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DE3218743A1 - Isoprenylaminderivate und saeureadditionssalze davon - Google Patents

Isoprenylaminderivate und saeureadditionssalze davon

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DE3218743A1
DE3218743A1 DE3218743A DE3218743A DE3218743A1 DE 3218743 A1 DE3218743 A1 DE 3218743A1 DE 3218743 A DE3218743 A DE 3218743A DE 3218743 A DE3218743 A DE 3218743A DE 3218743 A1 DE3218743 A1 DE 3218743A1
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hcl
och
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compound according
solution
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DE3218743A
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Jasuhiro Niiza Saitama Komatsu
Hiroyasu Ageo Saitama Koyama
Reiko Hasuda Saitama Kubota
Yoshiyuki Saitama Tahara
Toshihiro Saitama Takahashi
Teruhito Tokyo Yamaguchi
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Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft neue Isoprenylaminderivate und ihre Säureadditionssalze, die wertvolle Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren darstellen.
Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, von denen behauptet wird, daß sie präventive oder lindernde Effekte bei Erkrankungen haben, die durch Viren hervorgerufen werden, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder bei denen nachgewiesen wurde, daß sie in der Lage sind, die Symptome der Erkrankungen zu mildern durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Tier. Zu den bisher beschriebenen Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, die Interferon induzieren können, d.h. Induziermittel (Interferon-Induziermittel) und synthetische Substanzen, wie z.B. Amantadinhydrochlorid oder Methisazon, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben. Bei Interferon handelt es sich um ein Glycoprotein mit Antiviren- und Antitumoraktivitäten, das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird,wenn die Zellen mit einem Virus infiziert sind, und von dem bekannt ist, daß. es bei der Therapie von infektiösen Virenerkrankungen sowie von Krebs wirksam ist. Zu bekannten Induziermitteln, die bei Wirbeltieren durch ein anderes Verfahren als die Virusinfektion'die Bildung von Interferon induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelstrang-Ribonucleinsäure
des Bacteriophagus einer bestimmten Species oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie z.B. Doppelstrang-Ribonucleinsäure, für die ein typischer Vertreter Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induziermittel, wie Tirolon.
Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem auf, wie seine Reinigung durchzuführen ist, und inder Tat gibt es bis heute kein wirtschaftliches Verfahren zu seiner Herstellung. Andererseits sind konventionelle Interferon-Induziermittel bisher in der Praxis nicht angewendet worden, hauptsächlich wegen ihrer Toxiζität. Synthetische Antivirenmittel, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben, die derzeit im Handel erhältlich sind, weisen einen eher engen Anwendungsbereich bei durch Viren hervorgerufenen Erkrankungen auf, die durch Verabreichung dieser Agentien geheilt werden können, so daß man eifrig bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.
Unter Berücksichtigung dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die Interferon mit einem hohen Wirkungsgrad bilden können und darüber hinaus auf dem biologischen Niveau eine Antivirenaktivi tät aufweisen; dabei wurden überraschend Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und Säureadditionssalzev davon gefunden, die eine ausgezeichnete Interferon induzierende Wirkung und gleichzeitig selbst im biologischen Test eine ausgezeichnete Antivirenaktivität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von Isoprenylaminderivaten der allgemeinen Formel
(D
worin bedeuten:
η eine Zähl von 2 bis 10,
A und B einzeln jeweils ein Wasserstoffatorn oder gemeinsam eine Einfachbindung und worin dann, wenn η = 4, A und B eine Kombination der obengenannten beiden Fälle sein können,
m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4,
wobei dann, wenn m 4 0, sich an den Kohlenstoffatomen der Methylengruppen ein Hydroxy- oder Phenylsubstituent befinden kann, und
X Phenyl, Naphthyl oder Dipheny!methyl, das gegebenenfalls einen Kernsubstituenten aufweisen kann, sowie ihre Säureadditionssalze.
