DE3212170A1 - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsaeureInfo
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- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
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Description
12170
Beschreibung Die Verbindung d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
(Naproxen, internationaler, nichtgeschützter Name) ist aus der Literatur für ihre ausgezeichneten anti-inflammatorischen
Eigenschaften gut bekannt» Sie wurde erstmals in der US-PS 3 904 682 beschrieben» Verschiedene Verfahren
zu ihrer Herstellung sind bekannt, bei denen die Synthese eines racemischen Gemisches der d™ und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
erfolgt (vergl„beispielsweise US-PSen 3 658 863, 3 658 858, 3 663 584 und
3 694 770). Dieses Gemisch wird anschließend in zwei
optisch aktive Antipoden aufgespalten durch Bildung der Salze mit optisch aktiven organischen Basen (vergl.z.B.
FR-PS 2 035 846 und US-PS 3 683 015). Andererseits sind
wenige Verfahren bekannt, die die Synthese des racemisehen Gemisches von d™ und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren,
ihre Aufspaltung in die optisch aktiven Antipoden und die Enddehalogenierung des d-Isomeren
zu dem gewünschten Endprodukt betreffen. In den GB-PSen 1 274 271, 1 274 272 und 1 274 273 wird beispielsweise
die Synthese der Verbindung (II) als racemisches Gemisch beschrieben. Es findet sich jedoch kein
Beispiel für die Aufspaltung des Gemisches in die optisch aktiven Antipoden und für die Dehalogenierung des d-Iso-
meren.
25
25
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl-)-propionsäure
der Formel
Das Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann schematisch wie folgt dargestellt werden.
35
Reaktionsschema
CH-COOH optische
CH Aufspaltung
CH Aufspaltung
CH 0
l-CH-COOH
' Dehalogenierungv
' Dehalogenierungv
LH- >
J CH 0
Halo bedeutet Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor.
Entsprechend Stufe A erfolgt die optische Aufspaltung des racemischen Gemisches aus 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
über die Bildung der Salze der beiden Isomeren mit optisch aktiven, organischen Basen,
wobei die unterschiedlichen Löslichkeiten der Salze in vorbestimmten Lösungsmittelsystemen ausgenutzt werden.
Aus der Literatur sind verschiedene optisch aktive, organische Basen bekannt, die mehr oder weniger zufriedenstellend
sind bei der Aufspaltung der Gemische aus d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren in die
entsprechenden optischen Antipoden. Beispielsweise haben Alkaloide, wie Cinchonidin, oder andere Basen, wie oc-Phenyläthylamin
oder Dehydroabietylamin, bei solchen Vorgängen vielfach Verwendung gefunden, aber konkrete Bei-
ο ,L ί ί. I / U
spiele für die optische Aufspaltung von Gemischen aus d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
wurden in der Literatur nie beschrieben.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man zur Herstellung der gewünschten d-2»(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
der Formel (III) in hohen Ausbeuten und optischer Reinheit recht eigentümliche Bedingungen
verwenden muß, und zwar sowohl hinsichtlich des Auf-Spaltungsmittels als auch des zu verwendenden Lösungsmittels.
Tatsächlich erhält man eine ausgezeichnete Trennung, wenn man N-Methyl-D-glucamin als Aufspaltungsmittel
und ein Lösungsmittelsystem aus Toluol und Methanol in unterschiedlichen volumetrischen Verhältnissen verwendet.
