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DE3218743C2 - - Google Patents

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DE3218743C2
DE3218743C2 DE3218743A DE3218743A DE3218743C2 DE 3218743 C2 DE3218743 C2 DE 3218743C2 DE 3218743 A DE3218743 A DE 3218743A DE 3218743 A DE3218743 A DE 3218743A DE 3218743 C2 DE3218743 C2 DE 3218743C2
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acid
interferon
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oil
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Yoshiyuki Saitama Jp Tahara
Jasuhiro Niiza Saitama Jp Komatsu
Hiroyasu Ageo Saitama Jp Koyama
Reiko Hasuda Saitama Jp Kubota
Teruhito Tokio/Tokyo Jp Yamaguchi
Toshihiro Saitama Jp Takahashi
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Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication of DE3218743A1 publication Critical patent/DE3218743A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft neue Isoprenylaminderivate und ihre Säureadditionssalze, die wertvolle Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren darstellen.
Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, von denen behauptet wird, daß sie präventive oder lindernde Effekte bei Erkrankungen haben, die durch Viren hervorgerufen werden, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder bei denen nachgewiesen wurde, daß sie in der Lage sind, die Symptome der Erkrankungen zu mildern durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Tier. Zu den bisher beschriebenen Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, die Interferon induzieren können, d. h. Induziermittel (Interferon-Induziermittel) und synthetische Substanzen, wie z. B. Amantadinhydrochlorid oder Methisazon, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben. Bei Interferon handelt es sich um ein Glycoprotein mit Antiviren- und Antitumoraktivitäten, das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird, wenn die Zellen mit einem Virus infiziert sind, und von dem bekannt ist, daß es bei der Therapie von infektiösen Virenerkrankungen sowie von Krebs wirksam ist. Zu bekannten Induziermitteln, die bei Wirbeltieren durch ein anderes Verfahren als die Virusinfektion die Bildung von Interferon induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelstrang-Ribonucleinsäure des Bacteriophagus einer bestimmten Species oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie z. B. Doppelstrang-Ribonucleinsäure, für die ein typischer Vertreter Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induziermittel, wie Tirolon.
Die vorstehenden Ausführungen basieren auf folgenden Literaturstellen:
Aus Report Nr. PB-2 96 432 des Department of Veterinary Science der University of Wisconsin vom 06. 02. 1978 "Swine Model Systems for the Study of Interferon, Interferon Inducers, and Other Antiviral Substances" geht hervor, daß Amantaditin, bei dem es sich um 1-Adamantanamin handelt, eine inhibierende Wirkung auf die Vermehrung von Viren ausübt. In ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, April 1977, Seiten 756-759, wird die Interferon induzierende Wirkung von Polyinosinsäurepolycytidylsäure beschrieben. In CANCER RESEARCH 40, 873-876, März 1980, Seiten 873-876, und Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, Nr. 10, Seiten 1084-1086 wird die Wirkung von Tiloron auf die Induktion vom Typ II Interferon in Mäuse-Tumoren beschrieben. Bei Tiloron handelt es sich um 2,7-Bis[2-(diethylamino)-ethoxy]fluoren-9-on. SCIENCE, VOL. 186, Seiten 1172-1178, und Eur. J. Biochem. 107, 1980, Seiten 279-288, beschreiben die Interferon induzierende Wirkung bzw. die Antivirenaktivität von Doppelstrang-Ribonukleinsäuren. Bei keinem dieser bekannten Interferon induzierenden Substanzen und antiviralen Mittel handelt es sich um Isoprenylaminderivate.
Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem auf, wie seine Reinigung durchzuführen ist, und in der Tat gibt es bis heute kein wirtschaftliches Verfahren zu seiner Herstellung. Andererseits sind konventionelle Interferon- Induziermittel bisher in der Praxis nicht angewendet worden, hauptsächlich wegen ihrer Toxizität. Synthetische Antivirenmittel, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben, die derzeit im Handel erhältlich sind, weisen einen eher engen Anwendungsbereich bei durch Viren hervorgerufenen Erkrankungen auf, die durch Verabreichung dieser Agentien geheilt werden können, so daß man eifrig bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.