Zur Herstellung der Isoprenylaminderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze kann das bekannte Verfahren angewendet werden, bei dem Isoprenylalkohol (z.B. Decaprenol, Solanesol, Geraniol oder Phytol) der allgemeinen Formel
f 3
A B
worin n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, zuerst in ein entsprechendes Halogenid (z.B. in Decaprenylbromid, Solanesylbromid, Phytylbromid oder Geranylbromid) oder in einen entsprechenden Arylsulfonsäureester (z.B. in Decaprenyltosylat, Solanesyltosylat, Phytyltosylat oder Geranyltosylat) umgewandelt und das dabei erhaltene Halogenid oder der dabei erhaltene Ester dann in Gegenwart oder Abwesen heit einer Base mit einer Aminoverbindung der allgemeinen
Formel
()n-X (III)
worin m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren gelassen wird. Diese Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Bei der Reaktion als organische Lösungsmittel bevorzugt verwendbar sind übliche Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Isopropylather, Äthylacetat und dgl. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 100°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylamin hergestellt werden durch Behandeln der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie, Kristallisation und dgl.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auch ein anderes Verfahren angewendet werden, bei dem das obengenannte Halogenid oder der obengenannte Arylsulfonsäureester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Oi5OO-H-(OH2 )m-I (IV)
worin M ein Alkalimetallatom bedeutet und m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren gelassen und danach verseift wird.
Diese Reaktion wird in der Regel in nicht-protonischen polaren Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel bei der Reaktion bevorzugt verwendbar sind Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und dgl. Die anzuwendende Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig bei Raumtemperatur bis zu 1OO°C. Die Verseifung wird zweckmäßig durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsflüssigkeit unter Verwendung eines Lösungsmittels vom Alkohol-Typ (wie z.B. Methanol oder Äthanol) bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 1000C in Gegenwart
BAD ORIGINAL
oft *■ » «
32Ί8743
von Alkali (z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid oder Ammoniak). Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylamin hergestellt werden durch Behandeln der Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie, Kristallisation und dgl.
Ein Säureadditionssalz des auf diese Weise hergestellten Isoprenylaminderivats kann hergestellt werden durch Mxschen des Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. in Aceton oder Äthylacetat) mit der gewünschten Säure zur Herstellung eines Salzes und Anwendung einer bestimmten Verfahrensmaßnahme, wie z.B. der Konzentration oder Kristallisation, auf das Salz.
Zu den für die Verwendung als oder in Arzneimitteln geeigneten Säureadditionssalzen gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure und dgl.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Herstellungsbeispiele von erfindungsgemäßen Isoprenylaminderivafcen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellungsbeispiel 1
N-(ρ-Methoxybenzyl)decaprenylaminhydrochlorid Zu 100 ml einer Äthanollösung, die 25 g p-Methoxybenzylamin enthielt, wurden unter Rühren 100 ml einer Isopropylatherlösung, die 30 g Decaprenylbromid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt.Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt, mit 100 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropylather extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewä-
sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (26,5 g) wurde durch Chromatographie mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 300 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt, wobei man aus der zu Beginn eluierten Fraktion 5,3 g N-(p-Methoxybenzyl)didecaprenylamin und aus der danach eluierten Fraktion 10,5 g N-(p-Methoxybenzyl)decaprenylamin erhielt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung versetzt, um sie schwach sauer zu machen, und dann in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 7,1 g N-fp-Methoxybenzyl)decaprenylaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind nachstehend angegeben.
CH,
IHCH2-COH-OHj,^ NH ^NP)S-OCH, · HCl
\ fc '10 ^/ 3
Schmelzpunkt (F.) 101,80C
H.M.R. (<Γ-Wert in ODCl3) (freie Base) : 7.22 (2H,d J-8H«) 6.80 (2H,d J-SHb) 4.9 - 5.3 (10H,br) 3.75 (3H,e) 3.68 (2H,s) 3.18 (2H,d J-7Hb) 2.02 (36H,br) 1.60 (33H,e)
321 8743 ber. Ϊ,,ΗΟ.Η 9 « t'
tr C1
O &
t « ft *■ ■=
-r- 81.49 gef.
♦J. 10.85 81.
Elementaranalyse für Cj-„l 1.64 10. Cl ':
1.
ο (*) 45
H (*) 91
H {%) 62
Herstellungsbeispiel 2
N-(2,4-Dimethylbenzyl) solanesylaminhydrochlorid
α 4 ο C
Zu 50 ml einer Äthanollösung, die 10 g 2,4-Dimethylbenzylamin enthielt, wurden unter Rühren 50 ml einer Isopropylätherlösung, die 15g Solanesylbromid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt, mit 100 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (18,1 g) wurde durch Chromatographie mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 18,1 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt. Aus der zu Beginn eluierten Fraktion wurde N-(2,4-Dimethylbenzyl) disolanesylamin gewonnen und aus der danach eluierten Fraktion wurde N-(2,4-Dimethylbenzyl)solanesylamin gewonnen (7,5 g).Das auf diese Weise erhaltene N-(2,4-Dimethylbenzyl)-solanesylamin wurde in 40 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-fither-Lösung versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 3,9 g N-(2,4-Dimethylbenzyl)solanesylaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften derselben sind ebenfalls nachstehend angegeben.
