DE3221400A1

DE3221400A1 - Pyrrolodiazepinderivate

Info

Publication number: DE3221400A1
Application number: DE19823221400
Authority: DE
Inventors: Luigi Mariani; Giorgio Milano Tarzia
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA; Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1981-06-08
Filing date: 1982-06-05
Publication date: 1982-12-23
Also published as: IT8122177A1; FR2507184B1; GB2112379A; IT1167788B; IT8122177A0; GB2112379B; US4391817A; FR2507184A1; JPS58980A

Description

32214OO

Unsere Nr. 23 780

Pr/br

Gruppo Lepetit S.p.Ά. Milano, Italien

Pyrrolodiazepinderivate

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo/"3,4-e7ZTi 2(1H)-on-derivate der allgemeinen Formel

worin R Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylathy1, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, R₁ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe, R₂ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy bedeuten.

322 UOO

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Anticonvulsiva und Mittel gegen Angstzustände.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R Methyl, R₁ Chlor, Brom oder Nitro, R₂ Wasserstoff oder Methyl und R₃ Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.

Die am meisten bevorzugte Gruppe umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Methyl, R₁ Chlor, Brom oder Nitro, R₂ Wasserstoff und R₃ Wasserstoff oder Chlor bedeuten*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den entsprechenden Pyrrolo/3,4-e_7/"1 ,47diazepin-2 (1H) -onen der Formel II

II

worin R, R₂ und R₃ vorstehende Bedeutung haben, durch Halogenierung oder Nitrierung in 8-Stellung hergestellt.

Diese Reaktionen werden leicht in an sich bekannter Weise durchgeführt. Insbesondere werden diese Reaktionen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, vorzugsweise zwischen -65 und -4O⁰C, und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht stört, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether, Schwefelkohlenstoff, Methylalkohol u.dgl. unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungs- oder Nxtrierungsmittels.

Bei der Chlorierung verläuft die Reaktion mit optimalen Ergebnissen, wenn man Sulfurylchlorid als Chlorierungsraittel verwendet. Jedoch lassen sich andere unterschiedliche Chlorierungsmittel verwenden, wie N-Chlorsüccinimid, Chlor und Phosphorpentachlorid; in analoger Weise wird für die Bromierung nach üblichen Methoden Brom bevorzugt, jedoch lassen sich auch andere Mittel wie N-Bromsuccinimid vorzugsweise verwenden. Für die Nitrierung ist ein Nitroniumsalz wie Nitroniumfluorborat oder Nitroniumtrifluormethansulfonat ein besonders wirksames Nitrierungsmittel.

Die Reaktion ist in ziemlich kurzer Zeit beendet, im allgemeinen zwischen 15 Minuten und 3 bis 4 Stunden, und das sich dabei bildende gewünschte Produkt wird dann nach Üblichen Methoden gewonnen, wie beispielsweise Verdünnung des Reaktionsgemischs mit Wasser, Behandlung mit Basen, um die sich während der Reaktion bildende Säure zu neutralisieren, und Gewinnung des Produktes aus der organischen Phase. Die Ausgangsverbindungen der Formel II und ihre Herstellung werden in der BE-PS 826 925 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen anticonvulsive Wirksamkeit und wirken gegen Angstzustände.

Um die anticonvulsive Wirksamkeit zu bestimmen,wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Antipentylentetrazolbioassay in Mäusen unterworfen. Die Versuche wurden durchgeführt, indem man im wesentlichen der Methodologie folgte, die von Berger in J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468 (1952) beschrieben wurde. Genauer gesagt wurde eine fatale Dosis Pentylentetrazol (140 mg/kg s.c.) an Gruppen von jeweils 10 Mäusen verabreicht, die 30 Minuten vor der Verabreichung des convulsiven Mittels mit einer ausgewählten Dosis des potentiellen Anticonvulsivums behandelt worden waren.

Eine dieser Gruppen, die sogenannte Kontrollgruppe, erhielt kein Anticonvulsivum, sondern nur das Convulsivum.