Bei der tatsächlichen Durchführung erfolgt die optische Aufspaltung entsprechend der Stufe A des obigen Schemas,
indem man in einem Lösungsmittelsystem, welches ein Gemisch aus Toluol und Methanol, vorzugsweise in volumetrischen
Verhältnissen Toluol/Methanol = 4/1 oder 3/1
umfaßt, einen molaren Anteil eines im wesentlichen racemischen Gemisches aus d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren,
bevorzugt den d- und 1-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäurenj,
einen halben molaren Anteil oder einen geringen Überschuß, bezogen auf diese Menge, an N-Methyl-D-glucamin und eine optisch
inaktive, organische oder anorganische Base, wie z.B. Triäthylamin oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, auflöst
oder suspendiert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei im wesentlichen Zimmertemperatur gerührt, bis man
eine klare Lösung erhält, und wird dann mit einer geringen Menge des zuvor hergestellten N-Methyl-D-glucaminsalzes
der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propion-
*" säure, vorzugsweise dem Salz der d-2-(5~Brora-6-nethoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
geimpft, um die Ausfällung des
gewünschten d-Isomeren (wie dem N-Methy1-D-glucaminsalz)
der Formel (ill) zu begünstigen. Dieses wird bevorzugt ebenfalls durch Erwärmen der dichten Suspension erhalten,
die sich nach dem Animpfen bildet, bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 650C, vorzugsweise bei 55°C, und
dann läßt man die entstehende Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der erhaltene Niederschlag, der, wie oben angegeben, das N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
vorzugsweise das Salz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, ist, wird
dann in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer starken Mineralsäure bei Zimmertemperatur behandelt, wobei
man die gewünschte Substanz der Formel (III) erhält, wobei halo bevorzugt ein Bromatom bedeutet.
Die Ausbeute bei dieser Stufe ist im allgemeinen höher als 9O?6 (berechnet in bezug auf die in der Ausgangsmischung
vorhandene, molare Menge des d-Isomeren). Das erhaltene d-Isomere ist praktisch frei von dem 1-Isomeren.
Das d-Isomere der Formel (III) kann der Dehalogenierungsreaktion, wie bei Stufe B des obigen Schemas, unterworfen
werden, ohne daß eine weitere Reinigung durch Umkristallisation oder analoge Verfahren erfolgt.
Die Stufe B des obigen Reaktionsschemas wird durch Behandlung eines molaren Anteils der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
bevorzugt der 5-Brom-Ver-
^ bindung, mit einem geeigneten Hydrierungssystem durchgeführt,
um das Halogenatom in der 5-Stellung zu entfernen. Diese Hydrierungssysterne können verschiedener Natur
sein. Ein Beispiel eines geeigneten Hydrierungssystems ist ein Hydrierungskatalysator, vie beispielsweise Palla-
*" diura/Aktivkohle oder feinverteiltes Platindioxid allein
oder im Gemisch mit einem gemischten Metallhydrid,ζ.B.
Natriumborhydrid. Andere Hydrierungssysteme, die zufriedenstellende
Ergebnisse liefern, umfassen Gemische in verschiedenen Verhältnissen von gemischten Metallhydriden
und Salzen eines Übergangsmetalls, z.B. Natriumborhydrid und Kupfersulfat-pentahydrat, Natriumborhydrid und
Nickelsulfat, Natriumborhydrid und Kobaltsulfat und analoge Systeme. Ein anderes, geeignetes Hydrierungssystem wird durch eine Devarda-Legierung verkörpert, d.h.
eine Legierung, die 50 Gew.Teile Kupfer, 45 Gew.Teile
Aluminium und 5 Gew.Teile Zink enthält, in Anwesenheit
eines gemischten Metallhydrids. Ein weiteres, geeignetes Hydrierungssystem, das die besten Ergebnisse sowohl hinsichtlich
der Endausbeuten an gewünschtem Produkt als auch hinsichtlich der Versuchsdurchführung ergibt, ist
eine Nickel/Aluminiumlegierung, im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von 50/50, und Hydrazinhydrat oder
Raneynickel und Hydrazinhydrat in verschiedenen Verhältnissen.