32 1 87ΛΊ 38 (Ji) ,4 - 40,20C Herstellungsbeispiel 3 Γ3
W (U. I VJ / *T vj
-X-
'/10' 		in ( :dc13) (freie J] ' HC1
.71 W) - 7.55 (3H,m) CH5
H-(CH2-C=CH-CH2-^-NH ^Ni .9 - - 5.3 (9H,br)
.58 (2H,b) Base)
CH,
I 5 		Schmelzpunkt: .16 (2H,d J=7Hz)
NMR ( £-Wert .26 (6H,e)
6 ,02 (32H,br)
4 ,60 (30H,s)
3 Elemental' - - analyse für (
3 ber.
2, C 80.80
2, H 1.1.05 ^54H85N-HCl-H2O :
1. 1.74 gef.
80.91
10.95
1.71
N-(1-Naphthy!methyl)decaprenylaminhydrochlorid
Zu 30 ml einer Pyridinlösung, die 5,0 g 1-Naphthylmethylamin enthielt und auf einem Eisbad gekühlt worden war, wurden unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten 7,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Kühlen gerührt und über Nacht (etwa 16 Stunden lang) bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 200 ml
-,ge
gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, 3 %igem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 8,2 g rohes N-Trifluoracetyl-1-naphthylmethylamin in Form von gelben Kristallen erhielt.
Zu 150 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung, welche 8,2 g des oben erhaltenen rohen N-Trifluoracetyl-1-naphthylmethy!amins enthielt, wurden unter Kühlen und unter Rühren in kleinen Portionen 1,3 g 60 %iges Natriumhydrid zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Rgaktionsflüssigkeit wurde in 1 1 '-fässer gegossen und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (25,6 g) wurde durch Chromatographie mit einem Hexan/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 300 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt, wobei man 21,6 g N-Decaprenyl-N-trifluoracetyl-1-naphthylmethylamin erhielt.
Eine Mischung aus 50 ml einer Isopropylätherlösung, die 21,6 g des erhaltenen N-Decaprenyl-N-trifluoracetyl-1-naphthylmethylamir enthielt, und 200 ml einer Methanollösung, die 5 % Kaliumhydroxid enthielt, wurde unter Rühren auf 600C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 1 1 Wasser gegossen und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (19,8 g) wurde durch Säulenchromatographie mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 200 g Silicagel gefüllten Kolonne behandelt, wobei man 15,3 g öliges N-(1-Naphthylmethyl)decaprenylamin erhielt. Das dabei erhaltene N-{1-Naphthylmethyl)decaprenylamin wurde
copy
in 80 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 13,1 g N-(1-Naphthylmethy1)decaprenylaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind nachstehend ebenfalls angegeben.
hoi
Schmelzpunkt : 56,6 - 61 ,30C CDCl3) (freie Base)
NMR (J -Wert in - 7.28 (7H,m)
8. 28 - 5.27 (10H,br)
4. 85 (2Η,β)
4. 18 (2H,d J-7Hz)
3. 33 (36H,br)
2. 02 (33H,a)
1. 58 - analyse für C>-1H01; tf.HCl
Elementar - ber. gef.
82.80 82.
C (Ji) 10.71 10.
H (*) 1.58 1.
» (%) .77
.53
60
BAD ORlGMAL
Herstellungsbeispiel· 4
Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt für die Umsetzung eines Halogenids, ausgewählt aus Decaprenylbromid, Solanesylbromid, Geranylbromid und Phytylbromid, mit einer Aminoverbindung, ausgewählt aus p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, 3-Phenyl-1-propylamin, p-Nitrobenzylaroin, p-Methylbenzylamin, p-Chlorbenzylamin, 3,4-Dimethoxybenzylamin, Aminodipheny!methan, p-Aminobenzylamin, 4-Phenyl-1-butylamin, 3,4-Dimethoxyphenäthylamin, 4-Hydroxy-3-methoxybenzylamin, m-Xyloldiamin, 2,3-Dimethoxybenzylamin und 2-Amino-1-phenyläthanol, wobei man die nachstehend angegebenen Verbindungen erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften derselben sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.
In den nachstehend angegebenen chemischen Strulcturformeln steht D für Decaprenyl, S steht für Solanesyl, Phy steht für Phytyl und Ger steht für Geranyl.
