DE2521519A1 - Substituierte 9,10-dihydroanthracen- 9,10-imine und heterocyclische (aza) analoge davon und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Description

Substituierte 9»10-Dihydroanthracen-9,10-imine und heterocyclische (Aza) Analoge davon und Verfahren zur Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte 9,10-Dihydroanthracen-9»10-imine, ihre heterocyclischen (Aza) Analoge und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salz-, Esterund Amidderivate, die als schwachwirkende Tranquilizer, Krampf mittel (krampflösende Mittel), Muskelrelaxansien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen, wie der Parkinson'-sehen Krankheit, nützlich sind. Der Zweckmässigkeit halber werden die erfindungsgemässen Verbindungen nachfolgend als "Anthracenimine" bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zum Herstellen solcher Anthracenimine und pharmazeutische Mittel, welche solche Verbindungen enthalten.

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15 610Y ·<λ· 2521513

Die erfindungsgemässen Verbindungen können allgemein durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:

Hierin bedeuten:

E Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl, Alkoxycarbonyl,

Aralkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkinyl, Trialkylsilyl, Alkylcycloalkyl oder

Cycloalkyl,

1 2

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogen-

alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl oder Dialky!aminoalkyl,

X und Y unabhängig voneinander Halogen, wie Chlor, Fluor, Brom und Jod, Alkoxy, Dialkoxymethyl, Alkyl, Cyan, Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, halogensubstituiertes Alkoxy, Halogenalkyl, HaIogenalkylthio, Allyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Arylthio, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, ΪΤ,Ν-Dialkylcarbamoyl, Nitro oder Dialkylsulfamoyl,

η eine ganze Zahl, und zwar O (X oder Y stehen für Wasserstoff), 1, 2, 3 oder kleinen ungesättigten heterocyclischen oder heteropolycyclischen Anteil, in welchem das Heteroatom oder die Heteroatome A N oder NR bedeuten, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder den Benzoanteil.

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Mit Bezug auf die Anthracenimine der oben stehenden Strukturformel I sind die bevorzugten Ausführungsformen diejenigen, bei denen bedeuten:

1 2

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen,

R ■ Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcycloalkyl mit 4- bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl (oder X- oder R-kernsubstituiertes Benzyl), Medrigalkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen,

Y und X unabhängig voneinander Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod), Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, halogensubstituiertes Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenniedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Halogenalkylthio, Alkylthio, Haiοgenalkylsulfonyl oder Carboxamido,

η eine ganze Zahl, und zwar 0 (X oder Y stehen für Wasserstoff), 1 oder 2,

—"\

Benzo

CM"

6 0 9 8 4 B / 1 U 0

610Y ^H

oder

Die bevorzugtesten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, bei denen bedeuten:

die Benzogruppe

R und R Wasserstoff, Niedrigalkenyl, wie Vinyl und dgl., Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., Trifluormethyl oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Dimethylaminopropyl und dgl.,

R Wasserstoff, Benzyl oder substituiertes Benzyl, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Dimethylaminopropyl und dgl.,

X und Y Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Carboxamido, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl, Miedrigalkylthio, wie Methylthio und dgl., oder Trifluormethylthio,

η eine ganze Zahl, und zwar 0 (X oder Y stehen für Wasserstoff), 1 oder 2.

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Im allgemeinen werden die erfindungsgemassen Anthracenimine durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Hetarins ("Benzin" im Falle des Benzosubstituenten) mit einem in geeigneter Weise substituierten Isoindol Ia gemäss der folgenden Reaktion (sämtliche Substituenten haben die oben angegebene Bedeutung) hergestellt:

(Y)_n |g 1 2 N-R

Ia

In dfer Praxis wird der Hetarin- oder Benzinreaktant (nachfolgend der Zweckmässigkeit halber als Gesamtheit "Benzin" genannt) in situ unter Bedingungen, welche mit der letzlich durchgeführten Diels-Alder-Kondensation mit dem Isoindol vereinbar sind, erzeugt. Die Herstellung solcher Reaktanten und ■Verfahrensbedingungen für die letztliche Herstellung der erfindungsgemassen Anthracenimine werden nachfolgend beschrieben.

Viele der bei der Herstellung der erfindungsgemassen Anthracenimine nützlichen Isoindole sind bekannt und leicht erhältlich. Andererseits können derartige Isoindole auch leicht durch Umsetzen eines o-disubstituierten Benzols mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid (NBS), nachfolgendes Umsetzen des erhaltenen α,α'-dihalogenierten Produktes mit einem N-substituierten Hydrazin (RNHNHo) und Behandeln des letzteren mit Base hergestellt werden. Dadurch ergibt sich das gewünschte Isoindol (Ia):

_ 5 _
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(X oder I)_n-I- j! _R2

NBS..

(X oder Y)

Br

(X oder Y)

+) NC (X oder Y)_n

NH.

Base,

Ia

(sämtliche Substituenten haben die oben angegebenen Bedeutungen)

Im typischen Falle wird die Halogenierungsstufe bei der Herstellung des Isoindols in Gegenwart eines Initiators, wie Benzoylperoxid und dgl., unter Ultraviolettbestrahlung ausgeführt. Die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittelsystem oder die in der Endstufe verwendete Base sind nicht kritisch. Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol und dgl., und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und dgl. Im typischen Falle beträgt die Reaktionstemperatur etwa 25° C bis zur Rückflusstemperatur; die nicht kritische Base kann aus der Gruppe Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Kaliumcarbonat und dgl. ausgewählt sein.

Eine andere Methode zum Herstellen von in geeigneter Weise substituierten Isoindolen wird in dem folgenden Schema gezeigt :

509848/1H0

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COOH

1)

2) Veresterun

I if BS^

^^^COoR⁰

Br

OC

₂R

ENH,

R²Li ν Ia

Hierin haben sämtliche Symbole die weiter oben angegebenen Bedeutungen, und R⁰ bedeutet irgendeinen Niedrigalkylanteil, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl. Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wird die o-Acylbenzoesäure zunächst nach herkömmlichen Arbeitsweisen, wie Hydrierung über Pd/C in wässriger Natriumhydroxidlösung, hydriert, um die Carbonylgruppe zu reduzieren, und danach wird die freie Garboxygruppe durch Behandlung mit Diazomethan, Schwefelsäure in Methanol oder HCl in Äthanol oder nach anderen Standardmethoden verestert. Durch Halogenieren des erhaltenen substituierten Benzoesäureesters ergibt sich das oben veranschaulichte cc-Halogen-Zwischenprodukt. Die Halogenierung kann beispielsweise durch Behandeln des Esters mit NBS in CCl^ unter Rückfluss bewirkt werden. Durch Behandeln des a-Halogen-Zwischenproduktes mit dem primären Amin, RNHo, in Methanol, Äthanol, Acetonitril, Äther, THF oder einem anderen polaren organischen Lösungsmittel erhält man das oben veranschaulichte Phthalimidin das bei Behandlung mit R Li in Äther, Benzol, THF oder einem anderen nicht an der Reaktion teilnehmenden, organischen Lösungsmittel unter Rückfluss oder mit einem Grignard-Reagens, R MgX¹ (X^f steht für Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod) in Anisol, THF, Glyme oder Dibutyläther unter Rückfluss das gewünschte Isoindol (Ia) ergibt. Was das unmittelbar obenstehend veranschaulichte Ver-

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fahren angeht, so kann die Veresterungsstufe gemäss der folgenden Arbeitsweise

eliminiert werden. Dabei erhält man das Phthalimidin-Zwischenprodukt direkt durch Behandeln der ortho-Acylbenzoesäure mit dem primären Amin, ENHp, in Gegenwart von NaCHBH,, wenn protische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., verwendet werden, oder in Gegenwart von NaBH₂,, MgSO₂, und dem Hydrochlorid des primären Amins, wenn polare, aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF, HMPA und dgl., verwendet werden. In jedem der beiden Lösungsmittelsysteme sind die Reaktionstemperatur, die Reaktionszeit und das Reaktantenverhältnis nicht übermässig kritisch. Die folgenden Bedingungen werden jedoch im typischen Falle beim Arbeiten in dem aprotischen System angewandt: Das primäre Amin liegt als äquimolare Mischung der freien Base mit ihrem Säureadditionssalz im Überschuss bezüglich der Acylbenzoesäure vor, und das Natriumborhydrid wird anteilweise im Verlauf von mehreren Stunden der Lösung des Amins und der Acylbenzoesäure -NgSO₂,-Aufschlämmung zugesetzt.

Eine andere Methode zum Herstellen der Verbindungen Ia umfasst die Behandlung eines o-Diacylbenzols mit einem primären Amin, RNHp, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaBH₂, oder

C.

dgl., in einem protischen Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 35° C gemäss dem folgenden Reaktionsschema (sämtliche Symbole haben die oben angegebenen Bedeutungen):

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Ia

Eine andere Methode zum Herstellen von Verbindungen Ia umfasst, wenn entweder R oder R Wasserstoff bedeutet, die Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit dem primären Amin RNHp unter Bildung eines Phthalimid-Zw is chenp ro dukt es, das bei der Reduktion mit beispielsweise Zinkstaub in Eisessig das Phthalimidin liefert, das bei Behandlung mit einem passenden Lithiumalkyl

2 2

LiR oder Grignard-Reagens R MgX¹ das gewünschte Isoindol gemäss dem folgenden Schema ergibt:

RNH,

oder

LiR²

R²MgX¹

Noch eine andere Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen

1 2

Ia umfasst insbesondere dann, wenn entweder R oder R Wasserstoff bedeuten und wenn der benzoide Kern des Isoindols einen Elektronen freisetzenden Substituenten trägt (hier als X¹ bezeichnet; X' bedeutet einen Rest aus der Gruppe der Reste, die zuvor für X und 1 definiert wurden), wie Alkyl, Halogen oder dgl., die Friedel-Crafts-Alkylierung einer meta-X¹-substituierten Benzoesäure· Die' folgende Gleichung fasst diese

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Methode zusammen:

Friedel-Crafts

COOH

CH₂IiHCOCH₂Cl 0OH

Das unmittelbare Friedel-Crafts-Produkt cyclisiert spontan unter Bildung des Phthalimidin-Zwischenproduktes, das durch Behandlung mit EJ in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittelsystem, wie Dimethylformamid oder einer 1:1-Mischung aus DMF und Benzol N-alkyliert werden kann. Das sich ergebende N-substituierte Phthalimidin liefert bei Behandlung mit einem geeigneten Lithiumalkyl

Ί Ί

(LiE ) oder Grignard-Eeagens (E MgX), wie zuvor definiert,

1 2
das gewünschte E - oder E -substituierte Isoindol, das den X'-Sübstituenten in der 5-Stellung trägt:

Geeignete Friedel-Crafts-Eeagenzien für die oben angegebene Reaktion sind N-Hydroxymethylchloracetamid und N-Hydroxymethylphthalimid. Der bevorzugte Friedel-Crafts-Katalysator ist konzentrierter H₂SO^. Im typischen Falle wird die Umsetzung lösungsmittelfrei oder in Lösungsmitteln, wie ₂ und dgl., bei einer Temperatur von etwa 0° C bis etwa 30° ausgeführt.