Bei der tatsächlichen Durchführung erfolgt die Dehalogenierungsreaktion
(Stufe B des obigen Schemas), indem man unter alkalischen Bedingungen eine Menge an d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
bevorzugt d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, mit einer geeigneten
Menge eines der obigen Hydrierungssysteme behandelt. Im allgemeinen wird diese Menge so ausgewählt, daß
ein vollständiger Ersatz des Halogenatoms in der 5-Stellung der Verbindung der obigen Formel (III) durch ein
Wasserstoffatom erfolgt. Die Reaktion wird bei einer
Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa 1000C durchgeführt, es wurde jedoch gefunden, daß ein niedrigerer
Temperaturbereich von etwa Zimmertemperatur bis etwa 500C zweckdienlich verwendet werden kann, wenn eine
50/50 (Gew.) Nickel/Aluminiumlegierung und Hydrazinhydrat oder Raneynickel und Hydrazinhydrat als Hydrierungssysteme verwendet werden. Eine Zeit im Bereich zwischen
etwa 1 und etwa 4 Stunden reicht im allgemeinen zur Beendigung der Reaktion aus.
Die Stufe B verläuft praktisch mit quantitativen Ausbeuten, und das erhaltene Endprodukt, d.h. d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
zeigt eine spezifische Drehkraft, die absolut in Übereinstimmung ist mit den Standardwerten, wie sie in dem 1978 Addendum zur British
Pharmacopoeia von 1973 angegeben werden. Betrachtet man ferner die Ausbeuten der Stufe A, die niemals niedriger
als 90% sind (bezogen auf die Menge des d-Isomeren, das
in der als Ausgangsmaterial verwendeten dl-Mischung vorhanden ist), so zeigt sich, daß durch die vorliegende
Erfindung ein neues und nützliches Verfahren zur Herstellung einer wertvollen pharmazeutischen Verbindung, nämlich
der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, zur Verfügung gestellt wird. Schließlich soll bemerkt werden,
daß das oben erläuterte Dehalogenierungsverfahren vorteilhaft bei den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt
werden kann, wenn man ein im wesentlichen racemisches Gemisch von d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
verwendet. Das so erhaltene Gemisch von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
kann dann in die entsprechenden, optisch aktiven Antipoden gemäß dem Verfahren der italienischen Patentanmeldung
3492/80, angemeldet am 30. Juli 1980, aufgespalten werden. Entsprechend diesem Verfahren wird eine
Lösung des Gemisches der d- und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
und einer optisch aktiven Base, wie beispielsweise Cinchonidin, hergestellt, indem man die
Substanzen in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Formamid, Mono- und Dimethylformamid, Mono-
und Diäthylformamid, Mono- und Dimethylacetamid, bei einer
Temperatur von etwa 70 bis etwa 900C löst. Die so
erhaltene Lösung wird langsam abgekühlt und bei einer vorbestimmten Temperatur mit einer geringen Menge des
Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit
der optisch aktiven, organischen Base angeimpft, wobei das Salz eine Menge, ausgedrückt durch das Gewicht, des
verwendeten Reaktionslösungsmittels enthält, die zwischen etwa 0,5 und 14% variiert. Es bildet sich ein Niederschlag,
der im wesentlichen das Salz des d-Isomeren mit der optisch aktiven, organischen Base enthält, wobei das
Salz noch eine Menge an dem verwendeten Reaktionslösungsmittel enthält, welche sich von den obigen Prozentgrenzen
unterscheidet und aus dem die d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
nach an sich bekannten Verfahren in praktisch reiner Form erhalten wird.
Die Ausgangsverbindung der Formel (H)9 nämlich d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
kann entsprechend verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren ist ein vielstufiges Verfahren,
bei dem i-Halogen-2-methoxy-naphthalin der Formel
CH O ^Y^^
(IV)
halo
worin halo ein Halogenatom bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet wird, welches gemäß dem folgenden Reaktionsschema
abläuft.