Strukturformel
Molekularformel
Tabelle I
11D/Schmelzpunkt.
H.M.R. (cf-wert in CDCl3)
Ba
Elementaranalvse
Der,
qef.
IT
OH
0 00H
C57H87HO2 59.6-62.2°C 7.86(2H,d J=8Hz), 83.66 10.72 1.71 83.71 10.64 1.67 6.43(2H,d J=8Hz), 4.9-5.3(iOH,br). 3.7O(2H,d J=7Hz), 1.98(36H,br)f i.58(33H,s)
54.6-56.2°C 7.12-7.46(3H,m), 82.06 10.51 1.68 82.98 10.55 1.65 4.9-5.3(iOH,br). 3.73(2H,d J=7Hz), 2.02(36H,br), 1.6O(33H,s)
B-HH-
•HC1 56.0-59.4°C 7.18(5H,S),
4.9-5.3(iOH,l3r). 3.27(2H,d J=7Hz), 2.63(4H,t J=7Hz), 2.02(36H,br), 1.60(35H,s)
79.72 11.11 1.58 79.40 10.78:t.'5-5
.rukturformel Molekular formel
Tabelle I - Fortsetzung
H.M.H. (
Schmelz- J-11 CDCl~)freie punkt J Base
Elementaranalyse
ber.
aef. -
ΊΓ
83.5-89.7"C 7.81(4H,dd). 5.22- 78.71 10.31 3.22 78.73 10.42 3.10 4.82(10H,br), 3.87 (2H,s), 3.22(2H,d J=THz), --'—
JTHz), 2.00(3H, br-B), 1.59(33H,s)
-OEyHOl
OBeH01H-HCl-
!/2H2O
98.4-101.(SO 7.13(4H,s). 4.9- 82.22 11.00 1.65 82.49 10.95
(2H,s),S3922(2H,d J=7Ha), 2.33(3H,s)
23,
1.60(331,s)
.01'HCl
'HGl
C^H03IiO2-HCl' 7.22(4H,s). 4.9- 78.85 10.45 1»61 78.77 10.25-toS7
5.3(iOH,te), 3.75
(2H,s), 3.2O(2H?d ί.,ϊ.ϊ
J*7He),1.98(36H,"br-
e), 1.58(33H,s) .—\
j> π a a
5.4 C 6.73-6e96(3H9m), 78.49 10.72 1.55 78.67 10.56'λ:
3.85(6H,s), 3.72(2H1 s), 3.21(2H1d JsTHs), i.99(36H,bp), 1.58
Strukturformel
D-NH
.HCl
Molekularformel
Tabelle I - Fortsetzung
N.M.R. ((T -Wert 1D/Schmelz- in CIXJl,)freie
punkt
5O.3-5O.8°C
Base
Elementaranalyse
<τ^τ . —
5.4514.86[IOH^rJ, 83·16 1O·52 4!80(iH,s),3.i2(2H,d J=7Hz), 1.96(36H,br-s), 1.58(33H,s)
85·17 10·50
D-ITH ·
■2HC1
148.1°C 6.95(2H,d J=8Hz), 78.25 10.64 3.15 78.03 10.60 3.16 6.55(2H,d J=8Hii), 4.9-5.3(iOH.br), 3.20 (2H,d J=7Hz), 2.6-2.85
(4H,m), 2.00(36H,br), <
1.59(33H,s)
•HC1
OCH,
6095 1/2E2O
-1/2H2O
HC1 53.5-55.20C 7.10-7.30(5H1Hi), 82.27 11.16 1.60 82.37 11.13 1.69
4.9-5.3(1OH,br), 3.18(2H,d J=7Hz), 2.46-2.80(4H,m), 2.02(36H, br), 1.60(37H,s)
69.2-72.10C 6.73(3H,s). 4.9- 79.37 10.77 1.54 79.39 10.7$ 5.3(1OH,br), 3.83 (6H,s), 3.22(2H,d J=7Hz), 2.53-2.90(4H, m), 1.98(36H,br), 1.58(33H,s)
3213743
Strukturformel
OCH,
OCH,
'Μ<^ΤΟΓ 3
OCH5-HCl
Tabelle I - Fortsetzung
Molekularformel
z-
Elementaranalyse
1»
c-
3/2H2O 41.7-43.1eC 6.75-7.30(3H,m), 77.59 10.66 1.56 77.28 10.38 1.52 4.9-5.3(i0H,br), 3.83(5H,br-s), 3.40 (2H,d J=7Hz), 2.00 (36H,br), 1.6O(33Hfs)
C^H08-NO0-HCl-H0O 57.0-64.9eC 6.7O-6.9O(3H,m), 77.70 10,62 1.68 77.55 10.50 1.63 5^85 2 2 4.9-5.3(9H,br),
3.9O(6H,br-s), 3.75 (2H,s), 3.23(2H,a J=7Hz), 1.98(32Ht br), 1.59(3OH,e)
H0 30.2-31.20C 7.21(4H,m), 4.9- '85.23 11.34 3.43 85.34 11.33 3.23
2 5.3(1OH, br), 3.75
(2H,s), 3.83(2Hts), 3»23(2H.cL J=7Ha)9 1.98
59 5O.4-52.6eC 6.71-6.9O(3H?m), 4.9-5.3(10H,*r)f 3.80(8H?s), 3.20 (2Hsd J=7Hs), 2e02 (), 1.6U33H.B)
79.37 9.71 1.56
9.75Vj
Strukturformel
Molekularformel
Tabelle I - Fortsetzung
ff.M.R. (cf-Wert ^»/Schmelz- in CDCl-)freie Dunkt . ßase.