■ ^:-^: - 322U00

■· 6 ■*

Während die Tiere der Kontrollgruppe binnen 30 Minuten starben, wurde die Wirksamkeit der getesteten Verbindung bei jeder getesteten Dosis ^a^-^s die Anzahl an Tieren der Gruppe ausgedrückt, die nach 2 Stunden nach Verabreichung von Pentylentetrazol aus der Gesamtanzahl von Tieren der Gruppe (10) noch am Leben waren.

Die bei diesem Versuch erzielten Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben: 10

TABELLE

Verbindung des

Beispiels Dosis (mg/kg p.o,.) ge schützt/behandelt

1 25 7/10

2 15 6/10

3 100 8/10

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen außerdem eine beachtliche Wirksamkeit gegen Angstzustände, wie durch Verhaltenstests in Mäusen bestätigt wurde, die durchgeführt wurden nach der von S.Irwin in Psychopharmacologia (Berl.), 13, 222-57 (1968) beschriebenen Methodologie.

Diese günstigen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungs gemäßen Verbindungen sind verbunden mit einer niedrigen Toxizität. Die LD₅₀ der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung sind tatsäch lieh immer höher als 600. mg/kg.

Somit ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anticonvulsivum und Mittel gegen Angstzustände ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. 35

Der Ausdruck "Verwendung" betrifft alle industriell anwendbaren Aspekte dieser Verwendung einschließlich der Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutischen Mitteln.

Geeignete pharmazeutische Mittel enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und können für die enterale und parenterale Verabreichung verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind Substanzen, die nicht mit den erfindungsgemäßen Verbindungen reagieren, wie beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte medizinische Trägerstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf verschiedenen Wegen verabreichen, z.B. oral, intramuskulär oder intravenös. Für die orale Verabreichung werden die Substanzen zu Formen formuliert, wie Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Granulate, Sirupe, Elixiere und Lösungen. Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung werden die Wirkstoffe in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Derartige Formulierungen werden in an sich bekannter Weise formuliert. Die Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen für die ant!convulsive Behandlung und die Behandlung von Angstzuständen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, wie beispielsweise von der jeweiligen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Art der vorgesehenen .Behandlung¹· Gute Ergebnisse lassen sich jedoch erzielen durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei täglichen Dosen von etwa 0,05 bis etwa 3 mg/kg,vorzugsweise in unterteilten Dosen. Selbstverständlich können auch tägliche Dosen außerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches verwendet werden, je nach individuellem Zustand des zu behandelnden Patienten.

Somit enthalten erfindungsgemäße Mittel etwa 2,5 bis etwa 150 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff

. -^: -.. :- 322H00

]e Tablette	mg
80	mg
80	f5 mg
1,	mg
1

zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Nachstehend werden pharmazeutische Formulierungen gezeigt» die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ver-5 wendet werden können.

Herstellung einer Tablettenformulierung

8-Chlor-3,7-dihydro-6,7-dimethyl-5- phenyl-pyrrolo/3,4-eJf], 4/diazepin-2(1H)-on

Stärke

Aerosil^(R) V200
Magnesiumstearat

Lactose g«s. auf 250 mg

Herstellung einer Kapselformulierung

20 je Kapsel 8~Brom-3,7-dihydro-6,7-dimethyl-5-phenylpyrroloZ3/4-e7/1,47diazepin-2(1H)-on 100 mg

Stärke 100 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

25 Lactose q.s. auf 300 mg

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

^{: :::} -^:- 322140Q

Beispiel T

8-Brom-3,7-dihydro-6,T-dimethyl-S-phenyl-pyrroloZ^,4-e7/i

diazepin-2 (1H) -on ; . - - -

%	C	%	H	% N	64
54	,23	4	,24	12,	22.
54	,30	4	,26	12,

5,0 g (0,020 Mol) ^

Ci,4-e/_T,4./diazepin-2(1H)-on wurden in 150 mi Methanol gelöst und die dabei erhaltene Lösung auf -60⁰C gekühlt und während der Zugabe einer Lösung aus 3,4 g (0,021 Mol) Brom in 10 ml Methanol gerührt. Nach 20 Minuten bei -60⁰C wurde das Reaktionsgemisch in eine wäßrige NaHCO₃^-Lösung (1,5 % W/V, 750 ml) gegossen. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei man 4,2g der Titelverbindung dieses Beispiels erhielt; Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C.

