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DE2251291A1 - Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2251291A1
DE2251291A1 DE2251291A DE2251291A DE2251291A1 DE 2251291 A1 DE2251291 A1 DE 2251291A1 DE 2251291 A DE2251291 A DE 2251291A DE 2251291 A DE2251291 A DE 2251291A DE 2251291 A1 DE2251291 A1 DE 2251291A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxide
benzodiazepine
dihydro
chloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2251291A
Other languages
English (en)
Inventor
Yutaka Kuwada
Kanji Meguro
Hideaki Natsugari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2251291A1 publication Critical patent/DE2251291A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Takeda Chemical Industries, Ltd. 27 > Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan
Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle Benzodiazepinderivate, insbesondere Pyrimidobenzodiazepinderivate der nachstehenden Forme](I) und 2-(N-Acetoacety])aminobenzodiazepinderivate der nachstehenden Forme] (II):
(I) und [| A j
1 2
WHCOCHCOCH2Ir
Hierin stehen R für ein Wasserstoffatom oder einen niederen
A]ky]rest und R für ein Wasserstoffatom, einen niederen A]ky]rest oder einen Aryl rest, während die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen A]ky]resten oder niederen Alkoxy-
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resten einfach oder mehrfach substituiert sind, wobei der Fa]] eingeschlossen ist, in dem das Stickstoffatom an der 6-Stel lung der Verbindung (I) oder an der 4-Stel Jung der Verbindung (II) in Form von N-Oxyd vor]iegt. Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutisch unbedenkliche SMureadditlonssalze der Verbindungen (I) sowie die Herstellung der Verbindungen.
Die neuen Verbindungen (I) und (II) sind wertvo]] a]s Muskelrelaxantien, Antikonvulslva, Sedativa, Tranquillizer usw.
In den Formeln (i) und (II) kommen als niedere Alkylreste, 1 2
für die R und R stehen, allgemein Alkylreste mit 1 bis j> C-Atomen, z.B. Methylreste, Äthylreste, Propylreste und Iso-
2 propylreste, infrage. Der Arylrest, für den R steht, kann beispielsweise ein Phenyl rest oder Tolylrest sein.
Die Ringe A und/oder B können in beliebiger Stellung oder in beliebigen Stellungen mit Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor, Jod und Brom), Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten (z.3. Methyl resten, Äthyl resten, Propylresten und Isopropylresten) oder niederen Alkoxyresten (z.B. Methoxyresten, Stboxyresten, Propoxyresten und Isopropoxyresten) einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können.
Die Verbindungen (i) können hergestellt werden, indem man Verbindungen (II) einer Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unterwirft und gegebenenfalls das Produkt in Fällen, in denen das Stickstoffatom in der 6-Stellung in Form von N-Oxyd vorliegt, der Desoxydation und In Fällen, in denen das Stickstoffatom in 6-Stellung nicht als N-Oxyd vorliegt, der Oxydation unterwirft.
Die Verbindungen (TI) können hergeKte3.lt werden, indem man Verbindungen der Formel
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8AD
(in)
in der R , die Ringe A und/oder B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4-Ste3Jung in Form von N-Oxyd vorliegen kann, mit einem Diketenderivat der Forme]
R-CH -C = O
2 I ' I
R-CH=C -0
(IV)
in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Die Reaktionen zur Herste]Dung der Verbindungen (i) und (II) können durch das fo]gende Schema dargeste]]t werden:
(III)
R2-CH-C=0 (Stufe A) ο t t :
+ R^-CH=C- ο
(IV)
(H)
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(Stufe B)
Ringsch]ußreaktion in Gegenwart eines DehydratisierungsmitteJs
(D
Die Reaktion der Stufe A wird durch Umsetzung von Verbindungen (III) mit Diketenderivaten (IV) durchgeführt. Die Menge des Diketenderivates (IV) beträgt im allgemeinen ] bis 20Mo], vorzugsweise 3 bis 5 Mo] pro Mol der Verbindung (III). Diese Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsv/eise inerte Lösungsmittel, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzo], Toluol und Xylol), aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid), Ä'ther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther) und Ester (z.B. Äthylacetat). Die Verbindungen (IV) können auch in einem großen Überschuß verwendet werden, so daß sie sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel wirksam sind. Die Reaktion wird bei -20° bis 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, d.h. bei bis 25 C, durchgeführt, jedoch kann sie auch gegebenenfalls bei Temperaturen über oder unter dem vorstehend genannten Bereich durchgeführt werden.