ElementaranaIvse
hör
&ΘΓ
S-HH
OGH,
OCH,
Phy-NH /^OV-OCH, - HCl
OCH,
-1TH/NQ)-OCH3-HC1 C1,
1/2H00
-H2O
H2O 46.3-48.9°C 7.3Ο(5Η,β), 4.9- 79.81 10.85 1.60 80.03 10.79 1.49 5.3(iOH,br). 4.68
(1H,t J=OHs)1 3.20
(2H1d J=7Hz), 2.66(2H.
t J=6Hz), 1.98(36H,br),
1.58(33H,br-s)
Caramel- 6.71-6.96(3H1Ia)1 65.41 8.95 4.01 65.38 8.82 3.93 like 5.00-5.45(2H1In)1
3.83(6H,s), 3.70(2H.
s), 3.23(2H,d J=7Hz),
2.03(4H,br-s), 1.63
(9H,br-s)
80.0~82.6°C 6.7O-7.OO(3H,m). 69.64 10.88 2.80 69.53 10.11. 2.£9
3.85(6h,b), 3.70(2H1 : : :
b), 3.22(2H, d Js7Hz),
0.70-2.20 (36H,m) ....,
42.5-45.80C 6.56(2H,s). 5.50- 76.39 10.49 1.62 76.44 1Ο.29:·Λί5Η 4.85(9H,br), 3.84
(9H.s), 3.7K2H.8 J=
7Hz), 3.24(2H,d), 1.99
(32H,br-s), 1.58(30H,s)
32187^3
Die physiologischen Effekte der orf indunqsqom.'i '\on VcrS; i π.Κιμ·!'·μ werden nachstehend näher erläutert.
1.) Effekt auf mit Vacciniavirus infizierte Mäuse Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 15 g wurden 0,1 ml einer verdünnten Lösungdes Vaccinia-Virus an einer Stelle 2 cm von der Basis des Schwanzes entfernt intravenös injiziert. Am 8. Tag nach der Inokulation wurde die Anzahl der Defekte (krankhaften Veränderungen) in Form von kleinen Pocken auf der Schwanzoberfläche nach dem Anfärben des Schwanzes mit einer äthanolischen Lösung von 1 % Fluorescein und 0,5 % Methylenblau gezählt. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Inokulation des Virus an die Mäuse verabreicht, wodurcli die Antivirus-Aktivität der Testverbindung beurteilt wurde an Hand der Inhibierung der Schwanzdefekte, berechnet in jeder Testgruppe im Vergleich zu einer Gruppe, der nur die Surfactant-Lösung verabreicht worden war. Die Rate der Schwanzdefektinhibierung jeder Testverbindung ist in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II
Testverbindung Verhinderung der Vaccinia-(Strukturformel) Infektion (Pockeninhibierungsrate in %)
42.9 68.1
Tabelle II - Fortsetzung
Testverbindung (Strukturformel) Verhinderung der Vacciniainfektion (Pockeninhibierungsrate in %)
· HCl 47.7
D-NH
HC1 21.6
D-NH ^HC OVCH3 «HCl 44.8
D-NH ^VQVCl. HCl DOH
D-NH
HCl 34.0
35.4
HCl 14.8
D-NH
-NH2 · 2HCl 64.4
D-NH
HCl 40.3
D-NH
OCH3-HCl 68.1
D-NH
H3 OH-HOl 67.1
D-NH 58.8
-yf-
Tabelle II - Fortsetuzng
Testverbindung (Strukturformel)
Verhinderung der Vacciniainf ektion (Pocken i nhibierungsrate in %)
S-NH
OCH,
OCH3.HCl
54.