Dem Fachmann ist es geläufig, dass die oben beschriebenen Verfahren einzeln oder in Kombination gemäss dem zweckmässigsten Weg in der Synthese der Isoindole, welche für die Herstellung der erfindungsgemassen Anthracenimine benötigt werden, angewandt werden können.

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Der vorübergehend auftretende "Benzin"-Reaktant (hier derart definiert, dass' sowohl Carboverbindungen als auch heterocyclische Verbindungen umfasst sind) kann nach einer Vielfalt von Methoden einschliesslich Blitzphotolyse einer im Kern substituierten, cyclischen, aromatischen Verbindung, wie Benzol oder Pyridin, oder Behandlung einer ortho-Dihalogen- oder einer Monohalogen-substituierten, cyclischen aromatischen Verbindung mit einer starken Base, hergestellt werden:

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es vorzuziehen, dass das oben veranschaulichte "Benzin" in situ für die unmittelbare Diels-Alder-Kondensation mit dem Isoindol Ia erzeugt wird. Die folgende Gleichung veranschaulicht repräsentativ diese Reaktion für die bevorzugten Benzo-Ausführungsformen:

Halogen

I—Halogen

oder (X)

alogen

Base^

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Geeignete Basen für die oben angegebene· Reaktion können aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Alkali- und Erdalkalimetalle und ihre entsprechenden Oxide, wasserhaltigen Oxide, Alkoxide, Alkaliamide, Alkalialkyle und dgl. Die bevorzugtesten Basen sind Magnesiumme'tall und Alkalialkyle, wie Methyllithium, Butyllithium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butoxid und Alkaliamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, Natriumamid und dgl. Die Identität des Reaktionslösungsmittels ist nicht unang'emessen kritisch; geeignete Lösungsmittel können unter Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Hexan, Cyclohexan und dgl., oxygenierten Lösungsmitteln, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol und dgl., ausgewählt werden. Im typischen Falle wird die Reaktion bei etwa -70 C bis zur Rückflusstemperatur ausgeführt.

Eine zweite Methode zum Herstellen der erfindungsgemässen Anthracenimine umfasst die Diels-Alder-Kondensation eines substituierten Butadien-(1,3) und eines Naphthalinimins und die nachfolgende Aromatisierung des neu gebildeten 6-gliedrigen Rings durch Addition von Brom und HBr-Austritt durch Behandlung des bromierten Zwischenproduktes mit einer Base, wie Triethylamin:

(X oder Y)

+ (X oder Y)

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Hierin haben alle Substituenten die weiter oben angegebenen Bedeutungen. Derartige Naphthalinimine Ib (substituierte 1,4-Dihydronaphthalin-1,4-imine) sind in der US-SN 498 485 beschrieben. Im typischen Falle wird kein Lösungsmittel für die Diels-Alder-Reaktion der ersten Stufe benötigt; geeignete Lösungsmittel für diese Stufe sind aber beispielsweise THF, p-Dichlorbenzol, Toluol und dgl. bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25° C bis zur Rückflusstemperatur oder bei höherer Temperatur, wenn die Umsetzung unter Druck ausgeführt wird. Die Bromadditionsreaktion kann in Lösungsmitteln, wie Essigsäure, CCl^, Chloroform, THF, Benzol und dgl., ausgeführt werden. Die zum Schluss durchgeführte Eliminierungsreaktion wird im typischen Falle in Lösungsmitteln, wie Benzol oder THF, in Gegenwart einer Base, wie (C₂Hc)₅N, NaOH oder DBN (Dibenzocyclononan), ausgeführt.

Schliesslich können die erfindungsgemässen Anthracenimine durch Derivat bildende Operationen, die an dem Anthracenimingrundkern zur Erzielung bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden, hergestellt werden. Die folgende Reaktion ist repräsentativ für diese Methode. Es wird die Benzo-Ausführungsform veranschaulicht; die nachfolgenden Arbeitsweisen sind aber auf sämtliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar:

In diesen Formeln werden zum Zwecke der Veranschaulichung die benzoiden Ringe nur im Bezug auf die auftretende Gruppe L substituiert gezeigt; es ist aber nicht kritisch und nicht einmal bevorzugt, dass L unter diesem Aspekt der Erfindung der einzige benzoide Substituent ist. L kann irgendeine chemisch

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abwandelbare Gruppe sein, wie Amino, Hydroxy, Brom, Jod, Chlor und dgl., die nach, bekannten Arbeitsweisen in die Funktion X übergeführt werden kann» X hat die oben angegebenen Bedeutungen und umfasst insbesondere· für diesen Zweck der Erfindung Reste, wie Cyano, Trifluormethylthio, Methylthio und dgl. Zu geeigneten Lösungsmitteln für diesen Verfahrensaspekt der Erfindung gehören Dimethylformamid, Hexamethylpho sphors äureamid (HMPA), THF, Chinoxalin und dgl. Im typischen Falle wird die Reaktion bei etwa 25° C bis zur Eückflusstemperatur ausgeführt.

Andere zu Derivaten führende Eeaktionen, die keine kritischen Eeaktionsparameter umfassen und durch die folgenden Beispiele repräsentativ veranschaulicht werden, umfassen: Die N-Alkylierung, die N-Acylierung und Eeduktion, die reduktive IT-Alkylierung und die elektrophile Substitution an den benzoiden Kernen.

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Von dem Bereich der vorliegenden Erfindung werden auch nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salz-, Ester- und Amidderivate der Verbindung I umfasst. Säureadditionssalze werden bevorzugt. Solche Säureadditionssalze der Anthraceniminverbindungen bilden sich durch Vermischen einer Lösung der Anthraceniminverbindungen mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure, Oxalsäure und dgl.

Die erfindungsgemässen, als schwache Tranquilizer wirkenden Anthracenimine vermögen bei Einheitsdosierungsniveaus von etwa 0,1 bis etwa 500 mg je kg Körpergewicht oder bei einem Tagesdosierungsniveau von etwa 0,4 bis etwa 2000 mg je kg Körpergewicht Angstzustände zu lindern, ohne übermässige Beruhigung oder Schlaf zu bewirken. Ausserdem sind die erfindungsgemässen Anthracenimine als Muskelrelaxanzien, als Krampfmittel und bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen nützlich, wenn sie bei vergleichbaren Dosierungsniveaus indiziert werden. Es versteht sich natürlich, dass das genaue Behandlungsniveau von der individuellen Krankengeschichte des behandelten Tiers oder des behandelten Menschen abhängt, und letzten Endes bleibt die genaue Behandlungsvorschrift, die unter die oben angegebenen Richtlinien fällt, dem Ermessen des Therapeuten überlassen.

Unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch pharmazeutische Mittel, welche solche Anthracenimine enthalten. Vorzugsweise liegen diese Mittel in Einheitsdosierungsformen, wie in Tabletten, Pillen, parenteralen Lösungen oder dgl., vor.. Für die Herstellung fester Mittel, wie Tabletten, wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, d. h. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummiarten und andere pharmazeutische Verdünnungsmittel, beispielsweise Wasser, unter

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15 610Y . fy .

Bildung einer festen Vorformiilierung, die eine homogene Mischung eines erfindungsgemässen Anthracenimins oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salz-, Ester- oder Amidderivates davon enthält, vermischt. Diese feste Vorformulierung wird dann in Einheitsdosierungsformen der oben beschriebenen Art, die 0,1 bis etwa 500 mg an dem aktiven, erfindungsgemässen Bestandteil enthalten, unterteilt. Die Tabletten oder Pillen aus dem neuartigen Mittel können überzogen oder in anderer Weise kompoundiert werden, damit sich eine Dosierungsform ergibt, welche den Vorteil einer verlängerten Wirkung der erfindungsgemässen Anthracenimine bietet.

Die flüssigen Formen, denen das erfindungsgemässe, neuartige Mittel für eine Verabreichung auf oralem Wege oder durch Injektion einverleibt werden kann, umfassen wässrige Lösungen, zweckmässigerweise schmackhafte Sirups, wässrige oder ölige Suspensionen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Anthraceniminformulierungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Oral können sie in Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Sirups verabreicht werden, wobei die bevorzugte Dosierungsform eine komprimierte Tablette ist, welche 0,1 bis etwa 500 mg an dem aktiven Bestandteil enthält. Die optimale Dosierung hängt natürlich von der in Rede stehenden Dosierungsform ab. In jedem speziellen ITaIl hängt die richtig ausgewählte Dosierung, wie zuvor erwähnt, weiterhin von Faktoren des Patienten ab, welche die Reaktion auf das Heilmittel beeinflussen können; solche sind beispielsweise der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter, das Gewicht und die gewünschte Wirkung.

Beispiel 1a

2,3-Difflethylphthalimidin

Eine Lösung von 11,8 g (0,076 Mol) 2-Äthylbenzoesäure in 25 ml absoluten Methanols wird vorsichtig mit 2,5 ml konzentrierter

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Schwefelsäure behandelt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch auf Eis gegossen und das ölige Produkt mit Xther extrahiert. Beim Verdampfen des gewaschenen

(Wasser; 5%iges, wässriges Natriumbicarbonat und Wasser) und getrockneten Auszugs unter vermindertem Druck bleibt Methyl-2-äthylbenzoat als restliches, farbloses Öl in einer Ausbeute von 86 % zurück.

Eine Mischung aus 10,7 g (0,065 Mol) Methyl-2-äthylbenzoat, 12,5 g (0,07 Mol) N-Bromsuccinimid, 50 mg Benzoylperoxid und 125 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei Rückflusstemperatur so lange gerührt, bis die Umsetzung in 2 Stunden vollständig beendet ist. Das ausgefällte Bernsteinsäureimid wird von der gekühlten Mischung abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Methyl-2-(1-bromäthyl)-benzoat bleibt als gelber, öliger Rest in quantitativer Ausbeute zurück.