ο ι
:': 11170
■>■
CJ
υ—υ
ο —
Entsprechend dem obigen Schema wird die Verbindung (IV) mit einem molaren Überschuß an Acetylchlorid bei einer
Temperatur zwischen etwa O und 100C in Anwesenheit eines
halogenierten Kohlenwasserstoffs als Reaktionslösungsmittel umgesetzt. Dies sind typische Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen,
obgleich bevorzugt kein Nitrobenzol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Weiterhin
erhält man höhere Ausbeuten an acetylierter Verbindung. Das so erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6»methoxynaphthalin
wird in die Verbindung (VI) über die Darzens-Reaktion
überführt, die zuerst bei Zimmertemperatur während etwa 46 h mittels einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide
hydrolysiert und anschließend zu der Verbindung (VII), d.h. d,l-2~(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)~
propionaldehyd, decarboxyliert wird. Bei den darauffolgenden Stufen erfolgt die Bildung des Oxims der Formel
(VIII) durch Behandlung mit dem Aldehyd der Formel (VIl) mit Hydroxylamin-hydrοchlorid und die nachfolgende Behandlung
des Oxims mittels eines starken alkalischen Mittels, wie Kaliumhydroxid, in Anwesenheit von Äthylenglykol
bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und etwa 1400C während einer Zeit von etwa 5 bis etwa 8 tu
Die Ausbeuten sind bei diesem mehrstufigen Verfahren praktisch quantitativ. Ein weiteres, geeignetes Verfahren zur
Herstellung der Ausgangsverbindung d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
umfaßt die Hydrolyse' bei milden, alkalischen Bedingungen einer Verbindung der
Formel
-CH-COOCH2CH2 halo'
CH5 (IX)
nämlich d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-halogen'-äthylester,
worin halo und halo· jeweils
unabhängig voneinander ein Halogenatom bedeuten. Die Verbindung (IX) wird ihrerseits hergestellt, wie es in der
europäischen Patentanmeldung 35305 beschrieben wird. Verschiedene andere Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung
der Formel (II) sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (il), worin
halo ein Bromatom bedeutet, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-meth-
oxy-2-naphthyl)-propionsäure
(A) 2-Acetyl-5-brom-6-methoxy-naphthalin (Verbindung V) Eine Suspension von 43 g wasserfreiem AlCl, und 24,6 g
(0,313 mol) Acetylchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan
von 10°C wird auf O0C gekühlt und tropfenweise unter Rühren
mit einer Lösung von 59125 g (0,250 mol) 1-Brom-2-methoxynaphthalin
in 150 ml 1,2-Dichloräthan versetzt.
Die entstehende Lösung wird 15 min gerührt und dann in eine kalte Lösung von 300 ml Wasser und 100 ml 2N Chlorwassers
to ff säure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt,
zuerst mit 100 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und
dann mit 100 ml Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet
^ und der erhaltene Rückstand aus 2-Butanol kristallisiert;
Ausbeute = 68,11 g (98%).
(B) d,l-5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl-propionaldehyd (Verbindung VII)
Ein bei 100C gehaltenes Gemisch aus Natrium-2-butoxid
(hergestellt aus 9,28 g Natrium in 164 ml 2-Butanol)
und 120 ml Toluol wird mit 55,8 g (0,2 mol) der Verbindung der Stufe (A) und 42,4 ml Äthylchloracetat versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird 3 h bei 100C gerührt, dann
mit 200 ml Wasser versetzt, die organische Schicht wird abgetrennt und unter heftigem Rühren mit einer Lösung
von 45 g 85%igem Kaliumhydroxid versetzt. Nach 5stündigem
Rühren bei Zimmertemperatur wird ein fester Niederschlag erhalten, der filtriert, mit 100 ml eines 50/50
(Vol/Vol)-Gemisches von Toluol und 2-Butanol gewaschen
und in 200 ml Wasser suspendiert wird. Die wäßrige Suspension wird 1 h bei 1000C erhitzt, dann auf Zimmertemperatur
abgekühlt und liefert 57 g (fast quantitative Ausbeute) der Verbindung(VII).
