DK157076B - Fremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK157076B DK157076B DK147482A DK147482A DK157076B DK 157076 B DK157076 B DK 157076B DK 147482 A DK147482 A DK 147482A DK 147482 A DK147482 A DK 147482A DK 157076 B DK157076 B DK 157076B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- approx
- propionic acid
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 CH3 halogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 12
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 3
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 157076 B
Forbindelsen d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre (med det internationalt kendte trivialnavn Naproxen) er fra litteraturen kendt for sine udmærkede antiinflammatoriske egenskaber. Forbindelsen blev ferste gang beskrevet i USA 5 patentskrift nr. 3 904 682. Man kender flere metoder til fremstilling af denne forbindelse, heriblandt en syntese af en racemisk blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre (se f.eks. USA patentskrifterne nr.
3 658 863, nr. 3 658 858, nr. 3 663 584 og nr. 3 694 770), 10 hvilken blanding derefter opdeles i to optisk aktive an- tipoder ved dannelse af salte med optisk aktive organiske baser (se f.eks. fransk patentskrift nr. 2 035 846 og USA patentskrift nr. 3 683 015). Pâ den anden side kender man kun fâ metoder, ved hvilke man kan syntetisere racemiske 15 blandinger af d- og 1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre, som derefter kan opdeles i optisk aktive an-tipoder, hvorpâ d-isomeren dehalogeneres til det enskede slutprodukt. De britiske patentskrifter nr. 1 274 271, nr.
1 274 272 og nr. 1 274 273 beskriver eksempelvis en synte-20 se af forbindelsen II som en racemisk blanding, men der gives intet eksempel pâ opdelingen af denne blanding i de optisk aktive antipoder, og der gives heller intet eksempel pâ dehalogeneringen af d-isomeren.
Den foreliggende opfindelse angâr en særlig fremgangsmâde 25 til fremstilling af den kendte forbindelse d-2-(6-methoxy- 2-napthyl)-propionsyre med formlen
- CH-C00H
| I
CH3° 3 d 2
DK 157076 B
Fremgangsmâden ifalge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anferte, og den kan skematisk angives pâ folgende mâde:
REAKTIONSSKEMA
—CH-COOH -CH-COOH
Il | optisk 1 j JL CH resolution I II J CH, 3 j CH,0^ J , d,l 5 d halogen halogen
II III
><Y> CH-COOH -CH-COOH
» dehaloqenering ^ | j CH;5 Λ CH, CH3° J d CH3° halogen
III I
"halogen" er fortrinsvis brom eller chlor.
5 Ifolge trin A gennemferes den optiske resolution af den racemiske blanding af 2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre- via dannelsen af salte af de to isomere med optisk aktive organiske baser, hvorved man drager fordel af de forskellige oploseligheder hos disse salte i pâ for-10 hând bestemte oplesningsmiddelsystemer.
Adskillige optisk aktive organiske baser kendes fra lit-teraturen, og disse baser har vist sig at være mere eller mindre tilfredsstillende til opdeling af blandinger af d- og 1-2-(6-methoxy~2-naphthyl)-propionsyre til de til- 3
DK 157076 B
svarende optiske antipoder. Som et eksempel kan anfores, at alkaloider, sâsom cinchonidin, eller andre baser, sâ-som a-phenylethylamin eller dehydroabiethylamin, i stor udstrækning har været anvendt til sâdanne operationer, 5 men konkrete eksempler pâ optiske resolutioner af blan- dinger af d- og 1-2-(5-halogen-6-methoxy-2~naphthyl)-propionsyre har aldrig været rapporteret i litteraturen.
Det har nu overraskende vist sig, at der, hvis man skal opnâ den enskede d-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-pro-10 propionsyre med formlen III i hoje udbytter og med optisk renhed kræves helt specielle betingelser, bâde med hensyn til det middel, der anvendes ved resolutionen, og med hensyn til det anvendte oplosningsmiddel. Det har i praksis vist sig, at man opnâr en udmærket adskillelse ved anven-15 delse af N-methyl-D-glucamin som resolutionsmiddel og et oplosningsmiddelsystem bestâende af toluen og methanol i forskellige volumetriske forhold.
Den optiske resolution ifolge trin A i ovenstâende reak-tionsskema gennemfores ved, at man i et oplesningsmiddel-20 System bestâende af en blanding af toluen og methanol, fortrinsvis i volumetriske forhold mellem toluen og methanol pâ 4:1 eller 3:1, oploser eller suspenderer en molær mængde af en i det væsentlige racemisk blanding af d- og 1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, fortrins-25 vis d- og l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, den halve molære mængde (eller derover) N-methyl-D-glucamin og en optisk inaktiv organisk eller uorganisk base, sâsom triethylamin eller natrium- eller kaliumhydroxid.
Den sâledes opnâede reaktionsblanding omrores, fortrins-30 vis ved stuetemperatur, indtil der opnâs en klar oplasning.
Derefter podes oplosningen med en lille mængde af et tid-ligere fremstillet N-methyl-D-glucaminsalt af d-2-(5-ha-logen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, fortrinsvis sal-tet af d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med 4
DK 157076 B
henblik pâ at fremme udfældningen af den onskede d-iso-mer (i form af N-methyl-D-glucaminsaltet) med formel III.