Eine Lösung von 0,156 Mol Methyl-2-(i-brommethyl)-benzoat und 24,0g (0,312 Mol) 40%igen, wässrigen Methylamins in 230 ml absoluten Methanols wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Beim Verdampfen des gewaschenen (Wasser; 2n-Chlorwasserstoffsäure; und Wasser) und getrocknetem Chloroformauszug unter vermindertem Druck bleibt das rohe Produkt als restliches öl zurück. Die Destillation ergibt gereinigtes 2,3-Dimethylphthalimidin als fliessfähiges, farbloses öl.

2-Alkyl-3-methy !phthalimidine

Nach der in Beispiel 1a beschriebenen Arbeitsweise wird Methyl-2-(1-bromäthyl)-benzoat mit dem passenden primären Amin unter Bildung der folgenden 2-Alkyl-3-methylphthalimidine umgesetzt:

1.) 2-Benzyl-3-methylphthalimidin, Sp-.158 bis 162°C/0,1 mm Hg

2.) 2-Äthyl-3-methylphthalimidin, Sp. 97 Ms 105°C/0,1 mm Hg

3.) 2-CycloOropyl-3-methylphthalimidin_i Sp. 120*0/0,2 mm Hg

4.) 2-(3-Hydroxypropyl)-3-methylphthalimidin, Sp. 172 bis 175°C/O,2 mm Hg

5.) 2-Propyl-3-πlethylphthalimidin, Sp. 98 bis 194-° C/0,1 mm Hg

6.) 2-Butyl-3-methylph.thalimidin₁ . Sp. 109 bis 114° C/0,1 mm Hg

7.) 2-Allyl-3-methylphtlialimidiii, Sp. 102 bis 104° C/0,15 mm Hg

8.) 2-Cyclopropylmethyl- 3-methylphthalimidin, Sp. 131 bis 133°C/O,1 mm Hg

Beispiel 1b

1,2,3-Trimethylisoindol

In einer trockenen, in einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Apparatur werden 25 ml von 1,9m Methyllithium in Äther tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,4 g (0,04 Mol) 2,3-Dimethylphthalimidin in 100 ml absoluten Äthers gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das gekühlte Gemisch durch tropfenweise Zugabe von 40 ml Wasser hydrolysiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, wiederholt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, während unter Stickstoff gerührt und- in einem Eisbad gekühlt wird. Die filtrierte Lösung wird unter vermindertem Druck verdampft und der zurückbleibende, dunkelgelbe Feststoff bei 0,5 mm getrocknet. Es ergeben sich 5,7 g (90 %) 1,2,3-Trimethylisoindol.

2-substituierte-1,3-Dimethylisoindole

Nach der in Beispiel 1b beschriebenen Arbeitsweise wird das passende 2-substituierte 3-Methylphthalimidin mit Methyllithium unter Bildung der folgenden 2-Alkyl-1,3-dimethylisoindole behandelt:

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^{156101 M}' ' 2521513

1 . ) 2-Benzyl-1,3-dimethylisoindol 2.) 2-Äthyl-1, 3-dimethylisoindol 3« ) ' 2-Cyclopropyl-1,3-cLimethylisoindol 4.) 2-Propyl-1,3-dimethylisoindol

5. ) 2-Butyl-1,3-dimethylisoindol 6.) 2-Allyl-1,3-dimethylisoindol

7· ) 2-/B-(Tetrahydropyranyl>-2-ox27-propyl-1,3-dimethylisoindol

8.) 2-Cyclopropylmethyl-1,3-dimethylisoindol

9·) 5-Chlor-, ^Jod- und 5-Brom-2-cyclopropyl-1,3-dimethylisoindol

10.) 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Bfom-2-/3-(tetrahydropyranyl)-2-oxy/-propyl-1,3-dimethylisoindol

11.) 5~Chlor-, 5-Jod- und 5-Brom-2-propyl-1,3-dimethylisoindol

12.) 1-Butyl-2,3-dimethylisoindol aus n-Butyllithium und
2,3-Dimethylphthalimidin

13») 1-Äthyl-2,3-dimethylisoindol aus Äthyllithium und 2,3-Dimethylphthalimidin

14.) 1-Vinyl-2,3-dimethylisoindol aus Vinyllithium und 2,3-Dimethylphthalimidin

Beispiel 1c
2-/3-(Tetrahydropyranyl-2-oxy)-propyl7-3-niethylphthalimidin

Eine Mischung aus 7,35 g (0,036 Mol) 2-(3-Hydroxypropyl)-3-methylphthalimidin, 3,3 g (0,039 Mol) Dihydropyran, 80 mg
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 75 ml absoluten Äthers
wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Rühren wird mehrere Stunden nach der Zugabe von 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat fortgesetzt, und das Gemisch wird filtriert. Beim Verdampfen des Filtrats unter vermindertem Druck und
Trocknen des Rückstandes bei 0,5 mm Hg bleibt 2-/3-(Tetrahydropyranyl-2-oxy)-propyl7-3-methylphthalimidin als viscoses, gelbes öl in quantitativer Ausbeute zurück.

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Beispiel 1d

11~.(3-Dimethylaminopropyl )-9»IO-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9>10-imin

Zu einer gerührten Mischung aus 1,45 g (0,0052 Mol) 11-(3-Hydroxypropyl)-9,IO-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 1,4g (0,00525 Mol) Triphenylphosphin und 17 ml trockenen Benzols werden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff anteilweise 0,95 g (0*00535 Mol) N-Bromsuccinimid gegeben. Das Rühren wird 6 Stunden lang fortgesetzt; es scheidet sich dabei ein feiner, weisser Niederschlag langsam ab. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird das Gemisch mit gasförmigem Dimethylamin gesättigt, und das Rühren wird Übernacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit absolutem Äther verrieben. Der Bernsteinsäureimid-Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit heissem Hexan verrieben, und das Gemisch wird abgeschreckt. Nach dem Abfiltrieren des Triphenylphosphinoxid-Niederschlags wird das Hexanfiltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt bleibt als öliger Rückstand zurück. Kurzwegdestillation bei 95 bis 105° C und 0,2 mm Hg ergibt 0,9 g (56 %) an einem viscosen, gelben Öl.

Die Base wird durch Behandeln einer äthanolischen Lösung mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Beim Verdünnen mit absolutem Äther fällt das Salz aus. Es wird aus kaltem, absolutem Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält 11-(3-Dimethylaminopropyl)-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-iminhydrοChlorid als weisse Kristalle.

Nach der in Beispiel 1d beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man das 11-(3-Hydroxypropyl)-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9»10-imin des Beispiels 1d durch äquivalente Mengen

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an 2-Chlor-, 2-Jod- bzw. 2-Brom-11-(3-hydroxypropyl)-9,10-dimethyl-9»10-dihydroanthracen-9_l10-imin ersetzt, 2-Chlor-, 2-Jod- bzw. 2-Brom-11-(3-dimethylaminopropyl)-9»10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin.

Beispiel 1

9,10,11-Trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin Stufe A: 1,2,3-Trimethylisoindol

Eine Mischung aus 50 g (0,374· Mol) o-Diäthylbenzol, 146 g (0,822 Mol) N-Bromsuccinimid, 0,1 g Benzoylperoxid und 800 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter fiühren und Ultraviolettbestrahlung so lange am Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Das ausgefällte Bernsteinsäureimid wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der α,α'-Dibrom-o-diäthylbenzol-Rückstand wird in 800 ml absoluten Äthers aufgelöst.Die gerührte Lösung wird unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 40 g (0,87 Mol) Methylhydrazin in 50 ml absoluten Äthers versetzt. Ein gummiartiger Niederschlag trennt sich ab. Nachdem man 3 Stunden gerührt und das Material Übernacht stehen gelassen hat, dekantiert man den Äther. Der in 625 ml Wasser gelöste Rückstand wird mit 375 ml 40%iger Natriumhydroxidlösung behandelt, und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag des rohen Produktes gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen und unter Rühren und Abkühlen in einem Eisbad über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der zurückbleibende, dunkelgelbe Feststoff mit Petroläther verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 15»56 g 1,2,3-Trimethylisoindol.

- 21 509848/1 UO

Stufe B: 9,10,11-Trimethylanthracen-9,10-dihydro-9,10-imin

In einer in einer Stickstoffatmosptiare gehaltenen,trockenen Apparatur werden 1,7 S (0»0? Mol) Magnesiumdrehspäne in 10 ml trockenen !Tetrahydrofurans suspendiert, und das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Umsetzung wird durch Zugabe weniger Tropfen 2-Fluorbrombenzol eingeleitet, und eine Mischung aus 9,65 g (0,06 Mol) 1,2,3-Trimethylisoindol und 12,3 g (0,07 Mol) 2-Fluorbrombenzol in 70 ml trockenen Tetrahydrofurans wird im Verlauf von 1 Stunde zugetropft. Das Rühren unter Rückfluss wird 2 Stunden lang fortgesetzt. Das gekühlte Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von 25 ml Wasser hydrolysiert, und die organische Schicht wird dekantiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das zurückbleibende dunkle öl in Benzol gelöst. Die Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert, mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Auszug wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 15,6 g rohes 9,10,11-Trimethylanthracen-9,10-dihydro-9,10-imin bleiben als dunkelroter öliger Rückstand zurück. .Der Rückstand wird durch Auflösen in 30 ml Äthylacetat und Zugabe einer Lösung von 10,4 g (0,09 Mol) Ameisensäure in 100 ml absoluten Methanols in das Fumarsäuresalζ umgewandelt. Beim Verdünnen mit 320 ml Äthylacetat und Animpfen fallen 10,05 g des rohen Salzes als purpurner Feststoff aus. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat (1:1) unter Verwendung von entfärbender Holzkohle erhält man 4,38 g des Fumaratsalzes des 9,10,11-Trimethylanthracen-9,10-dihydro-9,10-imins als weisse Kristalle (C₁₇H₁₇N-I,5 C₄H₄O).

iiach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält man, wenn man das o-Diäthylbenzol des Beispiels 1 durch eine äquivalente Menge von o-Äthyltoluol, o-Dipropylbenzol, 2-Propyläthylbenzol, o-bis-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-benzol, o-Dibutylbenzol bzw. 2-Butylpropylbenzol ersetzt, 1,2-Dimethylisoindol, 1,3-Diäthyl-2-methylisoindol, 1,2-Dimethyl-3-äthylisoindol,

- 22 609848/1. UO

1,3-bis- (Trifluormethyl )-2-methylisoindol, 1,3-Dipropyl-2-methylisoindol bzw. i-Äthyl^-methyl^-propylisoindol.

