DE3538747A1 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivatenInfo
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Description
t · hl·
si, λ- \
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die benutzt
werden können, um den Blutdruck zu senken und einem erhöhten Blutdruck vorzubeugen.
CH3-CH-C-N L COOH (I)
CH2SH
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind von einer Reihe von Erfindern untersucht
worden. Zum Beispiel ist im USP 4,297,282 e*in Verfahren beschrieben, nachdem die gewünschte Substanz durch
Deacylierung aus N-(D-oo-Pfethyl-ß-acetylthiopropionyl)-L-prolin
mit alkoholischem Ammoniak hergestellt werden kann.
In der japanischen Offenlegungsschrift 56-100760 ist ein
Verfahren beschrieben, welches darin besteht, l-(3-Brom-(2S)· methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure mit Natrium-
U it
thiosulfat umzusetzen und das erhaltene Bunte Salz mit
Salzsäure zu hydrolysieren, um die gewünschte Substanz herzustellen.
Pyrrolidin-Derivate sind bekannt und können auch nach den
Verfahren; wie sie in USP 4,04-6,889 beschrieben sind, hergestellt
werden. Danach wird der Alkylester von l-(3-Alkyl~ carbonylthio-2-methylpropionyl)If-prolin mit Anisol und
Trifluoressigsäure behandelt, um die freie Säure zu erhalten,
Die freie Säure, die so erhalten wird, wird ammonolisiert
durch Reaktion mit alkoholischem Ammoniak oder konzentriertem wäßrigem Ammoniak oder hydrolysiert durch Reaktion mit der
Lösung eines Alkalimetallhydroxide, um das gewünschte
l-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-L-prolin zu erhalten.
Die vorstehenden bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß das Sulfid nicht einfach zu reduzieren ist und die
Produktionsausbeute nicht sehr hoch ist. Die vorliegende Erfindung eliminiert diese Nachteile und stellt ein neues,
vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfugung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I besteht darin, eine Verbindung der Formel III
O ^ (III)
X - CH2 - CH - C - N—-1- COOH
CH3
in welcher X Brom oder Chlor darstellt,
mit einer Verbindung der Formel IV
• S
- Y - CR)
(IV) Μ® So- C - Y - (R)
worin M ein Natrium- oder Kaliumion darstellt, und
Y Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeutet, und η entweder 1 (oder wenn Y ein Stickstoffatom
ist) 2 bedeutet
zu einer Verbindung der Formel II umsetzt
s 0
Il
I!
(R)n- Y - C - S - CH2 - CH - C - N
I CH
(II)
worin Y, R und η die gleiche Bedeutung haben wie in
Formel in und IV
mit einer Base zur Reaktion bringt, um "Verbindungen der
Formel I zu erhalten.
CH3-CH-C-N L COOH
I
CH2SH
CH2SH
Die Erfindung besteht ferner in dem neuen und vorteilhaften
Verfahren, Verbindungen der Formel I dadurch zu erhalten, daß man Verbindungen der Formel II hydrolysiert oder hydrazinolysiert
oder mit Ethylendiamin zur Reaktion bringt.
Zum Hydrolysieren wird eine Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid
oder Ammoniak in einer Menge von 1-5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet. Als Lösungsmittel für die
Reaktion wird Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder eine Mischung von Wasser und organischem Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt
zwischen 4-0 und 13O0C.
Für die Hydrazinolyse wird die Verbindung der Formel II mit wasserfreiein Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem
Lösungsmittel zur Reaktion .gebracht, un die Verbindung der
Formel I zu bilden. Das wasserfreie Hydrazin oder Hydrazinhydrat kann in einer Menge von l-5>
Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer
Temperatur zwischen 40 und 13O0C durchgeführt werden. Die
gleichen Lösungsmittel wie für die Hydrolyse können auch für diese Hydrazinolyse verwendet werden.
Auch bei der Reaktion von Ethylendiamin mit Verbindungen der Formel II, durch die Verbindungen der Formel I erhalten
werden, werden 1-10 Mol Ethylendiamin pro Mol der Verbindungen der Formel II verwendet,bei einer Temperatur zwischen 10 und
800C.