In der Reaktionsstufe A reagieren die Diketenderivate (IV) mit der 2-Aminogruppe der Verbindungen (III) unter Bildung der 2-(N-Acetoacetyl)aminobenzodiazepinderivate (II). Nach Beendigung der Reaktion muß die Verbindung (II) nicht unbe-
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dingt gereinigt werden, vielmehr kann der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand für die anschließende Reaktion verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung (II). nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt und dann der nächsten Stufe B unterworfen werden.
In der Reaktionsstufe B wird die in der Stufe A erhaltene Verbindung (II) einer Ringschlußreaktion in Gegenwart'eines Dehydratisierungsmitte]s unterworfen. Wenn das Stickstoffatom in der 6-Stellung des Produkts in Form von N-Oxyd vorliegt, kann das Produkt einer Desoxydation und, ivenn das nicht der Fall ist, der Oxydation unterworfen werden.
A3s Dehydratisierungsmitte] eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schv;ef el säure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäuren organische Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure und Trif]uoressigsäure ), organische Sulfonsäuren (z.B. Methansulf onsäure, Benzolsulfonsäure und To]uolsulfonsäure ) und Chloride z.B. Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid. Das Dehydratisierungsmitte] wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol pro MoJ der Verbindung (II) verwendet.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet als Lösungsmittel, sind beispielsweise Alkohole (z.B. Methano], Äthanol und Propanol), aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform und Methylenchlorid), aromatische Kohlenwasserstoffe ' (z.B. Benzol, Toluol und Xylol), Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther) und Ester (z.B. Äthylaoetat).
Die Reaktion wird bei -20° bis 1200C, vorzugsweise bei -30° bis 500C durchgeführt.
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Bei Verwendung einer Säure als Dehydratisierungsmittel in der Stufe B fä]]t die Verbindung (I) als Säureädditionssalz an. Dieses Säureaddukt kann nach üblichen Verfahren, z.B. unter Verwendung von Ammoniak, Alkalihydroxyden, Al kai!carbonaten oder Al kai!bicarbonaten, leicht in die freie Base umgewandelt werden.
Wenn die Verbindung (I) in Form einer freien Base vorliegt, kann sie gegebenenfalls durch Behandlung mit einer geeigneten Säure nach üblichen Verfahren in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt werden. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Wenn das Stickstoffatom in der 6-Stel lung der Verbindung (I) ein Sauerstoffatom trägt, kann das N-Oxyd gegebenenfalls zur entsprechenden Verbindung (I), in der das Stickstoffatom an der 6-Stel lung kein Sauerstoffatom trägt, desoxydiert werden. Die Desoxydation kann nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung der Verbindung mit geeigneten Desoxydationsmitteln (z.B. Phosphortriohlorid, trisubstituierten Phosphiten, z.B. Trimethylphosphit und Trläthylphosphit oder trisubstituierten Phosphinen, z.B. Triäthylphosphin und Triphenyl phosphin^,bei 00C bis 150 C in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff oder halogenierten Kohlenwasserstoff, oder durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel bei 0 bis 100 C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, Kohlenwasserstoff oder halogenierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt werden.
Wenn das Stickstoffatom an der 6-Stellung der Verbindung (I) kein Sauerstoffatom trägt, kann es gegebenenfalls zu N-Oxyd oxydiert werden. Die Oxydation kann nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung der Verbindung mit einem geeigneten
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Oxydationsmitte] (z.B. Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, j5,·5-Dichlorperbehzoesaure und 4-Methylperbenzoesäure) bei -20° bis 2000C in einem geeigneten inerten Lösungsmittel , z.B. einem Kohlenwasserstoff, halogenierten Kohlenwasserstoff oder Alkohol, durchgeführt werden.