Venn man die oben aufgeführten Isoindole einzeln anstelle des 1,2,3-Trimethylisoindols des Beispiels 1, Stufe B₁ verwendet, erhält man: 9,11-Dimethyl-9,10-dihydroanthracen~9,10-imin, 9,10-Diäthyl-11-methyl-9»IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 9,11-Dimethyl-10-äthyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 9,10-Trifluormethyl-11-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 11-Methyl-9, 1O-dipropyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin bzw. 11-Methyl-9-äthyl-10-propyl-9,10-dihydro anthrac en-9,10-imin.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält man, wenn man das o-Diäthylbenzol des Beispiels 1 durch eine äquivalente Menge von: 4-Chlor-, 4-Jod- und 4-Brom-1,2-diäthylbenzol und das Methylhydrazin durch eine äquivalente Menge an Propylhydrazin, Cyclopropylhydrazin bzw. γ-THP-Oxypropylhydrazin ersetzt, 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Brom-2-propyl-1,3-dimethylisoindo1, 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Brom-2-cyclopropyl-1,3~dimethylisoindol bzw. 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Brom-2-£Y-THP-oxypropyl7-1,3-dimethylisoindo1. Dabei bedeutet THP Tetrahydropyranyloxy.

Venn man die oben aufgeführten Isoindole einzeln anstelle des 1,2,3-^3?iniethylisoindo3s des Beispiels 1, Stufe B, verwendet, erhält man: 2-Chlor-, 2-Jod- und 2-Brom-11-propyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9i10-imin, 2-Chlor-, 2-Jod- und 2-Brom-11-cyclopropyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydro anthrac en-9,10-imin bzw. 2-Chlor-, 2-Jod- und 2-Brom-11-/y-THP-oxypropyl7~9 ,IO-dimethyl-9,10-dihydro an thr ac en-9,10-imin. Durch milde Säurehydrolyse der zuletzt genannten drei Verbindungen erhält man 2-Chlor-, 2-Jod- und 2-Brom-11-hydroxypropyl-9,IO-dimethyl-9 ,10-dihydroanthracen-9,10-imin.

Hach der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man die folgenden erfindungsgemässen Anthracenimine:

- 23 -

B098A8/ 1 1

Tabelle

	Beispiel	R	R1	Rfc	X	Y
	2a	CH,	H	H	2-Brom	n»o
cn	2	CH3	H	H	1-CH3	n«o
ο co	3	CH,	H	H	2-OCH3	n»o
S · oo ro ^_ Jr 1 I	4 5 6	/TTT CH, P /tTT V/Xl —. 3	H H CH,	H H CH3	1-Cl 2-CH3	n»o n«o n»o
-»	7	CH3		CH3	2-CI	n=o
O	8	CH,	/^TT v/Xl^	CH3	1-Fluor	n=o
	9		^ITT	CH3	2-OCH,	n=o
	10	/TfT 3	CH3	CH3	fluor	n»o
	11	CH,	CH3	CH3	1-CH3	n»o
	12	/TTT	CH3	CH, P	2-CF, P	n=o
	13	CH3	CH,	CH,	2-Fluor	n=o
	14	CH, P	H	H	1,3-Di- fluor	n-o

Allgemeine Bemerkungen; Bedingungen; Reaktanten (soweit angebracht)

Butyllithium ersetzt Mg; Lösungsmitteläther 1-Brom-2-fluorbenzol

2-CH₃-Isoindol

2-CH,-Isoindol
ρ

5-Brom-2-CH₃-isoindol + 2-Brom-3-Cl-toluol + 2-Jod-4-0CH₃-1-brombenzol

2-CH,-Isoindol + 1-Brom-2,6-diChlorbenzol 2-CH,-Isoindol

ts: κ ο a

1-Brom-2,6-difluorbenzol 1,2,3-Tri-CH₃-isoindol + 3-Cl-4-Cl-Toluol 1,2,3-Tri-CH,-isoindol
1,2,3-Tri-CH₃-isoindol
1,2,3-Tri-CH,-isoindol

2,5-Di-Cl-1-brombenzol

2,6-Difluor-1-brombenzol

4-Brom-3-Jodanisol

Butyllithium ersetzt Mg; Lösungsmittelhexan-1,2,3-Tri-CH,-isoindol + 1-Brom-2,4,5-trifluorbenzol ^p

1,,2,p-Tri-CH,-isoindol + 2-Brom-3-Cl-toluol 1,2,3-Tri-CH,-isoindol
benzol ^

2-Brom-4-CF,-1-Cl-

1,2,3-Tri-CH,-isoindol + 2,4-Difluor-1-brombenzol Butyllithium ersetzt Mg in Hexan. 2-CH,-Isoindol + 1-Brom-2,4,6-trifluorbenzol ⁵

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel R

15

16
17

18
19

20

21

22

CH,

CH-

CH,

CH_: CH-

CH,

CH

CH,

H H H

et

CH;

CH,

CH,

CH-

H 2,3-Di- n=o fluor

H 2-Fluor 5-CH_:

H 2-Fluor 6-CF-

Benzyl CH, CH-

CH_x 2-Brom n»o

CH, 2-CN 3

CH, 2-C00H n»o

1,4-Di- n«o methyl Allgemeine Bemerkungen; Bedingungen; Reaktanten (soweit angebracht)

Gemäss Beispiel 14. 2-CH,-Isoindol + 1-Brom-2,4,5-trifluorbenzol °

5-Fluor-2-CH_x-isoindol (aus 3,4-Di-CH,-1-fluorbenzol) + 2-Brom-3-Cl-toluol ^

5-Fluor-2-CH,-isoindol + 2-Cl-5-CF,-1-Brombenzol; Isomere werden durch fraktionierte<Kristallisation

7-Ci^ getrennt

Gemäss Beispiel 14. 5-Brom-1,2,3-tri-CHv-isoindol (aus 3»4-Diäthyl-1-brombenzol) + 2-Bromfluorbenzol

Hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 18 (1,95 g) und 4,25 g Hg (SCF,)_p, 2,8 g Cu-Pulver, 9,8 ml Chinolin in 8,4 ml Pyrldin. Reaktion über Nacht bei 195° C. Das Produkt wurde isoliert und mit Benzol gewaschen

Hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 18 (3,14 g) und 0,89 g CuCN in 70 ml DMF unter Rückfluss während 6 Stunden. Gereinigt durch Säulenchromatographie an Silicagel.

Das Produkt des Beispiels 18 (1,6 g) wird in 5 ml Äther mit 2,3 ml 2,2m Butyllithium in Hexan behandelt. Das erhaltene Grignard-Zwischenprodukt wird mit CO2 behandelt und das Gemisch dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser hydrolysiert. Durch. Neutralisieren der wässrigen Phase wird das Produkt des Beispiels 21 ausgefällt.

2-Benzyl-1,3,4,7-tetramethylisoindol + 2-Brom-1-fluorbenzol

Beispiel R

B<

Tabelle I (Fortsetzung) X ■ X

23

24
25

CH

CH

CH;

CH-CH,

1,4-Di- n=o methyl

CH, 1,4-Di- n»o methyl

CH, 2-SCH, n*=o 3 3

cn	26	Propyl	CH3	3	2-Brom	n-o
O	27	Propyl	CH3	CH,	2-Cl	n«o
CO	28	Propyl	CH3	CH,	2-Jod	n=o
OO I	29	-<!	CH^	CH3	2-Brom	n=o
	30	—«el	CEt;	CH, CH3	2-Cl	n=o
_v ·	31	-o	CH3	CH,	2- Jod	n=o
	32	3-OH-propyl	CH3	CH,	2-Brom	n=o
O	33	3-OH-propyl	CH3	CH3	2-Cl	n=o
	34	3-OH-propyl	CH3	' CH3S	2-Jod	n=o
	34a	CH3	CH3	CH3	2-Jod	n=o
	35	CH,	CH, 3		1-Iso-	n=o
		3			propyl

Allgemeine Bemerkungen; Bedingungent Reaktanten (soweit angebracht)

Das Produkt des Beispiels 22 wird in Äthanol mit 10 % Pd auf Kohlenstoff unter Hp und unter Atmosphärendruck hydriert.

1,2,3i4,7-Pentamethylisoindol + 2-Bromfluorbenzol cr>

Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid (LiTMP)

(23»4 ml von 1,8m Methyllithium in Äther werden langsam zu 5»64 g 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin in 25 ml THF gegeben). Diese Lösung wird langsam zu 0,036 Mol 1,2,3-Tri-CH,-isoindol und 0,04 Mol (4-Chlorphenyl)-methylsulfid in 40 ml THF gegeben. 15stiindiges Sieden unter Rückfluss. Das Gemisch wird in 150 ml gesättigtes^ wässriges NH/,C1 gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert.

Uach der Arbeitsweise des Beispiels 25 erhält man jt die Produkte der Beispiele 26 bis 34a aus dem pas- €" senden 1,4-Dihalogenbenzol und dem passenden 1,3-Dimethyl-2-substit.-isoindol. Die Produkte der Beispiele 32 bis 34 erhält man gemäss Beispiel 1, wobei die Hydroxylgruppe durch den THP-Äther geschützt wird.

Gemäss Beispiel 25. 1,2,3-Tri-CH,-isoindol + 2-Cl-Cumol ^p

' Beispiel R

	36	CH, 3
	37	CH, 3
	38	CH, 3
	38a	CH5
O CD OO 4>· O3 ΓΟ	39	CH, 3

40

41
42

43
44

45

Benzyl C₂H₅

CH; CH; CH;

CH;

CH,

CH,

CH,

Tabelle I (Portsetzung) X Y

CH, 2-1so- n»o ^ propyl

CH

—⁵Cj

CH

CH,

CH;

CH^

CH; CH;

CH^

N(CH|)₂

CH, 2-CH- n»o

* (OC₂H₅)

CH, 2-CHO n«o 3

CH₃ 2-CN

n«o

n»o

n»o	n»0
n»o	n«o
2-Cl	n=o
2-Jod	n=o
2-Brom	n»o

Allgemeine Bemerkungen; Bedingungen, Reaktanten (soweit angebracht)

Gemäss Beispiel 25. 1,2,3-Tri-CH₉-isoindol + 4-Cl-Cumol *

Gemäss Beispiel 25. 1,2,3-Tri-CH,-Isoindol + 4-Cl-N,N-Dimethylbenzolsulfonamid

Gemäss Beispiel 25 (d. h. unter Verwendung von LiTKP) erhält man das Diäthylacetal (Beispiel 38) aus 1,2,3-TrI-CH,-isoindol + 4-C1-1-CH(0C₂Hc)-benzol. Der Aldehyd (Beispiel 38a wird aaraus durch Hydrolyse hergestellt.