BAD
• τ ·
Die für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel können beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid,
Essigester, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Alkohole
sein, wobei in einigen Fällen die Reaktion auch ohne ein solches Lösungsmittel durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel II gemäß dieser Erfindung werden hergestellt, indem man ein Mol der Verbindung der Formel III
mit 1-3 Mol der Verbindung der Formel IV in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.
Das Lösungsmittel kann das gleiche sein wie das jenige, welches für die Hydrolyse verwendet wird, beispielsweise
Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. Die verwendete Base kann eine anorganische Base sein, beispielsweise
Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaiiumhydroxid
oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Pyridin oder Triethylamin. Die Base kann in einer Menge von 0,5
bis 2,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III eingesetzt werden.
Die Reaktion kann bei Temperaturen von 35-12O0C in einer
Zeit von 30 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des gewünschten Produktes können die Abtrennung,
Kristallisation und Reinigung nach den Verfahren durchgeführt werden, wie sie in den folgenden Beispielen beschrieben sind.
Diese Beispiele beschreiben Details der Erfindung, sollen jedoch nicht so verstanden werden, daß sie die Erfindung
in irgendeiner Weise einschränken.
Beispiel, 1
5,64 g l-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-(°3-carbonsäure
wird in 40 ml destilliertem V/asser gelöst und 4,96 g Natriumdiethyldithlocarbamat zugefügt.
Die Mischung wird auf 80-85°0 aufgeheizt und 4 Stunden bei
dieser Temperatur gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure
auf 1,0 eingestellt. Danach wird die Mischung zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische
Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.
Zu dem Rückstand werden 9,8 g Kaliumhydroxid in 35 ml
destilliertem Wasser zugefügt und die Mischung 8 Stunden am Rückfluß gekocht.
Die Mischung wird zweimal mit je 20 ml Ethyläther extrahiert
und der pH-Wert bei Raumtemperatur mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Anschließend wird zweimal mit
je 40 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert.
Zu dem Rückstand werden 50 ml IN Schwefelsäure und 0,1 g
Zinkpulver zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird daraufhin zweimal mit je 10 ml Ethyläther
und zweimal mit je 45 ml Essigester extrahiert, die organischen
Extrakte getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck destilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Der
so erhaltene ölige Rückstand wird zu 4ml Essigester und
5 ml Ethyläther hinzugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und gewaschen
wird. Nach dem Trocknen erhält man 3,95 g l-(3-Mercapto-2S-
BAD ORIGINAL
methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure.
-129,5°C (c = 1,0 Äthanol)
Fp. 103-1040G
2^
2^
Beispiel 2
2,82 s l-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-earbonsäure
wird in 40 ml Äthanol gelöst und 2,4 g Natriumdimethyldithiocarbamat
zugefügt. Die Mischung wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert.
10 ml Hydrazinhydrat werden zu dem Filtrat hinzugegeben und
gekocht bis das gesamte Diniethylamin freigesetzt ist. Anschließend
wird unter vermindertem Druck destilliert. Zu dem resultierenden Rest werden 35 ^l destilliertes Wasser
hinzugefügt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure
auf 1,0 eingestellt.
Anschließend wird die Mischung dreimal mit 10 ml Ethyläther und zweimal mit je 40 ml Essigester extrahiert, die vereinigten
organischen Extraktschichten getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2,1 g eines
öligen Rückstandes erhalten werden.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird zu 2 ml Essigester und 3 ml η-Hexan gegeben und 2 Stunden gerührt, worauf der
Niederschlag abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen wird. Der Rückstand wird dann über Nacht getrocknet, wobei 1,8 g
l-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-pyiirolidin-2S-carbonsäure
erhalten werden.
Fp. 103-1040C
Fp. 103-1040C
ß*>7 25 '= -129,80G (c = 1,0 ; Äthanol)
D
eAD
Beispiel 3
2,23 g l-(3-Chlor-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure werden in 30 ml Aceton gelöst und 1,76 g Kaliumxanthogenat
zugefügt. Die Mischung wird 10 Stunden am Rückfluß gekocht und filtriert, um einen Niederschlag zu entfernen.
Das .Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert und anschließend 50 ml Ethylacetat und 15 ml gesättigte Natriumchloridlösung
zugefügt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck abdestilliert.