(C) d,l-2-(5-Brom~6-methoxy-2-naphthyl)~propionaldoxim
(Verbindung VIII)
49,8 g (0,170 mol) des Aldehyds (VII) werden bei Zimmertemperatur
in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gelöst. Anschließend wird die erhaltene Lösung mit 13,9 g
Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Wasser versetzt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer
wäßrigen Natriumcarbonatlösung zwischen 6 und 7 gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird 30 min gerührt; dabei
fällt die Titelverbindung aus, die abfiltriert wird.
Nach dem Konzentrieren der chloroformischen Mutterlaugen erhält man eine weitere Charge der Titelverbindung; Ausbeute
= 50,25 g (9696).
(D) d,1-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
(Verbindung II)
Eine Lösung von 22,3 g 85%igem Kaliumhydroxid in 55 ml
Ä'thylenglykol wird auf 70°C erhitzt und anschließend mit
^5 g (0,146 mol) des Oxims der Stufe (C) versetzt. Die
Lösung wird dann 7 h bei 1200C erhitzt, auf 900C abge-
™ kühlt und mit 450 ml Wasser versetzt« Nach der Extraktion
mit 300 ml (2 χ 150 ml) Methylenchlorid wird die wäßrige Phase zunächst auf 90°C erhitzt und dann wird der ■
pH-Wert mit Essigsäure auf 4 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird auf 25°C abgekühlt, filtriert und der
JJ erhaltene Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen und getrocknet;
man erhält 45 g (98%) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II), worin halo ein Bromatom bedeutet, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-meth-
oxy-2-naphthyl)-propionsäure
37,4 g (0,0903 mol) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-2-bromäthylester
werden in 100 ml Methanol und 27,5 ml Wasser suspendiert. Die erhaltene Suspension
wird mit 12,5 g 9O?6igem Kaliumhydroxid versetzt und das
Ganze auf 30°C erwärmt. Das Gemisch wird 2 h heftig gerührt, dann auf ein geringes Volumen konzentriert und in
100 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit 150 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen und der pH-Wert durch
Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 500C
auf etwa 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur
wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 27,3 g (9856)
der Titelverbindung.
d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
In einen Kolben, der 36Ο ml Toluol, 90 ml Methanol und
26 ml Triäthylamin enthält, gibt man bei Zimmertemperatur unter Rühren 116 g (0,376 mol) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
und 36,5 g (0,186 mol) N-Methyl-d-glucamin. Die so erhaltene, klare Lösung wird
dann mit 0,5 g N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
angeimpft, und nach 30 min bildet sich eine dichte Suspension. Diese Suspension
wird auf 55°C erhitzt, langsam auf 20°C abgekühlt
ou und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird mit
180 ml eines 80/20 (Vol/Vol) Gemisches aus Toluol und
Methanol gewaschen. ■
Der nasse Feststoff wird in 500 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, dann wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und an-
•J
212170
schließend im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man erhält 56,26 g (97% der Theorie) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure;
[a]|2Q = +47»5° (C=O,5% in CHCl3).
Beispiel 4
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Eine Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird zu 33,5 g (0,109 mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
und 2 g 5%igern Palldium/Aktivkohle gegeben.