Die Verbindungen (I), ihre Säureadditionssal ze und die Verbindungen (II)·, die sämtlich neue Verbindungen sind, wirken pharmakologisch auf das Zentralnervensystem. Sie sind wertvoll als Muskel relaxantien, Antikonvulsiva, Tranquillantien, Seriativa, Hypnotica oder andere Phamäzeutika und können als solche oder, falls erforderlich, in Mischung mit pharmako-1ogisch unbedenklichen inerten Trägern oral oder parenteral in verschiedenen Formen, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten und Injektionsflüssigkeiten verabreicht werden. Die Dosierung variiert mit der Art der Verbindungen, den Symptomen und anderen Faktoren, jedoch beträgt die Dosis im allgemeinen etwa 1 bis 30 mg pro Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu cm.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 0,27 Teilen 2-Arnino-7-chlbr-5-phenyl-JH-1,4-benzodiazepin in 5 Raumteilen Chloroform werden 0,15 Raumteile Diketen bei 25°C gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt. Dieser Lösung werden 10 Raumteile Chloroform und 20 Raumteile Wasser zugesetzt. Nach kräftigem Schütteln wird die ChIoroformsohicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Drück wird der Rückstand mit
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n-Hexan-Äther behandelt, wobei 2~Acetoacetamido»7-ch]or-5-phenyl-3H-],4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-n-Hexan werden blaß-gelbe pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt ]48° bis 148,5°C erhalten.
Zu einer Suspension von 3 Teilen 2-Acetoacetamido-7-chlor-5-phenyl-3H-l,^rtjenzodiazepin in 35 Raumteilen Methanol werden tropfenweise 5 Raumteile Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben, während gerührt und mit einem Eis-Salz-Gemisch gekühlt wird. Nach ein-stündigem Rühren wird das Gemisch in ein gekühltes Gemisch von 20 Raumteilen konzentriertem wässrigem Ammoniak und 100 Raumteilen Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Behandlung des Rückstandes mit n-Hexan-Äther werden Kristalle erhalten, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Als Produkt wird 9-Chlor-3,5-dihydro-lmethyl-7-phenylpyrimido/T,2-aJ7-/T,4_7benzodiazepin-3-on in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristal!isation aus Methylenchlorid-Isopropyläther werden feine farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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Verbindung (III) "Verbindung (II) Verbindung (I)
2-Amino-7-chlor-4
benzodiazepin-4N-oxyd
2-Amino-5-pheny3-7-trif3uor-rnethy3-3H-1 .,4-benzodiazepln-4N-oxyd
2-Amino-7-nitro-
2-Acetoacetamido-7-ch]or-5-pheny3-3H-],4-benzodia-. zepin-4N-oxyd. Schme]ai 255-257 C (Zers.)
2-Acetoacetamido-5" phenyl-7-trif3 uor-
■ methyl-3H-I,4-benzodiazepin-4N-oxyd. Schmelzp.
23 8°-23 9 C (Zers.)
benzodiazepin-4N-öxyd
2-Amino-5-phenyl ■
3H-l,4-benzodiazepin
2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-l,4- benzodiazepin
2-Amino-7-chlor-5-(4-methoxyphenyl )-3H-l,4-benzodiazepin
2-Amino-7-chlor-5-(2-chlor-phe-)4
benzodiazepin r-3,5-dihydro-3 methy3-7-pheny3-pyrimido/T, 2~a7/Tj, 47-benzodiazepin-3-on-D^N-oxyd. Schraeizp.243°-245°C. (Zers.)
- 3,5-Dihydro-3-methyl-
- 7-pheny3.-9-trif3uormethy3 p'yrimido/T, 2-a7-/Tt 4/benzodiazepin-3-on-^N-oxyd, Schmelzp, 250° - 251 C (Zers.)
2-Acetoaoetamido- 3,5-Dihydro-3-methyl-7-nitro-5-pheny3-9-nitro-7-phenyl-pyrimi 3H-3 ,4-benzodiaze- do/T,2-a7-/r,_4/-benzopin-4N-oxyd. diazepin-J-on-oN-oxyd. Schmelzp.367-369 C Schmelzp. 240°-242°C (Zers\) (Zers.)