Elementaranalyseϊ Berechnet für C₁₅H₁ gefunden:

Beispiel 2

8-Chlor-3,7-dihydro-6,?-dimethyl-5-phenylpyrrolo_3,4'-_7/^!i ,47 diazepin-2 (IH) -on ' - ' '

Eine Lösung von 4,0 ml frisch destilliertem Sulfurylchlorid in 40 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise binnen 20 Minuten einer Lösung von 5,0 g 3,7-Dihydro-6,7-dimethyl-5-phenylpyrrolo/3,4-e7/l ,4_7diazepin-2(1H)-on in 80 ml Methylenchlorid, das auf -6O⁰C gekühlt worden war, zugesetzt und unter inerter Atmosphäre gehalten. Man ließ die Reaktion bei -55°C + 5°C 1 Stunde lang ablaufen, wonach das Reaktionsgemisch in 210 ml einer 5%igen wäßrigen NaHCC^-Lösung gegossen und 20 Minuten lang heftig gerührt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei man 3,7 g der Titelverbindung dieses Beispiels erhielt;

Schmelzpunkt 195°C unter Zersetzung;

Elementaranalyse:	I₁₄ClN₃O:	%C	61	%H	90	%N	,60
Berechnet für C₁^I		62,	53	4,	92	14	,49.
gefunden:		62,		4,		14
Beispiel 3

3,7-Dihydro-6,7-dimethyl-8-nitro-5-phenylpyrrolo/3,4-eJβ ,47-diazepin-2 (1 H) -on

6,0 g (1,51 g/ml) Salpetersäure wurden bei Raumtemperatur einer Lösung von 24 g Trifluormethansulfonsäure in 400 ml Methylenchlorid unter einer inerten Atmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann auf -6O⁰C abgekühlt.

5 g 3,7-Dihydro-6,7-dimethyl-5-phenylpyrrolo/3,4-e7£i ,4.7-diazepin-2(1H)-on wurden schnell zu der erhaltenen Suspension von Nitroniumtrifluormethansulfonat zugesetzt und man ließ die Reaktion bei -6O⁰C 3 Stunden lang fortschreiten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 400 g zerkleinertes Eis gegossen und gerührt, bis die Temperatur 15 bis 20⁰C erreicht hatte. Der Rückstand wurde abfiltriert, mit 10%iger wäßriger NaOH trituriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei man 1,3 g der Titelverbindung dieses Beispiels erhielt; Schmelzpunkt 232 bis 234⁰C; Elementaranalyse: %C %H %N

berechnet für C₁₅H₁₄N₄O₃: 60,39 4,73 18,78 gefunden: 60,58 4,73 18,90.

Claims

322 HOQ

Patentansprüche

M Λ Pyrrolo/3, 4-e_7/1,4/diazepin-2 (TH) -on der allgemeinen Formel

ίο R—n; .CH₂

^CH3

worin R Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl/ 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, R-. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppen R₂ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Diraethylethyl und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom/ Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl, R₁ Chlor, Brom oder Nitro, R~ Wasserstoff oder Methyl und R-, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl, R₁ Chlor, Brom oder Nitrc
Chlor bedeuten.

Brom oder Nitro, R₃ Wasserstoff und R₃ Wasserstoff oder

322U0Q
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

CH,

.N:

worin R, R„ und R₃ vorstehende Bedeutung haben, nitriert oder halogeniert.

20
5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Anticonvulsivum und Mittel gegen Angstzustände.