S-HH
OCH,
Η,·Η01
91.4
32.5
D-HH
Ger-NH
OCH^HCl
64.4
10.0
2.) Effekt auf mit Influenzavirus infizierte Mäuse Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden durch nasale Inhalation eines Influenzavirus (PR-8) infiziert. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Virusinfektion und 5 mal jeden zweiten Tag ab dem 2. Tag nach der Infektion an die Mäuse verabreicht. Die Mäuse, welche die Infektion 21 Tage oder mehr überlebten, wurden als überlebende angesehen und die Überlebensrate wurde aus der folgenden Gleichung erhalten, wie in der folgenden Tabellen! angegeben:
Anzahl der überlebenden der Testgruppen, denen die Testverbindung ver-
abreicht worden war
10 Anzahl der überlebenden der Testgruppe, denen nur die Surfactant-Lösung ver-' abreicht worden war
10
100 =
Überlebenrate (%)
Tabelle III
Te s tverb indung (Strukturformel) Verhinderung der Influenzainfektion (Überlebensrate in %)
D-NH-
!00H
0H 10
50
D-NH.
HCl 40
D-NH
D-NH
,HOl
HCl 50
D-NH-^O-Cl-HCl OCH,
D-NH
HC1 60
70
D-NH
D-NH
2HC1
HCl 30
60
-2Ί-
Tabelle III - Fortsetzung
Testverbindung Verhinderung der Influenza-
(Strukturformel) infektion (Überlebensrate
in %)
S-HH ^^(Q^-OGEyEOl 70
60
B-HH -^Ar- OCH3 · HCl 30
3.) Antitumor-Aktivität
Gruppen, die jeweils aus 6 männlichen Balb/c-Mäusen mit einem
5 Gewicht von etwa 20 g bestanden, wurden intraperitoneal 5x10 Tumorzellen KN--8 verabreicht. Eine in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde den Mäusen 24 Stunden vor der Inokulation der Tumorzellen und am 2. Tag und am 5. Tag nach der Inokulation, insgesamt 3 mal, intraperitoneal verabreicht (jedesmal in einer Menge von 30 mg/kg), und es wurde die Antitumor-Aktivität ermittelt, ausgedrückt durch die Anzahl der überlebenden am 30. Tage nach der Inokulation. Die Anzahl der überlebenden, bezogen auf die Testverbindung, ist in der folgenden Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
Testverbindung (Strukturformel)
Antitumor-Aktivität (überlebende am 30. Tag)
D-NH
1/6
4.) Toxizität
Unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde durch intravenöse Verabreichung die LD50~Dosis jeder Testverbindung bestimmt, wobei die in der folgenden Tabelle V angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle V
Testverbindung (Strukturformel)
(intravenös verabreichte mg/kg)
OH D-NH-(QVOOOH
27.7
D-NH
NO2-HCl
> 268.9
.HCl
207.3
D-NH
HCl
122.8
D-NH
571.3
32
Tabelle V - Fortsetzung
Te stverb indung (Strukturformel)
D-HH
B-NH-B-NH
OCH,-HOl
2HCl
50
(intravenös verabreichte mg/k»)
56.8
1178.7
28
B-NH
OCH
OCH5-HCl
HCl
HCl
68
26
5.) Humaninterferon-induzierende Aktivität (in vitro) Nach dem Verfahren von Edward A. Havell et al. wurde die Interferon-Bildung induziert durch Behandeln von normalen Diploid-Zellen (Fibroplast), die von Menschen stammten, mit jeder Testverbindung in Form einer Äthanollösung, verdünnt mit PBS (-) (25 η molare Suspension). Unter Anwendung des Radioisotopen-Mikroassay-Verfahrens von H. Ishitsuka et al. wurde die Interferonbildung gemessen an Hand der BH-Uridin-Aufnahme-Inhibierungsrate. Die Rate der 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierung jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle VI angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle VI
Te s t ve rb i η d u η g (Strukturformel)
D-UH-/O/-C00H
OH B-NH-ZQ)-COOH HumanInterferon
3H-Uridin-Aufnähme-
Inhibierungsrate (%)
12.7
39.8
D-NH-
HCl 17.7
D-NH
HCl 23.6
D-UH
D-NH
HCl 13.7
91.1
D-NH D-NH
D-NH D-NH D-NH
Cl-HCl OCH,
OCH-
OCH3-HCl
HC1 75.7
77.8
67.2
32.5
41.9
D-NH 61.4
3213743
Tabelle VI - Fortsetzung
Testverbindung (S truktür f orme1)
S-NH
Human inter feron 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierungsrate ('*)
OCH^'HCl
86.9
D-MH
B-HH
D-KH
OCH3-HOl
HCl
OCH
OCH
HC1
20.2
26.6
37.6
1.8
21.5
6.) Antivacciniavirus-Aktivität (ifa vitro) Die Virus-Plaque-Bildungs-Inhibierungsrate jeder Testverbin-dung wurde erhalten durch Behandeln von aus der Niere einer afrikanischen grünen Meerkatze stammenden Verozelien mit der Testverbindungssuspension (die Verbindung in Form einer XthanoL-iösung wurde in der Hanks-Kulturflüssigkeit suspendiert, 50 η molare Konzentration) und der verdünnten Viruslösung. Dia Inhibierungsrate jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Rrqobnjssc nrhnlt'vi
wurden.