2-Acetoacetamido-5-phenyl-3H-3,4-benzodiazepin.
öliges Produkt
3,5-Dihydro-l -methyl 7 -phenyl py_rimido-/Tt 2-a/-/l,47benzodiazepin-3-pn. Schmelzp. 192°-193 C (Zers.)
2-Acetoacetamido- "3* 5-Dihydro-l-methyl-9-7-nitro-5-phenylnitro-7-phenyl-pyrirni-3H-1,4-benzodiazedoTT, 2-a7/T.,i7-benzopin. öliges Produkt diazepin-3-on^
Schmelzp."
2-Acetoacetamido-7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.öliges Produkt
2-Äcetoacetamido-7-chlor-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
öliges Produkt
2-Acetoacetamido-7-chior-5-(2-chlor·
phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin.
öliges Produkt
3,5-Dihydro-l,9-dimethyl -7-phenyl-pyrimido/ΐ, 2-8.7-/3,4/-benzodiazepin-3-on. Schme3zp. 205°-207°C (Zers.)
9-Chlor-3,5-dihydro-7-(4-methoxypheny3)-pyri
m/^aZ^jVben zodiazepin-3-on.Schmelzp, 249 -250°C(Zep.)
9-Chlor-7-(2-chlorphenyl)-3,5-dihydro-lmethyl ~pyridimo/T, 2-aT-/T,4/-benzodiazepin-3-on-hemihydrat. .Schmelzp. l69-171°C
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Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,5 Teilen 9-ChIOr^, 5-dlhydro-l-methyl-7-pheny] pyrimido/T, 2-a7/r#^7benzodiazepin-?-on-"6N-oxyd> 30 Raumteilen Chloroform und 1 Teil Phosphortrichlorid wird 10 Minuten am RUckflußkUhler erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Chloroform und einer wässrigen Hatriumhydroxydlösung aufgeteilt. Die abgetrennte ChloKformschicht wird mit VJasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Äthyl acetat als Lösungsmittel system im Verhältnis, von 85 : 10 : 5 gereinigt, wobei 9-Chlor-3,5-dihydro-l-methyl-7-phenylpyrimido/T,2-a7/Tf47benzodiazepin-3-on in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 232° bis 231I0C (Zers.) erhalten wird. Diese Verbindung ist identisch mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1 Teil 9-Chlor-3,5-dihydro-l-methyl-7-phenylpyrimido/T,2-a7/T,47benzodiazepin in 50 Raumteilen Dich! ormethan wird 1 Teil m-Chlorperbenzoesäure bei 25 C gegeben, während gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei 25 C stehengelassen und dann mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Dich!ormethanschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand durch Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Äthylacetat (85:10:5) als Lösungsmittel system gereinigt, wobei 9-Chlor-3,5-dihydro-lmethyl -7 -pheny] pyrimido/T, 2-a7/T,47-benzodiazepin-j5-on-6N-oxyd in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 242 bis 244°C (Zers.) erhalten wird. Diese Verbindung ist identisch mit der gemäß Beispiel 2-a hergestellten Verbindung.
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Claims (1)

  1. -11-Patentansprüche
    in der R.. ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,
    ρ
    R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl rest oder ein Arylrest ist und die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkyl resten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sein können und das Stickstoffatom in der 6~Stellung in Form von N-Oxyd vorliegen kann, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    2) Verbindung nach Anspruch 1 mit der dort genannten
    12
    Formel, in der R und R beide für Wasserstoffatome stehen.
    5) 9-Chlor-5,5-dihydro-l-methyl-7-phenylpyrimido/T,2-a7- /T, ^-benzodiazepin-5-on.
    4) 9-Chlor-;3,5-dihydro-] -methyl-7-phenylpyrimido/T, 2-a/-
    5) Ί>ι 5-Dihydro-l -methyl -7-phenyl-9-trifl uormethyl pyrimido t 2-a7/T,A7benzodiazepin-5-on-6N-oxyd.