Die Reaktionstemperatur wird auf 500C erhöht und dann
wird eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 30 ml leicht alkalischem Wasser während 1 h zugetropft. Nach dem Rühren
während 15 min und Abkühlen auf 300C wird der Katalysator
über Dicalite abfiltriert und das Filtrat mit 400 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 23,7 g (95% der Theorie) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure;
[α]^° = +65,5° (C=1% in CHCl3), Fp.154
bis 1550C
B eispiel 5
d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Eine Lösung von 2,5 g Kupfersulfat-pentahydrat, 12,5 g
90%igem Kaliumhydroxid und 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-Brom-6~methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
in 150 ml Wasser wird zunächst mit 1 g Aktivkohle und dann tropfenweise unter
Rühren mit einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in ^v 40 ml leicht alkalischem Wasser versetzt. Während der
Zugabe des ersten Drittels der Natriumhorhydridlösung erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich
auf 8O0C. Es werden dann weitere 3i»1 g 90%iges Kaliumhydroxid
zugegeben. Die verbleibende Natriumbor-OJ
hydridlösung wird in etwa 2 h bei der gleichen Temperatur zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Re-
aktionsgemisch weitere 30 min gerührt, auf 3O0C abgekühlt
und der Katalysator abfiltriert. Das so erhaltene FiI-trat
wird auf 5O0C erhitzt, der pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt und die Lösung
auf 200C abgekühlt. Der dabei gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und
getrocknet; man erhält 22,4 g (97% der Theorie); [oc]q =
+66° (C=1# in CHCl3); Fp. 154 bis 155°C.
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Ein Gemisch von 25 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung (Gew./VoL) aus Natriumhydroxid und 150 ml Wasser wird auf
400C erwärmt und mit 30,9 g (o,1 mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
versetzt. Nach 5 min erhält man eine klare Lösung, zu der man unter Stickstoffatmosphäre
1,2 g einer 50%igen Wassersuspension von Raneynickel gibt. Die Reaktionstemperatür wird auf 500C erhöht
und dann wird eine Lösung von 4 ml 100%igem Hydrazinhydrat in 40 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von etwa
90 min zugegeben. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit 150 ml Wasser versetzt.
Die entstehende Lösung wird auf 800C erwärmt und der pH
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur bildet
sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet wird; Ausbeute =
22,5 g (93% der Theorie); [a]j*° = +68,4° (C=1% in CHCl3);
Fp. 155 bis 1560C.
30
30
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
11,4 1 Wasser, 1,7 kg einer 40?-Sigen wäßrigen Lösung
(Gew./Vol.) aus Natriumhydroxid und 1,560 kg d-2-(5-Broia-6-inethoxy-2-naphthyl)-propionsäure
werden in einen 34 1 Kolben gegossen und die entstehen-
de Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 500C erwärmt
und mit 60 g einer 50/50 (Gew./Gew.) Nickel/Aluminiumlegierung versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei
der gleichen Temperatur wird eine Lösung von 0,128 1 100%igem" Hydrazinhydrat in 1,28 1 Wasser unter Rühren im
Verlauf von 2 h zugetropft. Man rührt weitere 30 min und
dann gibt man 80 g Dicalite zu und erhöht den pH-Wert
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 9 und filtriert. Das Filtrat wird auf 80°C erhitzt, der pH mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt,
dann wird auf 35°C gekühlt, wobei man einen Feststoff erhält, der abfiltriert wird. Nach dem Waschen mit Wasser
bis zur Neutralität und Trocknen erhält man 1,140 kg
der Titelverbindung; Ausbeute = 98% der Theorie; [a]D =
Ί5 +67° (C=1J6 in CHCl3); Fp. 155 bis 1560C.
Man arbeitet im wesentlichen gemäß den Verfahren der Beispiele 4 bis 7 und stellt die Verbindung d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
her, wobei man d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure als Ausgangsmaterial
verwendet; Fp. 154 bis 155°C.
Die optische Aufspaltung zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
erfolgt gemäß der italienischen Patentanmeldung 3492 A/80. Fp. des Endprodukts
'= 1550C; [a]ß° = +66,3° (C=1# in CHCl5).
Ende der Beschreibung.