Das Produkt des Beispiels 38a (2,5 g) wird^als Hydrogenoxalathydratsalz in 50 ml 95%igen ÄtOH mit 0,6 g Hydroxylamin·HCl in 10 ml Wasser und danach mit 12 ml 1,7m-wässrigen NaOH behandelt. Das sich ergebende 2-Carboxaldehydoxim fällt aus wenn die oben angegebene Lösung in 300 ml Wasser gegossen wird (pH = 8; Q-⁰ C). Eine mit 1,6 g Trifluoressigsäureanhydrid behandelte Lösung (1,8 g) des Oxims in 7 ml Pyridin ergibt nach dem Stehenlassen über Nacht das Produkt. Es wird aus Ither gereinigt.

2-Benzyl-1,3-di-CH,-isoindol
benzol ^

2-Fluor-1-brom-

2-C₂H₅-I,3-Di-CH,-isoindol + 2-i^lluor-1-brombenzol 2-Cyclopropyl-1,3-di-CH,-isoindol + 2-¹IuOr-I-brombenzol ^p

Die Produkte der Beispiele 43 bis 45 werden gemäss Beispiel 42 unter Verwendung des passenden 5-halogensubstituierten Isoindols hergestellt

Tabelle I (PortSetzung)

Beispiel R

CD
X>
CO

46 47

48 49 50 51

52 53 54 55 56

57 58

Benzyl

3-0H-Propyl

3-0H-Propyl

3-0H-Propyl

3-0H-Propyl

Propyl Butyl

Allyl

CH_x

CH,

CH-

CH

CH

CH

CH

CH CH CH

CH,

CH

CH_x

CH;

CH*

CH, 2-CH 3

CH

n=o

3	CHx 3	2-Cl
3	CHx	2-Brom
3	CHx 3	2-Jod
3	CH, 3	-ο
KN KN t	CHx 3 CH,	n»o 1-Cl n»=o

CH

n-

n=o

n=o

Butyl -CpHq n=o -Vinyl n=<

Allgemeine Bemerkungen; Bedingungen; Reaktanten (soweit angebracht)

2-Benzyl-1,3-di-CH,-isoindol und 3-Brom-4-Cltoluol

2-/3-(0?HP-2-Oxy)-propyl7—1,3 —di-CH_x-isoindol + 2-Fluor-1-brom-benzol. Der erhaltene Äther wird durch Hydrolyse in 1,0m HCl bei 25° C in das Produkt des Beispiels 47 umgewandelt. Das Produkt wird aus dem Ätherextrakt gereinigt.

Die Produkte der Beispiele 48 bis 50 erhält man wie in Beispiel 47, wenn man das passende 5-halogensubstituierte Isoindol verwendet

2-Propyl-1,3-di-CH,-isoindol + 2-Pluor-i-brom- * benzol ^

2-Butyl-1,3-di-CH,-isoindol + 2-Pluor-1-brombenzol 1,2,3-Tri-CH,-isoindol + 2,6-Dichlorbrombenzol

2-Allyl-1,3-di-CH,-isoindol + 2-Pluor-1-brombenzol

2-Cyclopropylmethyl-i,3-di-CH_x-isoindol !Pluor-1-brombenzol ^

1-Butyl-2,3-di-CH_x-isoindol benzol ^

1-Äthyl-2,3-di-CH,-isoindol + 2-Pluor-1-brombenzol 1-Vinyl-2,3-di-CH_x-isoindol + 2-Pluor-1-brombenzol

2-

2-Pluor-1-brom-

CTi ΓΌ

Beispiel 2 (a)

11-Äthyl-1,4,9 ,IO-tetramethyl-9 ,IO-dihydroanthracen-9,10-imin

Eine Lösung aus 1,0 g (0,004 Mol) 1,4,9,10-Tetramethyl-9,IO-dihydroanthracen-9, 10-imin und 1,8 g (0,04 Mol Acetaldehyd in 20 ml Acetonitril, wird gerührt und mit 0,75 g (0,012 Mol) Natriumcyanoborhydrid behandelt. 0,5 ml Eisessig werden anteilweise im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,5 ml Eisessig wird über Nacht weiter gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird zwischen 5%igem, wässrigem Natriumhydroxid und Äther verteilt. Der gewaschene und getrocknete Ätherauszug wird unter vermindertem Druck verdampft. Es bleiben 0,65 S (58 %) Produkt als öliger, fester Rückstand zurück.

Die Base wird durch Auflösen in absolutem Äthanol, das mit Oxalsäure gesättigt ist, in das Hydrogenoxalatsalz umgewandelt. Das Salz fällt aus und wird zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11-Äthyl-1,4,9,1O-tetramethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin-hydrogenoxalat als weisse Kristalle.

Beispiel 5 (a)

9,10-Dimethyl-9 + IO-dihydroanthracen-9,10-imin

Eine Lösung von 2,3 g (0,0074 Mol) 11-Benzyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin in 25 ml Eisessig wird mit 200 mg Palladium (5 %)/Kohlenstoff unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck so lange gerührt, bis die Wasserstoffabsorption vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und beim Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck bleibt das rohe Produkt als öliger, fester Rückstand zurück. Eine Lösung des Rückstandes in Benzol/Äther (1:1)

- 29 -

50984 8/1140

wird mit 0,5m Zitronensäure extrahiert. Der wässrige, saure Auszug wird abgekühlt und mit 40%igem, wässrigem Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Die ölige Base wird mit Benzol/ Äther (1:1) extrahiert. Beim Eindampfen des gewaschenen und getrockneten organischen Auszugs unter vermindertem Druck bleibt das Produkt als ölige, weisse Kristalle zurück. Sublimieren bei 70° C und 0,05 mm Hg ergibt 0,35 g (21 %) weisse Kristalle.

Beispiel 4a H-Carbäthoxy-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin

22,1 g 9,1O-Dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin in 150 ml HCCl₅ und 10,1 g (C₂Hc)₅N werden bei 0° C unter Rühren umgesetzt. 12,7 g Äthylchlorformiat in 25 ml HCCl, werden zugegeben, während das Rühren 2 Stunden lang bei 25 C fortgesetzt wird. Das Gemisch wird in 300 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Eiswasser, 5%iger HCl, 5%igem, wässrigem UaHCO₅ und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 5a

11-Carbäthoxy-2-nitro-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin

Das Produkt des Beispiels 4a (14,6 g) wird in 25 ml Tetramethylensulf on tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 7»3 g Nitroniumtetrafluorborat in 50 ml Tetramethylensulf on bei 15° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden bei 30° C in 3OO g Eiswasser gegossen, und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt.

Das 2-Nitro-9»10,11-trimethyl-Produkt erhält man, wenn man das Produkt des Beispiels 1 anstelle des Produktes des Beispiels 4a bei der Arbeitsweise gemass Beispiel 5a verwendet.

- 30 509848/114

Beispiel 6a

ii-Carbäthoxy^-amino^ »IO-dimethyl-9 ,lO-dihydroanthracengi

Das Produkt des Beispiels 5a (16,9 g) wird in 100 ml Äthanol über Pd (5%)/C (1,0 g) bei 25° C und Atmosphärendruck 2 Stunden lang hydriert. Das Produkt wird durch Filtrieren und Eindampfen gesammelt.

Beispiel Vail-Carbäthoxy^-hydroxy-9 »IO-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin

Das Produkt des Beispiels 6a (9,9 g) wird in 150 ml Eiswasser und 6,4 ml konzentrierter H^SO^ tropfenweise mit 2,34 g

in 20 ml Wasser bei 0° C behandelt. Die erhaltene Lösung (Diazoniumsalz) wird zu 6,4 g konzentrierter HgSO^ in 200 ml

HoO bei 80° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 20 Minu ten auf 0° C abgekühlt und das Produkt durch Filtrieren gesammelt.

Beispiel 8a

11-Carbäthoxy-2-methoxy-9,IO-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin

Das Produkt des Beispiels 7 a (4,9 g) in 100 ml CH₅OH und 5,0 g Diazomethan in Äther lässt man bei 25° C über Nacht stehen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt.

Beispiel 9a

9,10,11-Trimethyl-2-methoxy-9,10- dihydro anthracen-9«. 10-imin

Das Produkt des Beispiels 8a (2,5 g) gibt man in 50 ml Äther

- 31 -

509848/ 1 1 40

tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther. Das Erhitzen auf Eückflusstemperatur wird 8 Stunden lang fortgesetzt. Vorsichtig wird Wasser zugesetzt und das anorganische Material durch Filtrieren abgetrennt. Durch Verdampfen des Filtrats erhält man das Produkt.

Beispiel 10a

2-Brom-9,10,11-trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin

Das Produkt des Beispiels 1 (2,35 g) und 0,03 Mol Thallium(III)-acetat in 100 ml CCl^ werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang unter Eückfluss gekocht. Das Gemisch wird filtriert, mit wässrigem Natriummetabisulfit, wässrigem NaHCO, und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch eine kurze Aluminiumoxidsäule hinabfiltriert. Man erhält das Produkt.

Beispiel 11a

2-Amino-9,10,11-trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin

Das 2-Jod-Produkt des Beispiels 34a (7,2 g) und bis-Trimethylsilylamidokupfer, das in situ aus Hexamethyldisilazan, n-Butyllithium und Kupfer(i)_j_Odid in 100 ml trockenen Pyridins hergestellt worden ist, werden 20 Stunden lang auf Eückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und 100 ml Methanol werden zugesetzt. Die methanolische Aufschlämmung wird 2 Stunden lang bei 35° C gerührt, und dann wird das Lösungsmittel verdampft. Das Heaktionsgemisch wird mit verdünnter, wässriger Fumarsäure extrahiert. Der saure Auszug wird mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Eiltrat wird eingedampft. Man erhält das Produkt.