Tabelle VII
Tcstverbindung (S fcruktürforme1)
S-NH-
CH-
HGl
Antivaccin la-Virus-Aktivität (Plaque-Inhibierungsrate in Ϊ)
9.8
Phy-NH
.OCH,
HC1
22.0
Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) eine die Interferonbildung induzierende Aktivität in vivo auf und gleichzeitig weisen sie eine geringe Toxizität auf bei einer ausgezeichneten Antiviren-Aktivität. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß nicht immer eine strikte. Korrelation zwischen der Interferonbildungsaktivität und den einzelnen Antiviren-Aktivitäten bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zu beobachten ist, wird auch die Möglichkeit in Erwägung gezogen, daß die Antivirus-Aktivitäten dieser Wirkstoffe im biologischen Bereich nicht nur die Interferonbildung, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirts betreffen. Als Humanerkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden, sind eine Reihe von Symptomen bekannt, wie z.B. die Herpesinfektionserkrankungen, wie Herpes simplex, Influenza, Masern und dgl. Wenn nun die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) für die Verhinderung einer V lrusinfck tion und für die Behandlung von Virusinfektionserkrankungen eingesetzt werden, werden sie durch Verabreichung auf oralem Wege, durch Inhalieren oder auf ähnliche Weise sowie durch subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion an Patienten verabreicht. Je nach Zustand des Patienten, wie z.B. je nach Alter, Symptom und Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird der erfindungsgemäße aktive
BAD ORIGINAL
COP7
Bestandteil (Wirkstoff) in einer Dosis von 0, "3 bis 20 nn/kn, rorzugsweisc von 3 bis 5 mg/kg, mehrnui Ls (?.-- bis 4 mal) .ππ Tage verabreicht.
Die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) können zu Präparaten für die Behandlung formuliert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, flüssigen Präparaten für die orale Verwendung, Augenlotionen, Suppositorien, Salben, Injektionspräparaten und dgl.
Wenn die erfindungsgemäßen Bestandteile (Wirkstoffe) ornl verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen oder Pulver formuliert werden. Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete llilfsstoffe enthalten, z.B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilikat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline. Cellulose, hydroxypropyiLerte Stärke oder Glycin und dgl.; und Bindemittel, wie Gummiarabicum, Gelatine, Traganth, Hydroxypropy!cellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel (Schmiermittel), wie Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, wie Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulosecalcium; oder Netzmittel, wie Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylenhydriertes Rizinusöl, Natriumiaurylsulfat und dgl. Bei der Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspendieren derselben in Polyoxyäthylenglykol oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie z.B. Sesamöl. Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem Kokosnußöl,
HO
wie Miglyol ^' oder dgl. Tabletten- oder Grnrvl atprnparat-o
können nach dem üblichen Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Präparate für die orale Verwendung können in Form einer wäßrigen oder öligen Emulsion oder eines Sirups oder alternativ in Form eines trockenen Produkts, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehicuium wieder aufgelöst werden kann, vorliegen. Zu diesen flüssigen Präparaten können
-t/8-
üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden, z.B. Emulgierhilf sitiittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose und dgl.; oder Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylenhydriertes Rizinusöl, nicht-wäßrige Vehicula, z.B. fraktionierter, Kokosnußöl, Mandelöl, Erdnußöl und dgl.; oder Antlseptica, z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Außerdem können diese Präparate für die orale Verwendung erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren und ähnliche Zusätze enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Komponenten (Wirkstoffe) in Form eines nicht-oralen Suppositoriums verabreicht weraen, können sie unter Anwendung des üblichen Verfahrens unter Verwendung von oleophilen Substraten, wie Kakaoöl oder formuliert werden oder sie können in Form einer Rectumkapsel verwendet werden, die erhalten wird durch Einhüllen einer Mischung aus Polyäthylenglykol, Sesamöl, Keimöl, Erdnußöl, fraktioniertem Kokosnußöl und dgl. in eine Gelatinefolie. Die Rectumkapseln können erforderlichenfalls mit wachsartigen Materialien beschichtet sein.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe;) in Form nines Lnjekt; ionspräparats verwendet werden, künnon sie zu Präparaten einer Öllösung, einer emulgierten Lösung oder einer wäßrigen Lösung formuliert werden und sie können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren oder ähnliche Zusätze enthalten.