    6) 5,5-Dihydro-l-methyl-9-nitro-6-phenylpyrimido/T,2-a7-, £7benzodia 2epin-5-on-6N-oxyd.
    3 0 9 8 19/1113
    22St291
    - 32 -
    7) 3,5-Dihydro-l-methyl-7-phenylpyrimido/i"72-a7/T, 47-benzodiazepin-3-on.
    8) j5,5-Dihydro-l-methyl-9-nitro-7-phenylpyrimido/T,2-a7~ /I,47benzodiazepin-5-on.
    9) 3,5-Dihydro-l,9-dimethyl-7-phenylpyrimido/T, 2-a7/I,i7-benzodiazepin-3-on.
    10) 9-Chlor-7-(2-chlorphenyl)-J,5-dihydro-3-methylpyrimido-/T,2-a7/T, ^/benzodiazepin-J-ono
    11) 9-Chlor-5,5-dihydro-7-(4-methoxyphenyl)pyrimido/I,2-a7 /T#4_7benzodiazepin->-on.
    12) Verbindungen der Formel
    NHCOCHCOCh2R' 1
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,
    R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl rest oder ein Arylrest ist und die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoffatom in der 4-Stellung in Form von N-Oxyd vorliegen kann.
    1^) Verbindung nach Anspruch 3 2 in der dort genannten
    12
    Form, in der R und R beide für Wasserstoffatome stehen.
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    l4) 2-Acetoacetamidö-7-chlor-5-pheny]-5H-],4-benzodiazepin.
    ] 5) 2-Acetoacetaraido-7-ch].or-5-pheny] -3H-3,4-benzodiazepin-4N-oxyd.
    36) 2-Acetoacetamido-5-pheny3-7-trifluormethyl-j5H-3,4-benzodiazepin-4N-oxyd.
    37) 2-Acetoacetamido-7-nitro-5-phenyl~3H-3,4~benzodiazepin-4N-oxyd.
    18) S-Acetoacetamido^-methylrS-pheny] -^H-] ,4-benzodiazepin. '
    19) 2-Acetoacetamido-7-chlor-5-(4-methoxyphenyl)-JH-I,4-benzodiazepin.
    20) -2-Aoetoacetamido-7-ohlor-5-(2-ohlorphenyl)-5H-l,4-benzodiazepin. '
    21) 2-Acetoacetamido-7-nitro-5-phenyl-3H~l,4-benzodiazepin.
    22) 2-AGetoacetamido-7-methyl-5-phenyl-^H-l,4-benzodiazepin. .
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    1 2 MHOOCHCOCHoR
    -309819/1113
    - lh - ■
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl-
    2
    rest, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Arylrest ist und die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoffatom in der 4-Stellung in Form von N-Oxyd vorliegen kann, einer Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unterwirft und gegebenenfalls in Fällen, in denen das Stickstoffatom in 6-Stellung des Produkts als N-Oxyd vorliegt, das Produkt der Desoxydation und in Fällen, in denen das Stickstoffatom in 6-Stellung des Produkts nicht als N-Oxyd vorliegt, der Oxydation unterwirft.
    24) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch ], dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Forme]
    in der R und die Ringe A und/oder B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4-SteJ3ung in Form von N-Oxyd vorliegen kann, mit einem Diketenderivat der Formel
    3 09819/1113
    R2-CH -C=O
    2 f *
    R-CH=C — 0
    in der R2 die oben genannte Bedeutung hat, zu Verbindungen der Forme]
    R2
    NHCOCHCOCILvEr
    12
    in der R , R und die Ringe A und/oder B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in 1J-Stellung in Form von N-Oxyd vorliegen kann, umsetzt und die Produkte einer, Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels. unterwirft und gegebenenfalls in Fällen, in denen das Stickstoffatom in 6-Stellung des Produkts als N-Oxyd vorliegt, das Produkt der Desoxydation und in Fällen, in denen es in 6-Stellung des Produkts nicht als N-Oxyd vorliegt', der Oxydation unterwirft.
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DE2251291A 1971-10-21 1972-10-19 Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2251291A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8347671A JPS5320040B2 (de) 1971-10-21 1971-10-21

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