Unter Berücksichtigung dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die Interferon mit einem hohen Wirkungsgrad bilden können und darüber hinaus auf dem biologischen Niveau eine Antivirenaktivität aufweisen; dabei wurden überraschend Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und Säureadditionssalze davon gefunden, die eine ausgezeichnete Interferon induzierende Wirkung und gleichzeitig selbst im biologischen Test eine ausgezeichnete Antivirenaktivität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Isoprenylaminderivate der allgemeinen Formel
in der
Y Geranyl, Solanesyl, Decaprenyl oder Phytyl,
m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, wobei dann, wenn m ≠ 0, die Methylengruppen unsubstituiert oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, und X Phenyl, Napthyl oder Diphenylmethyl, das gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Amino(C1-4)alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
Zur Herstellung der Isoprenylaminderivate der oben angegeben allgemeinen Formel (1) und ihrer Säureadditionssalze kann Decaprenol, Solanesol, Geraniol oder Phytol in an sich bekannter Weise zuerst in ein entsprechendes Halogenid (z. B. in Decaprenylbromid, Solanesylbromid, Phytylbromid oder Geranylbromid) oder in einen entsprechenden Arylsulfonsäureester (z. B. in Decaprenyltosylat, Solanesyltosylat, Phytyltosylat oder Geranyltosylat) umgewandelt und das dabei erhaltene Halogenid oder der dabei erhaltene Ester dann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
H₂N-(CH₂)m-X (II)
worin m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden. Diese Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Bei der Reaktion als organische Lösungsmittel bevorzugt verwendbar sind übliche Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Isopropyläther oder Äthylacetat. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 100°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylamin hergestellt werden durch Behandeln der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie und Kristallisation.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auch ein anderes Verfahren angewendet angewendet werden, bei dem das obengenannte Halogenid oder der obengenannte Arylsulfonsäureester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin M ein Alkalimetallatom bedeutet und m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren gelassen und danach verseift wird.
Diese Reaktion wird in der Regel in nicht-protonischen polaren Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel bei der Reaktion bevorzugt verwendbar sind z. B. Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid. Die anzuwendende Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig bei Raumtemperatur bis zu 100°C. Die Verseifung wird zweckmäßig durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsflüssigkeit unter Verwendung eines Lösungsmittels vom Alkohol-Typ (wie z. B. Methanol oder Äthanol) bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 100°C in Gegenwart von Alkali (z. B. Kalium- oder Natriumhydroxid oder Ammoniak). Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylamin hergestellt werden durch Behandeln der Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie und Kristallisation.
Ein Säureadditionssalz des auf diese Weise hergestellten Isoprenylaminderivats kann hergestellt werden durch Mischen des Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. in Aceton oder Äthylacetat) mit der gewünschten Säure zur Herstellung eines Salzes und Anwendung einer bestimmten Verfahrensmaßnahme, wie z. B. der Konzentration oder Kristallisation, auf das Salz.
Zu den für die Verwendung als oder in Arzneimittel geeigneten Säureadditionssalzen gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Milchsäure.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Herstellungsbeispiele von erfindungsgemäßen Isoprenylaminderivaten näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 N-(p-Methoxybenzyl)decaprenylaminhydrochlorid
Zu 100 ml einer Äthanollösung, die 25 g p-Methoxybenzylamin enthielt, wurden unter Rühren 100 ml einer Isopropylätherlösung, die 30 g Decaprenylbromid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt, mit 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (25,5 g) wurde durch Chromatographie mit einem Chloroform/Äthylacetat- Gemisch über einer mit 300 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt, wobei man aus der zu Beginn eluierten Fraktion 5,3 g N-(p-Methoxybenzyl)didecaprenylamin und aus der danach eluierten Fraktion 10,5 g N-(p-Methoxybenzyl)decaprenylamin erhielt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung versetzt, um sie schwach sauer zu machen, und dann in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 7,1 g N-(p-Methoxybenzyl)decaprenylaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind nachstehend angegeben.