Claims (14)
1./' Verfahren zur Herstellung von d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
der Formel
-CH - COOH
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus d- und 1-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
der Formel
-CH - COOH
UH3 ^n;
Halo , -, d,l
worin Halo für ein Halogenatom stehts mit N-Methyl-D-glucamin
in einem Lösungsmittelsystem, welches aus Gemischen von Toluol und Methanol in verschiedenen volumetrischen
Verhältnissen ausgewählt wird, in Anwesenheit einer optisch inaktiven, organischen oder anorganischen
Base bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 650C behandelt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz
des d-Isomeren gewinnt, dieses Salz mit einer starken Mineralsäure behandelt,, wobei man die Verbindung
d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
der Formel
-CH - COOH
Halo d
erhält, welche einer katalytischen Dehalogenierung durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrierungssystem, welches
einen vollständigen Ersatz des Halogenatoms in der 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom ergibt, in einem alkaiischen
Medium bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa 1000C während einer Zeit von etwa 1
bis etwa 4 Stunden unterworfen wird»
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Gemisch aus d- und l-2~(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
ein im wesentlichen racemisches Gemisch ist.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß für jede molare Menge des im wesentlichen racemischen
Gemisches aus d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-
propionsäuren etwa der halbe molare Anteil an N-Methyl-D-glucamin
eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Halo ein Bromatom bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Gemisch aus Toluol und Methanol ein 4/1- oder 3/1 (Vol/Vol)-Gemisch ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur, bei der die optische Spaltung er-'
folgt, im Bereich von etwa Zimmertemperatur bis etwa 55°C liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungssystem ausgewählt wird unter Gemischen
aus Palladium/Aktivkohle oder Platindioxid und gemischten Metallhydriden, Gemischen aus gemischten Metallhydriden
und einem Salz eines Übergangsmetalls, Gemischen aus Devarda-Legierung und einem gemischten Metallhydrid,
Rany-Ni und Hydrazinhydrat, Nickel/Aluminiumlegierung und Hydrazinhydrat.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungssystem Palladium/Aktivkohle und
Natriumborhydrid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungssystem Kupfersulfat-pentahydrat
und Natriumborhydrid verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungssystem Raneynickel oder eine
50/50 (ausgedrückt durch das Gewicht) Nickel/Aluminiumlegierung und Hydrazinhydrat verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehalogenierung bei einer Temperatur zwischen
etwa Zimmertemperatur und etwa 5O0C durchgeführt wird, wenn Raneynickel oder eine Nickel/Aluminiumlegierung und
Hydrazinhydrat als Hydrierungssystem verwendet werden.
12. Verfahren zur Herstellung von d»2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
der Formel
CH.O
dadurch gekennzeichnet, daß man eine molare Menge eines im wesentlichen racemisehen Gemisches von d- und 1-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren
der Formel
,-CH - COOH
CH3 (X)
mit etwa dem halben molaren Anteil von N-Methyl-D-glucamin
in Anwesenheit eines 4/1 (Vol/Vol) Toluol/Methanol-Gemisches
als Reaktionslösungsmittel und in weiterer An-Wesenheit von etwa der halben molaren Menge an Triäthylamin
bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa 550C behandelt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz
des d-Isomeren gewinnt, dieses Salz mit einer starken Mineralsäure behandelt, wobei die Verbindung
d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
CH - COOH CHx
erhalten wird, welche einer katalytisehen Dehalogenierung
durch Behandlung mit einem Hydrierungssystern, welches
einen vollständigen Ersatz des Halogenatoms in der 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom ermöglicht, wobei das
Hydrierungssystem ausgewählt wird unter 5%igem Palladium/ Aktivkohle und Natriumborhydrid, Kupfersulfat-pentahydrat
und Natriumborhydrid, Nickel/Aluminiumlegierung und 100%igem Hydrazinhydrat, Raneynickel und 1OO?oigem Hydrazinhydrat,
in einem alkalischen Medium bei einer Temperatür von etwa Zimmertemperatur bis etwa 1OO°C während einer
Zeit von etwa 1 bis 4 Stunden unterzogen wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungssystem Raneynickel oder eine 50/50
(Gew.) Nickel/Aluminiumlegierung und 100%iges Hydrazinhydrat verwendet.
14. Das N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
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