Je nach Art der Verabreichung können die obengenannten Präparate die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens 1 %, vorzugsweise von 5 bis 50 %, enthalten.
Die Verfahren der Formulierung der erfindungsqemäßen. aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) zu verschiedenen Präparaten wordon in den nachstehenden pharmazeutischen Beispielen nähor or -läutert.
Pharmazeutisches Beispiel 1
Harte Kapselpräparate für die orale Verwendung Ein Gemisch aus 25 g N-(3,4-Dimethoxybenzyl)decaprenylaminhydrochlorid und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dom Verdampfen des Acetons wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose weiter gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer. Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelletizer der Firma Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,70 mm (24 mesh B.S.) ausgestattet war, pelletisiert, wobei man Körnchen erhielt. Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 % getrocknet und mit einem Sieb mil. einer Maschenweito von 1,0 mm { H> nuv.h n.S.) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung in eine Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 190 mg pro Kapsel enthalten waren.
Pharmazeutisches Beispiel 2
Weiches Kapselpräparat für die orale Verwendung Es wurde eine homogene Lösung hergestellt durch Mischen von 50 g N-I- (Naphthy!methyl)decaprenylaminhydrochlorid mit 130 g Polyäthyiengiykol (Macrogol 4 00). Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 1 9 g Gl-—erin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, o,2 q Propylp-hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt und die· al:: Kansd
• «5*v ···
filmbildungsagens verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilmbildungsagens mit einer flachen Stanzvorrichtung vom manuellen Typ behandelt, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von jeweils 180 mg erhielt.
Pharmazeutisches Beispiel 3 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 5 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)solanesylaminhydrochlorid, einer geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurde durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen von 100 cm gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in einer Menge von 1 cm unter aseptischen Arbeitsbedingungen in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.
Pharmazeutisches Beispiel 4
Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 1,0 g N- (3 , 4-Diinethoxybenzyl) solanesylaminhydrochlorid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Handelsname) (hydrierter Rizinußöl-Polyoxyäthylen (6o Mol)-Äther), 20 g Propylenglykol, 10 Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gemischt und gerührt. Unter aseptischen Arbeitsbedingungen wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1,4 ml ineine Ampulle gegossen,die dann versiegelt wurde.

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    Isoprenylaminderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    H-f CH2 - O - CH- CH2"^ HH-f-0H2 ) A B
    worin bedeuten:
    η eine Zahl von 2 bis 10,
    A und B einzeln jeweils Wasserstoff oder worin A und B gemeinsam eine Einfachbindung bilden können und dann, wenn η = 4, A und B eine Kombination der beiden obengenannten Fälle sein können,
    m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, wobei dann, wenn m φ 0, an den Kohlenstoffatomen der Methylengruppen sich ein Hydroxy- oder Phenylsubstituent befinden kann, und X Phenyl, Naphthyl oder Dipheny!methyl, das gegebenenfalls einen Kernsbustituenten aufweisen kann, sowie ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-(p-Methoxybenzyl)decaprenylaminhydrochlorid,
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-(2,4-Dimethylbenzyl)solanesylaminhydrochlorid.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die
    Formel N-(1-Naphthylmethyl)decaprenylaminhydrochlorid.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um einen Vertreter handelt, der ausgewählt wird aus den in der Tabelle I der Beschreibung aufgezählten Verbindungen.
  6. 6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
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Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, Nr. 10, S. 1084-1086 *
SCIENCE *
SCIENCE, Vol. 186, 1974, S. 1172-78
Vol. 186, 1974, S. 1172-78 *

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