- 32 -

509848/ 1 HO

Beispiel 12a

9,10-Dimethyl-11-äthyl-9,10-dihydroanthracen-9,10--imin

Das Produkt des Beispiels 3a (2,21 g) lind 1,56 g C₂HcJ werden in 100 ml Acetonitril mit 2,0 g NaHCO, bei 45° C 6 Stunden lang aufgeschlämmt. Das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird zwischen 5%igeni, wässrigem NH, und Äther verteilt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das Produkt.

Beispiel 15a

9 ,IO-Dimethyl-H-propyl-9,10-dihydro anthr acen-9,10-imin

Das Produkt des Beispiels 3a (2,21 g) und 1,06 g CH₅CH₂CHO in 45 ml Acetonitril werden mit 2,5 S NaCNBH, versetzt. Der pH-Wert wird mittels wässrigem CBuCOOH auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird wässriges KOH zugesetzt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Auszug wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das Produkt.

Beispiel

11-Carbäthoxy-2-acetyl-9,10-dimethy1-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin

Zu einer Lösung von 13*9 g Methyloxocarbonium-hexafluorantimonat in 50 ml Nitromethan werden 14,6 g des Produktes des Beispiels 4a gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 3 Stunden bei 4-5° C in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, und der Auszug wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das FiItrat wird eingedampft. Man erhält das Produkt.

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Beispiel

3 «9,H-Trimethyl-9*10-dihydroanthracen-9, 10-imin Stufe A: 2,5-Dimethylphthalimidin (A)

48,63 g 4-Methylphthalsäureanhydrid, 40,5 S ₅₂ 49,23 g NaCH₅CO₂ und 1000 ml CH₅CO₂H werden als Mischung 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und auf 75° C abgekühlt. 95 g Zn-Staub werden schnell zugesetzt, und es wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann wird filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft, bis ein kleines Volumen zurückbleibt. Es werden 600 ml gesättigtes, wässriges NaHCO₅ zugegeben, und die Lösung mit HCCl, (4 χ 200 ml) extrahiert. Die Auszüge werden mit 100 ml NaHCO₅-Lölsung, 100 ml Wasser und 250 ml gesättigter NaGl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO^). Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Produkt A als wachsartiger Feststoff zurück (25,1 g).

Stufe B: 1,2,5-Trimethylisoindol (B)

55 ifil (I18 21) Methyllithium werden in Äther tropfenweise zu einer Lösung von 11,9 g A in 200 ml Äther unter N₂ gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt. 100 ml Wasser werden zugetropft. Die Ätherschicht wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (K₂CO₅). Durch Entfernen des Lösungs mittels erhält man das Produkt B.

Stufe C:

Eine Portion einer Lösung von 12,25 g 2-Bromfluorbenzol in 50 ml THF wird zu einer Mischung aus 1,68 g Mg, 9,2 g 1,2,5-Trimethylisoindol und 50 ml THF unter N₂ gegeben. Die Grignard-Reaktion wird in Gang gesetzt, und der Rest der Bromfluorbenzollösung wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, und Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand in Benzol (250 ml) wird

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mit gesättigtem NH^Cl (2 χ 100 ml), Wasser (3 x 100 ml) und gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen und getrocknet (Na^SO^). Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Das öl, das man beim Verdampfen der Hexanauszüge erhält, wird chromatographisch über Silicagel gereinigt, wobei mit HCCl, eluiert wird. Die aus der Chromatographie erhaltene, reine Base (1,1 g) wird in 15 ml Äthylacetat gelöst und zu einer heissen, gesättigten Lösung von Fumarsäure in 2-Propanol (15 ml) gegeben. Der gebildete Feststoff wird gesammelt (1,1 g) und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,9 ί 11-Trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-iminsesqui-hydrogenf umarat.

Beispiel 16a

2,9»11-Trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-iinin Stufe A: 6-Methylphthalimidin (A)

Eine Mischung aus 27»2 g m-Methylbenzoesäure, 35^44 g N-Hydroxyphthalimid und 200 ml konzentrierter H^SO^ wird 24 Stunden lang

auf 100° C erhitzt. Die gekühlte Lösung wird auf zerstossenes Eis gegossen, und der Feststoff wird gesammelt, mit Benzol und nachfolgend mit 5%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,85 g A nach dem Umkristallisieren aus Benzol.

Stufe B: 2,6-Dimethylphthalimidin (B)

5,0 g NaH (57%ige öldispersion) werden zu einer gerührten Lösung von 14-, 5 g A und 40 g CH,J in 400 ml DMF unter N~ gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 25° C gehalten; Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und das Chloroform wird verdampft. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgelöst und getrocknet (MgSO^), und der Äther wird verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und allmählich mit 200 ml Hexan verdünnt. Der

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Feststoff wird gesammelt und getrocknet (6,3 S B).

Stufe C: 1,2,6-Trimethylisoindol (C)'

Nach der Arbeitsweise der Stufe B des Beispiels 15a. erhält man das Produkt C als orange-gelbes Pulver.

Stufe D: 2,9,11-Trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin (D)

Nach der Arbeitsweise der Stufe C des Beispiels 15& erhält man mit dem 1,2,6-Trimethylisoindol die Verbindung D und sein Sesqui-hydrogenfumarat-Salz.

Beispiel 17a

9,11-Dirne thyl-9,10-dihydro anthracen-9,10-imin Stufe A: 1,2-Dimethylisoindol (A)

Eine Lösung von CH-,Li in Äther (53 mlj 1,9 M) wird tropfenweise zu einer Suspension von 14,7 g N-Methyiphthalimidin in 200 ml Äther unter Np gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt, und nachfolgend werden 150 ml Wasser zugetropft. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter NaCl gewaschen und getrocknet (KgCO;,). Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Sückstand wird getrocknet. Man erhält A als orange-gelbes öl.

Stufe B: 9.11-Dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9 _?10-imin (B)

Nach, der Arbeitsweise der Stufe C des Beispiels 15a erhält man mit dem 1,2-Dimethylisoindol die Verbindung B und, wenn man Qsalsäure anstelle von Fumarsäure verwendet_s sein Hydrogenoxalatsalz.

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Beispiel 18a

2-Chlor-9 -, 11-dimethyl-9 ·> 10-dihydro anthracen-9,10-imin Stufe A: 6-Chlorphthalimidin (A)

8,86 g N-Hydroxymethy!phthalimid werden zu einer Lösung von 7»83 g m-Chlorbenzoesäure in 250 ml konzentrierter HpSO^ gegeben. Die Lösung wird 18 Stunden lang bei 100° C gehalten, abgekühlt und über 1500 g Eis gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (8,0 g). Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol erhält man A.

Stufe B: S-Chlor^-methylphthalimidin (B)

Eine Mischung aus 4,3 g NaH (57%ige öldispersion; 0,1 Mol) und 100 ml Benzol wird mit einer Aufschlämmung von 16,75 g -A-in 250 ml DMF versetzt. Wenn die Gasentwicklung nachlässt, wird das Gemisch auf dem Wasser dampfbad 2 Stunden lang erwärmt und abgekühlt. 21,3 g CH,J in 100 ml Benzol werden zugetropft. Nach Ißstündigem Mischen wird filtriert, und das Filtrat verdampft. Der .Rückstand wird mit Wasser vermischt, filtriert und getrocknet. Man erhält 10,52 g B nach dem Umkristallisieren aus CCl^-Hexan.

Stufe C: 6-Chlor-i,2-dimethylis oindol (C)

Nach der Arbeitsweise der Stufe B des Beispiels 15a erhält man C, wenn man die Verbindung B des Be:ipiels 18a anstelle der Verbindung A des Beispiels 15a verwendet.

Stufe D: 2-ChIOr^, ii-dimethyl-gjiO-dihydroanthraeen^, 10-imin (D) ' .

Nach der Arbeitsweise der Stufe C des Beispiels 15a erhält man D (und sein Hydrogenfumaratsalz), wenn man B des Beispiels 15a durch C des Beispiels 18a ersetzt.

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509848/ 1 UO

Beispiel 19a

9-Äthyl-11-methyl-9,10-dihydroanthracen-9, 10-imin Stufe A: 1-Äthyl-2-methylisoindol (A)

Eine Lösung von 110 ml (0,95 M) C₂HcLi in Benzol wird zu einer Suspension von 14,7 S N-Methylphthalimidin in 200 ml Äther unter Ho gegeben. Es wird 24 Stunden lang gerührt, 100 ml Wasser werden zugetropft, und die Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird mit gesättigtem NaGl (100 ml) gewaschen und getrocknet (KpCO,). Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man A (i5iO5 g)·

Stufe B: gy

imin (B)

Fach der Arbeitsweise der Stufe C des Beispiels 15a erhält

man B (und sein Sesquihydrogenfumarat-Salz), wenn man A

des Beispiels 19a anstelle von B des Beispiels 15a verwendet.

Beispiel 20a

11-Benzyl-9-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin Stufe A: 2-Benzyl-1-methylisoindol (A)

Eine Lösung von Methyllithium in Äther (50 ml; 1,8 M) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 13,1 g N-Benzylphthalimidin in 400 ml Äther unter Ii₂ gegeben. Nach 6 Stunden werden 100 ml Wasser zugetropft, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherlösungen werden mit gesättigtem NaCl (400 ml) gewaschen und getrocknet (K₂CO^). Das Lösungsmittel wird entfernt, und man erhält A (12,8 g).

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509848/ 1140

15 610Y ·39· 252Ί

Stufe B: ii-Benzyl-g-methyl^iO-dihydroanthracen^iO-imin (B)

Nach der Arbeitsweise der Stufe C des Beispiels 15a erhält man B (und sein Sesquihydrogenfumarat-Salz), wenn man A des Beispiels 20a anstelle von B des Beispiels 15a verwendet.

Beispiel 21a

11-Äthyl-9-methyl-9,IO-dihydroanthracen-9 ^ 10-imin Stufe A: 2-Äthyl-1-methylisoindol (A)

Eine Lösung von Methyllithium in Äther (60 ml; 1,8 M) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 16,1 g 2-Äthylphthalimidin in 300 ml Äther unter ^ gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden lang gerührt, 200 ml Wasser werden zugegeben, und die Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird mit gesättigtem NaGl gewaschen und getrocknet (KpCO,). Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält A (15^1 δ)·

Stufe B: 11-Äthyl-9-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin (B)

Nach der Arbeitsweise der Stufe C des Beispiels 15a erhält man B (und sein Hydrogenfumarat-Salz), wenn man A des Beispiels 21a anstelle von B des Beispiels 15a verwendet.