Schmelzpunkt (F.) 101,8°C
N. M. R. (δ-Wert in CDCl₃) (freie Base):
7.22 (2H, d J = 8 Hz)
6.80 (2H, d J = 8 Hz)
4.9-5.3 (10H, br)
3.75 (3H, s)
3.68 (2H, s)
3.18 (2H, d J = 7Hz)
2.02 (36H, br)
1.60 (33H, s)
Elementaranalyse für C₅₈H₉₁NO · HCl:
ber. C 81,49, H 10,85, N 1,64 (%);
gef. C 81,45, H 10,91, N 1,62 (%).
Herstellungsbeispiel 2 N-(2,4-Dimethylbenzyl)solanesylaminhydrochlorid
Zu 50 ml einer Äthanollösung, die 10 g 2,4-Dimethylbenzylamin enthielt, wurden unter Rühren 50 ml einer Isopropylätherlösung, die 15 g Solanesylbromid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt, mit 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (18,1 g) wurde durch Chromatographie mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 18,1 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt. Aus der zu Beginn eluierten Fraktion wurde N-(2,4-Dimethylbenzyl) disolanesylamin gewonnen und aus der danach eluierten Fraktion wurde N-(2,4-Dimethylbenzyl)solanesylamin gewonnen (7,5 g). Das auf diese Weise erhaltene N-(2,4-Dimethylbenzyl)- solanesylamin wurde in 40 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff- Äther-Lösung versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 3,9 g N-(2,4-Dimethylbenzyl)solanesylaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften derselben sind ebenfalls nachstehend angegeben.
Schmelzpunkt: 38,4-40,2°C
NMR (δ-Wert in CDCl₃) (freie Base)
6.71-7.55 (3H, m)
4.9-5.3 (9H, br)
3.58 (2H, s)
3.16 (2H, d J = 7 Hz)
2.26 (6H, s)
2.02 (32H, br)
1.60 (30H, s)
Elementaranalyse für C₅₄H₈₅N · HCl · H₂O:
ber. C 80,80, H 11,05, N 1,74 (%);
gef. C 80,91, H 10,95, N 1,71(%).
Herstellungsbeispiel 3 N-(1-N-Naphthylmethyl)decaprenylaminhydrochlorid
Zu 30 ml einer Pyridinlösung, die 5,0 g 1-Naphthylmethylamin enthielt und auf einem Eisbad gekühlt worden war, wurden unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten 7,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Kühlen gerührt und über Nacht (etwa 16 Stunden lang) bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 200 ml Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, 5%iger Chlorwasserstoffsäure, 3%igem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 8,2 g rohes N-Trifluoracetyl- 1-naphthylmethylamin in Form von gelben Kristallen erhielt.
Zu 150 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung, welche 8,2 g des oben erhaltenen rohen N-Trifluoracetyl-1-naphthylmethylamins enthielt, wurden unter Kühlen und Rühren in kleinen Portionen 1,3 g 60%iges Natriumhydrid zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 1 l Wasser gegossen und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (25,6 g) wurde durch Chromatographie mit einem Hexan/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 300 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt, wobei man 21,6 g N- Decaprenyl-N-trifluoracetyl-1-naphthylmethylamin erhielt.
