt. Der Rückstand und in Chloroform
aufgelöst, filtriert : und das Filtrat eingeengt und destilliert. Man erhält 4,96 g (85% Ausbeute) an 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
mit dem Siedepunkt 122-1260C bei 5,32 Pa.
(c) 8-/4-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7butyl7-6-thia-8-azaspiro/4,47nonan-7,9-dion-Dihydrochlorid.
Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion (1,62g,
J L L ■ ö 3 3 Z
χΤ-
0,005 Mol), l-(3-Chlorphenyl)piperazin (1,04 g,0,005 Mol), Kaliumcarbonat
(0,8 g, 0,006 Mol) und Kaliumjodid (0,09 g, 0,0006 Mol) in 50 ml Acetonitril wird 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, filtriert
und das Filtrat eingedampft wobei 2,35 g Produkt in Form der freien Base erhalten werden, die in Acetonitril in das Hydrochlorid
umgewandelt wird. Es werden 1,29 g(46%) 8-/4-/4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinylJbutylJ-e-thia-S-azaspiro/^,47-7,9-Diondihydrochlorid-nit
einem Schmp. von 166,5 - 1710C erhalten.
Analyse:
Berechn.: C21H28ClN3O2S.2HCl (%) : C 50,97; H" 6,11,N 8,49
Gefunden (%): C 51,32, H 6,18,N 8,58
2-/4-/4-(7,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/4,47
nonan-8-yl)butyl7l-piperazinyl7pyridin-3-carbonitril-Hydrochlorid
(Ib, Z =3Cyano-2-pyridinyl)
(a) l-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin. - Eine Mischung von
2-Chlor-3-cyanopyridin (13,86 g,0,lMol) und Piperazin (43,25g, 0,5 Mol) in Äthanol wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft,
der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert und der
Ätherextrakt getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein weißlicher Feststoff entsteht.Die Extraktion dieses Materials mit etwa
400 ml heißem η-Hexan, teilweise Einengung des Extraktes und Abkühlen erbringt 5,2g (28% Ausbeute) an l-(3~Cyano-2-pyrimidinyl)
piperazin.
(b) 2-/4-/4- (7 , 9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/4,4_7nonan-8-yl)
butyl/ -l-piperaziny^pyridin-S-carbonitril-Hydrochlorid.- Die
Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolid indion
(4,96 g, 0,016 Mol) mit l-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin (3,04g,
0,016 Mol), Kaliumcarbonat (2,46g,0,018 Mol) und Kaliumjodid
(0,3g, 0,0018 Mol) in 125 ml Acetonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 c liefert die freie Base, die mit äthanolischem
Chlorwasserstoff in Äthylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Die Kristallisation des Hydrochlorid aus Acetonitril erbringt
in 42%iger Ausbeute das 2-/4-/4-(7,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro/4,4/nonan-8-yl)butyl7-l-piperazinyl7pyridin-3-carbonitril-Hydrochlorid
mit einem Schmp. von 207-2080C.
Analyse:
ι Berechnet für C21H27N5O2SHCl (%): C 56,05, H 6,27, N 15,56,
Gefunden(%) : C 55,92, H 6,24,N 15,51.
Beispiel 3: 8-/4-/4-(3-Trifluorphenyl)-l-piperazinyl7
butyl7-6-thia-8-azaspiro/4,47nonan-7,9-dion
(Ic1Z= Trifluorphenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
mit l-(3-Trifluorphenyl)piperazin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (c) liefert die Titelverbindung.
Beispiel 4: 8-/4-/4-(3-Methylphenyl)-l-piperäzLny3jmtyl7
6-thia-8-azaspiro/4,47nonan-7,9-dion (Id,Z = 3-Methy!phenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
mit l-(3-Methylphenyl)piperazin gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 (c) liefert die Titelverbindung.
Besipiel 5: 8-/4-/4-(2-Methylphenyl)-l-piperazinyl7
butyl-6-thia-8-azaspiro/4, 4_7nonan-7 , 9-dion
(Ie, Z = 2-Methylphenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
und l-(2-Methylphenyl)piperazin gemäß der Vorschrift von
Beispiel 1 (c) liefert die Titelverbindung.
Beispiel 6: 8-/4-/4-(3-Methoxyphenyl )-l-piperazinyl7
butyl-6-thia-8-azaspiro/4,4_7nonan-7,9-dion
(If, Z = 3-Methoxyphenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2, 4-thiazolidindion
und l-(3-Methoxyphenyl)piperazin gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 (c) liefert die Titelverbindung.
Claims (10)
- M/23 154PatentansprücheSpirothiazolidxndxone der allgemeinen Formel I:(Din welcher
ζ für einen R -substituierten Phenylrest der Formelin welcherR1 Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder für einen R -substituierten 2-Pyridinylrest der Formelin welcherR„ Wasserstoff oder Cyan bedeutet, steht, sowie pharmazeutisch anwendbare, nichttoxiscne Additionssalzederselben.M/23 154 - 2 - - 2. 8- [4- [4-(3-ChlorphenyU-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro [4,4]nonan-7,9-dion und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
- 3. 8- [4- [4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion-Dihydrochlorid und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 4. 2- [4- [4-(7 ,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro [4 7 4] nonan-8-y ]) butyl]-1-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
- 5. 2-[4-[4-(7,g-Dioxo-e-thia-e-azaspiro[4,4]nonan-8-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyridin-S-carbonitril-Hydrochlorid und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.®
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,daß man ein Spiro-2,4-Thiazolidindion der Formel II 25N-Aworin °A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallsalz oder den Rest X-(CH2)4~ ,worin X für den Säurerest einer reaktiven Estergruppe steht, bedeutet,M/23mit einem Piperazin der Formel III:A--Z(III)worin A die oben genannten Bedeutungenund Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen,in einem 'inerten Reaktionsmedium, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, bei einer Temperatur von etwa 50 0C bis etwa 200 C zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I umsetzt, und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt,oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia(Ia)HcIM/23 154 - 4 -dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-3-cyanopyridin und Piperazin in Alkohol zu 1-(3-Cyano-2-pyridinyl)-piperazin umsetzt und dieses mit 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion in Gegenwart einer Base unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel zur freien Base des 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-8-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridin- 3-carbonitrils umsetzt, worauf diese freie Base in das Hydrochlorid (Ia) mit dem Schmelzpunkt 207-2080C umgewandelt wird.1^
- 8. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine in den Ansprüchen 1, 2 und 4 beanspruchte Verbindung enthalten.
- 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, ^O daß sie eine in den Ansprüchen 3 und 5 beanspruchte Verbindung enthalten.
- 10. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 5 beanspruchten Verbindungen als neuroleptische und/oder anxiolytische Mittel.
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