_ Zu dem Rückstand werden 3»5 ml Ethylendiamin zugefügt und
die Mischung 3»5 Stunden bei einer Temperatur von 300C unter
einem Strom von trockenem Stickstoff gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert mit 10 #iger
Schwefelsäure auf 1,0 eingestellt. Anschließend werden 0,05 g Zinkpulver zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wird mit Ethyläther gewaschen und zweimal mit je 35 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
destilliert, wobei 1,0 g l-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäüre
erhalten werden.
V> Fp. 1O3-1O5°C
25 = -128,80O (c = 1,0; Äthanol)
D
Beispiel 4-
2,23 g l-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure
und 0,4 g Natriumhydroxid'werden in 30 ml einer 50 #igen wäßrigen Acetonlösung gelöst, 1,8 g Kaliumxanthogenat
zugefügt. Die Mischung wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht ,
BAD ORIGINAL
anschließend unter vermindertem Druck destilliert, um das
Aceton zu entfernen. Während die Lösung auf Raumtemperatur gehalten wird, wird der pH-Wert mit koi:zentrierter Salzsäure
auf 1,0 eingestellt. Anschließend wird die Lösung mit 35 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die extrahierte organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten.
Dieser wird mit 3»6 nil Ethylendiamin versetzt und die so
erhaltene Mischung 3 Stunden bei .350O unter einem Strom
von trockenem Stickstoff gerührt. Die Mischung wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert mit
15 #iger Schwefelsäure auf 1,0 eingestellt und eine weitere
Stunde gerührt. Danach wird die Mischung mit Ethyläther gewaschen und zweimal mit je 4-0 ml Methylenchlorid extrahiert.
Danach werden die abgetrennten organischen Schichten getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird zu 3 ml Äther und 2 ml
Essigester hinzugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und über Nacht
bei einer Temperatur von 4-00C getrocknet, wobei 1,6 g
l-(3~Mercapto-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure
erhalten werden.
Fp. 103,5-1050O . .
ßol 25 = -130,00O (c = 1,0; Äthanol)
D
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
CH3 - CH - C - N L COOH (i)
I
CH2SH
CH2SH
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel III
X-CH2- CH -S- N L COOH CUD
CH3
in der X Brom oder Chlor bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV
S (IV)
M® S β - C - Y - (R)
in der Y ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom,
R eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,
η die Zahl 1 bedeutet, wenn Y ein Sauerstoffatom ist und die Zahl 2 bedeutet, wenn Y
ein Stickstoffatom ist
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II
S ο
(R)n- Y-C-S-CH2-CH-C- N LcoOH (II)
I CH3
in der Y, R und η die gleiche Bedeutung haben wie in Formel in und IV
hydrolysiert,
hydrazinolysiert oder mit Ethylendiamin zur Reaktion bring!;,
wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden.
BAD ORfOINAL
I * I naqhgereioht
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reaktion der Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol,
Äthanol, Isopropanol, Aceton, 1,4—Bioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einer wäßrigen
Lösung durchgeführt werden.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel IV in einer Menge von 1-3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III eingesetzt
wird.
ν 4·. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktionstemperatur zwischen 35 und 1200C und die
Reaktionszeit zwischen 30 Minuten und 20 Stunden beträgt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4-, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Base, insbesondere Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, r.'atriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat,
Kaliumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Natriumacetat, Pyridin oder
Triethylamin in einer Menge von 0,5-2,5 Mol pro Mol der
Verbindung der Formel III verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem .der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydrolyse der Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, welche insbesondere
Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Ammoniak ist.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydrazinolyse der Verbindung der Formel II mit wasserfreiem Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einer Menge
von 1-5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrazinolyse bei einer Temperatur zwischen 400C und 1300C
durchgeführt wird.
BAD ORIGINAL
9. Verfahren"gemäß Anspruch 1-5» dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion mit Ethylendiamin in einer Menge von 1-10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion bei e; durchgeführt wird.
die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 800G
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder
in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Essigester, Tetrahydrofuran, 1,4—Dioxan
oder einem Alkohol durchgeführt wird.
BAD ORfGlNAL
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|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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| 8331 | Complete revocation |