Eine Mischung aus 50 ml einer Isopropylätherlösung, die 21,6 g des erhaltenen N-Decaprenyl-N-trifluoracetyl-1-naphthylmethylamins enthielt, und 200 ml einer Methanollösung, die 5% Kaliumhydroxid enthielt, wurde unter Rühren auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 1 l Wasser gegossen und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (19,8 g) wurde durch Säulenchromatographie mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 200 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt, wobei man 15,3 g öliges N-(1-Naphthylmethyl)decaprenylamin erhielt. Das dabei erhaltene N-(1-Napthylmethyl)decaprenylamin wurde in 80 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther- Lösung versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 13,1 g N-(1-Naphthylmethyl)decaprenylaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind nachstehend ebenfalls angegeben.
Schmelzpunkt: 56,6-61,3°C
NMR (δ-Wert in CDCl₃) (freie Base)
8.28-7.28 (7H, m)
4.85-5.27 (10H, br)
4.18 (2H, s)
3.33 (2H, d J = 7 Hz)
2.02 (36H, br)
1.58 (33H, s)
Elementaranalyse für C₆₁H₉₁N · HCl · H₂O:
ber. C 82,80, H 10,71, N 1,58 (%);
gef. C 82,77, H 10,53, N 1,60 (%).
Herstellungsbeispiel 4
Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt für die Umsetzung eines Halogenids, ausgewählt aus Decaprenylbromid, Solanesylbromid, Geranylbromid und Phytylbromid, mit einer Aminoverbindung, ausgewählt aus p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, 3-Phenyl-1-propylamin, p-Nitrobenzylamin, p-Methylbenzylamin, p-Chlorbenzylamin, 3,4-Dimethoxybenzylamin, Aminodiphenylmethan, p-Aminobenzylamin, 4-Phenyl-1-butylamin, 3,4- Dimethoxyphenäthylamin, 4-Hydroxy-3-methoxybenzylamin, m- Xyloldiamin, 2,3-Dimethoxybenzylamin und 2-Amino-1-phenyläthanol, wobei man die nachstehend angegebenen Verbindungen erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften derselben sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.
In den nachstehend angegebenen chemischen Strukturformeln steht D für Decaprenyl, S steht für Solanesyl, Phy steht für Phytyl und Ger steht für Geranyl.
Die physiologischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend näher erläutert.
1.) Effekt auf mit Vacciniavirus infizierte Mäuse
Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 15 g wurden 0,1 ml einer verdünnten Lösung des Vaccinia-Virus an einer Stelle 2 cm von der Basis des Schwanzes entfernt intravenös injiziert. Am 8. Tag nach der Inokulation wurde die Anzahl der Defekte (krankhaften Veränderungen) in Form von kleinen Pocken auf der Schwanzoberfläche nach dem Anfärben des Schwanzes mit einer äthanolischen Lösung von 1% Fluorescein und 0,5% Methylenblau gezählt. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Inokulation des Virus an die Mäuse verabreicht, wodurch die Antivirus- Aktivität der Testverbindung beurteilt wurde an Hand der Inhibierung der Schwanzdefekte, berechnet in jeder Testgruppe im Vergleich zu einer Gruppe, der nur die Surfactant-Lösung verabreicht worden war. Die Rate der Schwanzdefektinhibierung jeder Testverbindung ist in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II
2.) Effekt auf mit Influenzavirus infizierte Mäuse
Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden durch nasale Inhalation eines Influenzavirus (PR-8) infiziert. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Virusinfektion und 5mal jeden zweiten Tag ab dem 2. Tag nach der Infektion an die Mäuse verabreicht. Die Mäuse, welche die Infektion 21 Tage oder mehr überlebten, wurden als Überlebende angesehen und die Überlebensrate wurde aus der folgenden Gleichung erhalten, wie in der folgenden Tabelle III angegeben:
Tabelle III
3.) Antitumor-Aktivität