Beispiel 22a

1-Aza-5^10~dihydro-11-methylanthracen-5^10-imiQ

30 ml Äthyläther und 1,9 molares Butyllithium in Hexan (12 ml) werden in einen trockenen Kolben unter N^ gegeben und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -70° C abgekühlt. Hierzu wird unter Rühren eine Lösung von 4,0 g 3-Brom-2-chlorpyridin in 20 ml Äther und nachfolgend eine Lösung von 4,0 g N-Methylisoindol in 80 ml Äther gegeben, und das Gemisch wird 5 Minuten lang bei -70° G gerührt.

- 39 -

50984 8/1UO

Danach wird das Reaktionsgemisch sehnen auf 20 C erwärmt und über Nacht bei 25° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über NapSO^ getrocknet und filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei mit 2 % Methylalkohol/Chloroform eluiert wird. Das aus dem Eluenten erhaltene, rohe Produkt wird mit Fumarsäure in Isopropanol behandelt, um das Fumarsäuresalζ nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-ithylacetat (1:1) zu erhalten.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 22a erhält man 2-Aza-5,10-dihydro-11-methylanthracen-5,10-imin, wenn man das 3-Brom-2-chlorpyridin des Beispiels 22a durch 4—Brom-3-chlorpyridin ersetzt; 2-Aza-5,10-dihydro-5?10,11-trimethylanthracen-5,10-imin erhält man, wenn man das N-Methylisoindol und das 3-Brom-2-chlorpyridin des Beispiels 22a durch 1,2,3-Trimethylisoindol und 4— Brom-3-chlorpyridin ersetzt; und 1-Aza-5,10-dihydro-5_>10,11-trimethylanthracen-5,10-imin erhält man, wenn man das N-Methylisoindol des Beispiels 22a durch 1,2,3-Trimethylisoindol ersetzt.

Beispiel 23a

1 ,3-Diaza-5i10-dihydro-11-methylanthracen-|?,10-imin

In einer trockenen, in einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Apparatur wird 1,8 molares Methyllithium in Äther (11,7 ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,82 g (0_?02 Mol) 2_?2,6,6-Tetramethylpiperidin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,62 g (0,02 Mol) N-Methylisoindol und

-MO-

509848/ 1 Ί 40

2,05 g (0,02 Mol) 5-Chlorpyrimidin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gesiedet hatte, wird es in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, die 3 % konzentrierten Ammoniumhydroxids enthält, gegossen. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographyert^,Es wird mit 5 % Methanol/Chloro-" form eluiert, um das gereinigte Produkt als Rückstand bei , der Verdampfung des Eluierungsmittels zu erhalten.

Wenn man das N-Methylisoindol des Beispiels 23a durch eine äquivalente Menge an 1,2,3-Trimethylisoindol,. 5-Brom-1,2,3-trimethylisoindol bzw. 5-Jod-i,2,3-trimethylisoindol ersetzt, erhält man 1,3-Diaza-5,10-dihydro-5,10,11-tΓimethylanthΓacen-5,10-imin, (6- und 7-)Brom- bzw. Jod-1,3-diaza-5,10-dihydro-5,10,11-trimethylanthracen-5,10-imin. In ähnlicher Weise erhält man, wenn man das 5-Chlorpyrimidin des Beispiels 23a durch eine äquivalente Menge an 5-Chlor-1,2-diazin ersetzt, 1 ^-Diaza-ii-methyl^jiO-dihydroanthracen^^O-imin.

Beispiel 24a

Λ ,10-Dimethyl-4,9-dihydro-1H-naphth(2,3-d)imidazol-4,9~imin

Nach der in Beispiel 23a angegebenen Arbeitsweise erhält man 1 _i10-Dimethyl-4,9-dihydro-1H-naphth(2,3-d)imidazol-4-,9-imin aus N-Methylisoindol und dem in situ aus 5-Chlor-1-methylimidazol gebildeten Hetarin.

Wenn man das N-Methylisoindol des Beispiels 24a durch eine äquivalente Menge an 1,2,3-Triniethylisoindol, 2-Cyelopropy1-

- 41 509848/1 UU

15 610Y

1,3-dimethylisoindol bzw. 2-(3-Hydroxypropyl)-1_t3-dimethylisoindol ersetzt, erhält man 1,4,9»10-Tetramethyl-4,9-dihydro-1H-naphth/2,3-d7imidazol-4,9-imin, 1,4,9-Trimethyl-IO-cyclopropyl-^^-dihydro-IH-naphth/SiJ-dZ-imidazol—4,9-imin bzw. 1,4,9-Trimethyl-10-(3-hydroxypropyl)-4,9-dihydro-1H-naphth/2,3-.d7-imidazol-4,9-imin.

Beispiel 25a

6,11,15-Trimethyl-e,11-dihydro-5-azanaphthacen-6,11-imin

Eiach der in Beispiel 22a beschriebenen Arbeitsweise erhält man 6,11,13-TI*imethyl-6,11-dihydro-5-azanaphthacen-6,11-imin aus 1,2,3-irimethylisoindol und dem in situ aus 3-Brom-2-chlorchinolin gebildeten Hetarin.

Beispiel 26a

7,12,13-ffrime thyl-7,12-dihydrobenzo (.,j )phenanthridin-7,12-imin

Nach der in Beispiel 22a beschriebenen Arbeitsweise erhält man 7,12,13-Trimethyl-7,12-dihydrobenzo(j)phenanthridin-7,12-

509848/ 1 UO

15 610Y

imin aus 1,2,3-Triniethylisoindol und dem aus 3-Brom-4-chlorchinolin in situ gebildeten Hetarin.

Beispiel 27a

13-Hethyl-7,12-dihydrobenzo (b) phenanthr idin-7,12-imin

Nach der in Beispiel 23a beschriebenen Arbeitsweise erhält man 13-Methyl-7,12-dihydrobenzo (b)phenanthridin-7»12-imin aus N-Methylisoindol und dem in situ aus 4-Bromisochinolin gebildeten Hetarin.

Beispiel 28a

13-Methyl- 5,12-dihydronaphtho ( 3,2-C ) - (1,5)naphthyridin-5,12-imin

Nach der in Beispiel 23a beschriebenen Arbeitsweise erhält man 13-Methyl- 5,12-dihydronaphtho ( 3,2-C )-naphthyridin-5,12-imin aus N-Methylisoindol und dem in situ aus 4—Brom-1,5-naphthyridin gebildeten Hetarin.

- 43 5098 4 8/1140

Beispiel 29a Herstellung von intravenösen Lösungen

Eine Lösung, die 10 mg 9_i10,11-Trimethyl-9₎10-dihydroanthracen-9i10-imin (A) je ml der injizierbaren Lösung enthält, wird in folgender Weise hergestellt.

Eine Mischung aus 10 mg A und 9 mg UaCl wird in für die Injektion ausreichender Menge Wasser gelöst, und es wird dabei 1 ml Lösung angesetzt. Der pH-Wert wird mittels wässrigem HCl oder NaOH auf etwa 7*0 eingestellt.

Wenn es erwünscht ist, die intravenöse Lösung für Mehrfachdosen zu verwenden, werden 1,0 mg Methyl-p-hydroxybenzoat (Methylparaben) und 0,10 mg n-Propyl-p-hydroxybenzoat (Propylparaben) mit den anderen Feststoffen vermischt, bevor Wasser zum Auflösen der Feststoffe zugegeben wird. Die Lösung wird hergestellt und in der Weise gelagert, dass sie in geeigneter Weise gegen die schädlichen Einwirkungen der Atmosphäre geschützt werden kann. Die erhaltene Lösung wird durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert» Injizierbare Lösungen, die 0,1, 1,0, bzw. 100,0 mg A Je ml Lösung enthalten, werden in ähnlicher Weise hergestellt. Nach der oben angegebenen Arbeitsweise lassen sich leicht injizierbare Lösungen in grösserer Menge, die für nachfolgende Verabreichung in Einheitsdosierangsform zweckmässige Volumina aufweisen, herstellen.

der Arbeitsweise des Beispiels 29a lassen sich andere repräsentative, inj'izisrbare Lösungen der ©rfindungsgemässen Yerfoindungen herstellen, wenn man A des Beispiels 29a durch ®±ne äquivalente Menge von 2-5^lluor-9,10₅11-t2?imethyl-9_}10-di-"hydroanthracen-9»10-imi2i oder durch sine äquivalente Menge ¥on irgendeinem der srfindungsgemässen, in den Beispielen veranschaulichten Anthracenimin© srsetEto

509848 /1UO

15 610Y

Beispiel 30a

Tablettenherstellung

Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg an 9_i10,11-Trimettiyl-9_>10-diliydroanthracen-9_i10-imin enthalten, werden, wie unten veranschaulicht, hergestellt.

Tabelle Dosen, die 1 bis 25 mg der Anthraceniminverbindung enthalten

9,1O,11-Trimethyl-9,1O-dihydroanthracen-9,10-imin Mikrokristalline Cellulose Modifizierte Futtermaisstärke Magnesiumstearat

Tabelle

	Menge, mg	25,0
1,0	2,0	37,25
49,25	48,75	37,25
49,25	43,75	0,50
0,50	0,50

Dosen, die 26 bis 100 mg der Anthraceniminverbindung enthalten

9,10,11-Trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin Mikrokristalline Cellulose Modifizierte Futtermaisstärke Magnesiumstearat

	Menge, mg	100,0
26,0	50,0	200,0
52,0	100,0	8,5
2,21	4,25	1,5
0,39	0,75

Das gesamte 9,10,11-Trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, Lactose und ein Anteil der Maisstärke wird vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Das erhaltene Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Eest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat abgemischt. Das erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten komprimiert, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100,0 mg 9,10,11-Trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9, 10-imin je Tablette enthalten.

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Nach der Arbeitsweise des Beispiels 30a kann man Tabletten, die 2-Fluor-9 »10,11-trimethyl-9»IO-dihydroanthracen-9,10-imin enthalten, herstellen, wenn man das 9»10,11-Q}rimethyl-9₇IO-dihydroanthracen-9, 10-imin des Beispiels 29a durch eine äquivalente Menge von 2-Fluor-9,10,H-trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9 ,10-imin ersetzt. Andere Tabletten lassen sich nach denselben Arbeitsweisen unter Verwendung von äquivalenten Mengen an Trägern zusammen mit äquivalenten Mengen der erfindungsgemässen, gemäss den vorhergehenden Beispielen hergestellten Anthracenimxnverbindungen herstellen.

- Jl6 -

5098Λ8/ 1 UO

Claims (1)

1. Patentansprüche

   _v Ii Verbindungen der Formel

   in der bedeuten:

   R¹ und R²

   X und X

   .A

   Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkinyl, Trialkylsilyl, Alkylcycloalkyl oder Cycloalkyl,

   unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl oder Dialkylaminoalkyl,

   unabhängig voneinander Halogen, wie Chlor, Fluor, Brom, Jod und dgl., Alkoxy, Dialkoxymethyl, Alkyl, Cyano, Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxamido, halogensubstituiertes Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkylthio, Allyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aroyl, Aralkoxy, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkyl sulfinyl, Arylthio, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, N-Alkyl carbainoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, Nitro oder Dialkylsulfamoyl,

   eine ganze Zahl, und zwar 0 (X oder Y bedeutet Wasserstoff ) 1, 2, 3 oder kleinen gesättigten heterocyclischen oder heteropolycyclischen Anteil, in welchem das Heteroatom oder die Heteroatome A N oder NR bedeuten, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

   - 47 509848/1140

   oder den carbocyclischen Anteil Benzo mit der

   -r-A
   Massgabe (wenn J \ für Benzo steht),

   1 2 dass, wenn X, Y, R und R Wasserstoff bedeuten,

   R nicht Phenyl, Methyl oder Wasserstoff bedeu-

   1 2 ten kann, und dass, wenn R und R Phenyl,

   (X)_n 1,4-Dimethyl und Y Wasserstoff bedeuten, R nicht Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten kann, und dass, wenn R und R Methyl, (X)_n 1,4—Dimethyl und Y Wasserstoff bedeuten, R nicht Benzyl bedeuten kann, und dass, wenn R¹ und R² Wasserstoff, (X)_n 1,2,3?^-Tetra-

   fluor und Y Wasserstoff bedeuten, R nicht

   1 Methyl bedeuten kann, und dass, wenn R und R

   Phenyl und Ί. und Y Wasserstoff bedeuten, R nicht Wasserstoff, Carboxyäthyl oder Methyl bedeuten kann,

   sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 2c ¥erbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   bedeuten:

   2
   R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrig-

   alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkyl mit 3 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen,

   H Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcycloalkyl mit 4 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl (oder X- oder R-kernsubstituiertes Benzyl), Niedrigalkoxycarbonyl mit 2 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkyl mit 3 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen,

   -Ü8-

   509848/ 1 UO

   15 610Y

   T und X

   unabhängig voneinander Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, halogensubstituiertes Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Halogenniedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy oder Carboxamido, eine ganze Zahl, und zwar 0 (X oder Y steht für Wasserstoff), 1 oder 2,

   Benzo

   oder

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

   E¹ und

   Wasserstoff, Niedrigalkenyl, wie Vinyl und dgl., Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., Trifluormethyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Dimethylaminopropyl und dgl., Wasserstoff, Benzyl oder substituiertes Benzyl, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie.Dimethylaminopropyl und dgl.,

   - 49 -

   509848/1 UO

   X und T Chlor, Brom, Jod, Medrigalkoxy mit 1 bis

   etwa 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Carboxamido, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl, Niedrigalkylthio, wie Methylthio und dgl., oder Trifluormethylthio,

   η eine ganze Zahl, und zwar 0 (X oder Y stehen

   für Wasserstoff), 1 oder 2, und

   .—A die Benzοgruppe

   Verbindungen nach Ansprach 1_s und zwar 2-Brom-11-methyl-9»10-dihydroanthracen-9,10-imin, 1,11-Bimethyi-9,IO-dihydroanthraceii-9,10-imin, 2-Methoxy-11-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin _t 1-Chlor-11-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 1-Fluor-11-methyl-9,10-dihydronaphthalin-9,10-imin, 9.10-Dihydro-9,10 ^11-trimethyl8nthracen-9,10-imin, 9 j11-Dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 9 810-Diäthyl-i1-methyl-9,10-dihyäroanthracen-9,10-imin, 9 _s H-Dimethyl-IG-äthyl-9₁10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   9,10-Trifluormethyl-1 'i-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-Methyl-9,10-dipropyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-Methyl-9-äthyl-10-propyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Chlor-11-propyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Jod-11-propyl-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Brom-11-propyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Chlor-11-cyelopropyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Jod-11-cyclopropyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Brom-11-cyclopropyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   "50-509848/1 UO

   2-Chlor-11- ( 3-hydroxypropyl )-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanth.racen-9,10-imin,

   2- Jod-11- ( 3-hydroxypropyl )-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Brom-11- ( 3-hydroxypropyl )-9,10-dime thyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   9,10-Dihydro-2,9,10,11-tetramethylanthracen-9,13-imin 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10, H-trimethylanthracen-9,10-imin,

   9,10-Dihydro-1-f luor-1-f luor-9 ϊ 10,11-trimethylanthracen-9»10-imin,

   9,10-Dihydro-2-methoxy-9,10, H-trimetliylanthracen-9,10-imin, 2,3-Dif luor-9,10-dihydro-9,10,11-trimeth.ylanthracen-9,10-

   9,10-Dihydro-i ,9^0, H-tetramethylanthracen-9,10-imin,

   9 i 10-Mhydro-2-trif luormetliyl-9,10,11-trimethylanthracen-9,10-imin,

   9,10-Dihydro-2-f luor-9,10,11-trimethylanthracen-9,10-imin, 1,3-Dif luor-9,10-dihydro-11-meth.ylantliracen-9,10-imin, 1-Aza-5,10-dihydro-1 i-methylanthracen-5,10-imin, 2-Aza-5,10-dihydro-11-methylanthracen-5,10-imin, 1-Aza-5,10-dihydro-9,10, H-trimethylanthracen-5,10-imin, 1,3-Diaza-5,10-dihydro-11-methylanthracen-5,10-imin, 2,3-Dif luor-9,10-dih.ydro-11-methylanthracen-9,10-imin, 9,10-Dihydro-5,11-dimetilyl-2-fluoranthracen-9) 10-imin, 9,10-Dihydro-8,11-dimethyl-2-f luoranthracen-9,10-imin, 9,10-Dihydro-2-f luor-11-methyl-6-trif luormethylanthracen-

   9,10-imin,

   9,10-Dihydro-2-f luor-11-methyl-7-trif luormethylanthracen-9,10-imin,' " -

   2-Brom-9,10-dihydro-9,10, H-trimethylanthracen-9,10-imin,

   9,10-Ditiydro-2-trif luormethylthio-9,10,11-trimethylanthracen-9,10-imin,

   2-Cyano-9,10-dihydro-9,10,11-trimethylanthracen-9,10-imin, 2-Carboxy-9,10-dihydro-9,10, ii-trimethylanthracen-9,10-imin,

   11-/p-Chlorbenzyl7-9,10-dihydro-9,10-dimethyl anthracen-9,10-imin,

   9,10-Dihydro-1,4,9, IO-tetramethylanthracen-9,10-imin, 9,10-Dihydro-1,4,9,10,11-pentamethylanthracen-9,10-imin,

   9,10-Dihydro-9,10-dime thyl-H-cyclopropylanthracen^, 10-imin,

   - 51 -

   5 0 9 8 A 8 / 1 U 0

   9,10-Mhydro-9,ii-dimethyl-IO-y-dimethylaminopropylanthracen-9 ,10-imin,

   2-Methylthio-9,10,H-trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   1- Isopropyl-9,10,11-trimetiiyl-9»10-diliydroantiiracen-9,10-imin,

   2-Isopropyl-9,10,11-trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-9,10,11-trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Diäthoxymetllyl-9,10_ί11-tΓimethyl-9,10-dillydroanthracen-9,10-imin,

   2-Carboxaldehyd-9,10,11-trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-Benzyl-9,1-dimethyl-9,10-di3iydroanthracen-9,10-imin, 11-lthyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 11-Benzyl-2,9?10-trimethyl-9j10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-(3-Hydroxypropyl)-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-Propyl-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 11-Butyl-9,10-dimethyi-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 1-Chlor-9,10,11-trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 11-Allyl-9,1O-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-Gyclopropylmethyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-(3-Dimethylaminopropyl)-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthrac en-9,10-imin,

   2-Jod-11-(3-dimethylaminopropyl)-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Brom-11-(3-dimethylaminopropyl)-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9 ,10-imin,

   11-Äthyl-1,4,9,10-tetramethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9 ,10-imin,

   9,IO-Dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 10-Butyl-9,11-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-i5>-Methoxybenzyl7-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   10-Vinyl-9,11-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 9,10,11-Triäthyl-9,1O-dihydroanthracen-9,10-imin, 11-Garbäthoxy-9,10-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   - 52 509848/1140

   2-Nitro-11-carbäthoxy-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Amino-11-carbäthoxy-9,IO-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin.,

   2-Hydroxy-11-carbäthoxy-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Methoxy-11-carbäthoxy-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin,

   2-Methoxy-9,10,11-trimethyl-9 * IO-dihydroanthracen-9110-imin,

   2-Chlor- und 2-Jod-9»10,11-trimethyl-9_i10-dihydroanthracen-9,10-imin, 2-ITitro-9,10,11-trimethyl-9, IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 2-Amino-9,10,11-trimethyl-9, IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 9,10-Butyl— 11-äthyl-9, IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   9,10-Butyl-11-propyl-9, IO-dihydroanthracen-9,10-imin,

   11-Carbäthoxy-2-acetyl-9,10-dimethyl-9,10-dihydro anthr acen-9,10-imin, 3,9,11-Trimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 2,9 ,H-Trimethyl-9, IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 9,11-Dibutyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 2-Chlor-9,H-dimethyl-9,IO-dihydroanthracen-9,10-imin, 9-lthyl-11-methyl-9,10-dihydro anthr acen-9,10-imin, 11-Benzyl-9-methyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imin, 11-Äthyl-9-methyl-9, IO-dihydroanthracen-9,10-imin.

   5· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoindol der Strukturformel

   (X oder

   mit einem "Benzin" oder Hetarin der Strukturformel

   - 53 -

   509848/1140

   15 610Y

   (X oder Y)

   umsetzt.

   6. · Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoindol der Strukturformel

   (X oder Y)

   mit einem "Benzin" der Strukturformel

   (X oder Y)

   umsetzt.

   7· Pharmazeutisches Mittel, enthaltend in Einheitsdosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen dafür geeigneten pharmazeutischen Träger.

   ■/

   - 54 509848/1 UO