Gruppen, die jeweils aus 6 männlichen Balb/c-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestanden, wurden intraperitoneal 5 × 10⁵ Tumorzellen KN₇-8 verabreicht. Eine in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde den Mäusen 24 Stunden vor der Inokulation der Tumorzellen und am 2. Tag und am 5. Tag nach der Inokulation, insgesamt 3mal, intraperitoneal verabreicht (jedesmal in einer Menge von 30 mg/kg), und es wurde die Antitumor-Aktivität ermittelt, ausgedrückt durch die Anzahl der Überlebenden am 30. Tage nach der Inokulation. Die Anzahl der Überlebenden, bezogen auf die Testverbindung, ist in der folgenden Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
4.) Toxizität
Unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde durch intravenöse Verabreichung die LD₅₀-Dosis jeder Testverbindung bestimmt, wobei die in der folgenden Tabelle V angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle V
5.) Humaninterferon-induzierende Aktivität (in vitro)
Nach dem Verfahren von Edward A. Havell et al. wurde die Interferon-Bildung induziert durch Behandeln von normalen Diploid-Zellen (Fibroplast), die von Menschen stammten, mit jeder Testverbindung in Form einer Äthanollösung, verdünnt mit PBS (-) (25 n molare Suspension). Unter Anwendung des Radioisotopen-Mikroassay-Verfahrens von H. Ishitsuka et al. wurde die Interferonbildung gemessen an Hand der 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierungsrate. Die Rate der 3H-Uridin- Aufnahme-Inhibierung jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle VI angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle VI
6.) Antivacciniavirus-Aktivität (in vitro)
Die Virus-Plaque-Bildungs-Inhibierungsrate jeder Testverbindung wurde erhalten durch Behandeln von aus der Niere einer afrikanischen grünen Meerkatze stammenden Verozellen mit der Testverbindungssuspension (die Verbindung in Form einer Äthanollösung wurde in der Hanks-Kulturflüssigkeit suspendiert, 50 n molare Konzentration) und der verdünnten Viruslösung. Die Inhibierungsrate jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle VII
Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) eine die Interferonbildung induzierende Aktivität in vivo auf und gleichzeitig weisen sie eine geringe Toxizität auf bei einer ausgezeichneten Antiviren-Aktivität. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß nicht immer eine strikte Korrelation zwischen der Interferonbildungsaktivität und den einzelnen Antiviren- Aktivitäten bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zu beobachten ist, wird auch die Möglichkeit in Erwägung gezogen, daß die Antivirus-Aktivitäten dieser Wirkstoffe im biologischen Bereich nicht nur die Interferonbildung, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirts betreffen. Als Humanerkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden, sind eine Reihe von Symptomen bekannt, wie z. B. die Herpesinfektionserkrankungen, wie Herpes simplex, Influenza und Masern. Wenn nun die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) für die Verhinderung einer Virusinfektion und für die Behandlung von Virusinfektionserkrankungen eingesetzt werden, werden sie durch Verabreichung auf oralem Wege, durch Inhalieren oder auf ähnliche Weise sowie durch subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion an Patienten verabreicht. Je nach Zustand des Patienten, wie z. B. je nach Alter, Symptom, und Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird der erfindungsgemäße aktive Bestandteil (Wirkstoff) in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 3 bis 5 mg/kg, mehrmals (2- bis 4mal) am Tage verabreicht.
Die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) können zu Präparaten für die Behandlung formuliert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, flüssigen Präparaten für die orale Verwendung, Augenlotionen, Suppositorien, Salben oder Injektionspräparaten.
Wenn die erfindungsgemäßen Bestandteile (Wirkstoffe) oral verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen oder Pulver formuliert werden. Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete Hilfsstoffe enthalten, z. B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilikat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin; und Bindemittel, wie Gummiarabicum, Gelatine, Traganth, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel (Schmiermittel), wie Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, wie Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulosecalcium; oder Netzmittel, wie Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylenhydriertes Rizinusöl oder Natriumlaurylsulfat. Bei der Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspendieren derselben in Polyoxyäthylenglykol oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie z. B. Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktionierten Kokosnußöl, wie Miglyol®. Tabletten- oder Granulatpräparate können nach dem üblichen Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Präparate für die orale Verwendung können in Form einer wäßrigen oder öligen Emulsion oder eines Sirups oder alternativ in Form eines trockenen Produkts, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehiculum wieder aufgelöst werden kann, vorliegen. Zu diesen flüssigen Präparaten können üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden, z. B. Emulgierhilfsmittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Gelatine oder Hydroxyäthylcellulose; oder Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen- hydriertes Rizinusöl, nicht-wäßrige Vehicula, z. B. fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl oder Erdnußöl; oder Antiseptica, z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Außerdem können diese Präparate für die orale Verwendung erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren und ähnliche Zusätze enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Komponenten (Wirkstoffe) in Form eines nicht-oralen Suppositoriums verabreicht werden, können sie unter Anwendung des üblichen Verfahrens unter Verwendung von oleophilen Substraten, wie Kakaoöl oder Witepsol® formuliert werden oder sie können in Form einer Rectumkapsel verwendet werden, die erhalten wird durch Einhüllen einer Mischung aus Polyäthylenglykol, Sesamöl, Keimöl, Erdnußöl oder fraktioniertem Kokosnußöl in eine Gelatinefolie. Die Rectumkapseln können erforderlichenfalls mit wachsartigen Materialien beschichtet sein.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in Form eines Injektionspräparats verwendet werden, können sie zu Präparaten einer Öllösung, einer emulgierten Lösung oder einer wäßrigen Lösung formuliert werden und sie können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren oder ähnliche Zusätze enthalten.
Je nach Art der Verabreichung können die obengenannten Präparate die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens 1%, vorzugsweise von 5 bis 50%, enthalten.
Die Verfahren der Formulierung der erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) zu verschiedenen Präparaten werden in den nachstehenden pharmazeutischen Beispielen näher erläutert.
Pharmazeutisches Beispiel 1 Harte Kapselpräparate für die orale Verwendung
Ein Gemisch aus 25 g N-(3,4-Dimethoxybenzyl)decaprenylamin- hydrochlorid und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dem Verdampfen des Acetons wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose weiter gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelletizer der Firma Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,70 mm (24 mesh B. S.) ausgestattet war, pelletisiert, wobei man Körnchen erhielt. Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% getrocknet und mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,0 mm (16 mesh B. S.) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung in eine Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 190 mg pro Kapsel enthalten waren.
Pharmazeutisches Beispiel 2 Weiches Kapselpräparat für die orale Verwendung
Es wurde eine homogene Lösung hergestellt durch Mischen von 50 g N-1-(Naphthylmethyl)decaprenylaminhydrochlorid mit 130 g Polyäthylenglykol (Macrogol 400). Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl- p-hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt und die als Kapselfilmbildungsagens verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilmbildungsagens mit einer flachen Stanzvorrichtung vom manuellen Typ behandelt, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von jeweils 180 mg erhielt.
Pharmazeutisches Beispiel 3 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 5 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)solanesylaminhydrochlorid, einer geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurd durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen von 100 cm³ gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in einer Menge von 1 cm³ unter aseptischen Arbeitsbedingungen in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.
Pharmazeutisches Beispiel 4 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 1,0 g N-(3,4-Dimethoxybenzyl)solanesylaminhydrochlorid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Handelsname) (hydrierter Rizinußöl-Polyoxyäthylen (60 Mol)-Äther), 20 g Propylenglykol, 10 Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gemischt und gerührt. Unter aseptischen Arbeitsbedingungen wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1,4 ml in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.

Claims (2)

1. Isoprenylaminiderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der
Y Geranyl, Solanesyl, Decaprenyl oder Phytyl,
m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl 1 bis 4 , wobei dann, wenn m ≠ 0, die Methylengruppen unsubstituiert oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, und X Phenyl, Naphthyl oder Diphenylmethyl, das gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Amino(C1-4)alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeuten sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoff, enthalten.
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