Dette sait kan ogsâ med fordel opnis ved opvarmning af den tætte suspension, som dannes efter podningen, til en 5 temperatur pâ ca. 40 - 65 °C, fortrinsvis til 55 °C, ef- terfulgt af en afkoling af den resulterende oplosning til omkring stuetemperatur.
Det opnâede bundfald, der som ovenfor anfert er N-methyl-D-glucaminsaltet af d-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-10 propionsyre, fortrinsvis saltet af d-2-(5-brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsyre, behandles derefter pâ i og for sig kendt mâde, eksempelvis med en stærk mineralsyre ved stuetemperatur, til opnâelse af den onskede forbindelse med formel III, hvori halogen fortrinsvis betegner et 15 bromatom.
Udbyttet fra dette trin er almindeligvis hojere end 90?ί (beregnet pâ den molsre mængde af d-isomeren, som er til stede i udgangsblandingen), hvorved den opnâede d-isomer er praktisk tait befriet for 1-isomer. Faktisk kan d-iso-20 meren med formlen III undergâ dehalogeringsreaktionen som anfort i trin B i det ovenfor viste reaktionsskema, uden at den skal udsættes for nogen yderligere rensning ved omkrystallisation eller hermed analoge procedurer.
Trin B i det ovenfor angivne reaktionsskema gennemfores 25 ved, at man behandler en molær mængde d-2-(5-halogen-6- methaxy-2-naphthyl)-propionsyre, fortrinsvis 5-brom-for-bindelsen, med et passende hydrogeneringssystem med henblik pâ at fjerne halogengruppen i 5-stillingen. Sâdanne hy-drogeneringssystemer kan være af forskellig natur. Som 30 et eksempel pâ et passende hydrogeneringssystem kan næv- nés en hydrogeneringskatalysator, sâsom palladium-pâ-car-bon eller fint fordelt platindioxid, enten alene eller i blanding med et blandet metalhydrid, eksempelvis natrium- 5
DK 157076 B
borhydrid. Blandt de evrige hydrogeneringssystemer, som har fart til tilfredsstillende resultater, kan nævnes en blanding (i forskellige forhold) af et blandet metalhy-drid og et overgangsmetalsalt, eksempelvis natriumborhy-5 drid og kobbersulfat-pentahydrat, natriumborhydrid og nikkelsulfat, natriumborhydrid og cobaltsulfat og analo-ge sammensætninger . André egnede hydrogeneringssystemer om-fatter Devarda's legering, dvs. en legering indeholdende 50 vægtdele kobber, 45 vægtdele aluminium og 5 vægtdele 10 zink, i nærværelse af et blandet metalhydrid. Et andet passende hydrogeneringssystem, som har vist sig at give de bedste resultater, bâde med hensyn til slutudbytterne af de anskede produkter og med hensyn til et bekvemt reak-tionsforlab, bestâr af en nikkel-aluminium-legering, al-15 mindeligvis i et vægtforhold pâ 50/50, og hydrazinhydrat eller Raney-nikkel og hydrazinhydrat i forskellige forhold. Ved udavelse af fremgangsmiden ifalge opfindelsen gennemfarer man dehalogeringsreaktionen (trin B i det oven-for viste reaktionsskema} ved, at man under alkaliske be-20 tingelser bringer en mængde d-2-(5-halogen-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsyre, fortrinsvis d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, i kontakt med en passende mængde af et af de ovenfor angivne hydrogeneringssystemer. Al-mindeligvis vælges denne mængde pâ en sâdan mâde, at man 25 opnâr en fuldstændig erstatning af halogenatomet i 5-stil- lingen i forbindelsen med formel III med et hydrogenatom. Reaktionen gennemfares ved en temperatur pa mellem ca. stuetemperatur og ca. 100 °C, men det har vist sig, at et lavere temperaturinterval, nemlig mellem ca. stuetem-30 peratur og ca. 50 °C, lettere kan anvendes, nâr man anven- der en nikkel-aluminium-legering (50/50 efter vægt) og hydrazinhydrat eller Raney-nikkel og hydrazinhydrat som hydrogeneringsystem. Et tidsrum pâ mellem ca. 1 og ca.
4 timer er almindeligvis tilstrækkeligt til, at reaktio-35 nen forlober fuldstændigt til ende.
DK 157076B
6
Trin B forlüber praktisk tait med kvantitative udbytter, og det opnâede slutprodukt, dvs. d-2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre, udviser en specifik rotation, som er i fuldstændig overensstemmelse med de standarder, som er angivet i tillægget fra 1978 til den britiske farmakopé fra 1973. 1 betragtning af, at ogsâ udbytterne fra trin A altid er mindst 90¾ (beregnet i forhold til mængden af den d—isomer, som er til stede i d,l-udgangsblandingen), fremgâr det, at der ved den foreliggende opfindelse er tilvejebragt en ny og praktisk anvendelig fremgangsmâde til fremstilling af en værdifuld farmaceutisk forbindel-se, nemlig d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre.
Udgangsforbindelsen med formlen II, nærmere bestemt d,l-2-(5-halogen-6-methoxy-2-najDhthyl)-propionsyre, kan frem-stilles ved forskellige fremgangsmâder. En af disse frem-gangsmâder omfatter en flertrinsreaktion, ved hvilken man gâr ud fra l-halogen-2-methoxynaphthalen med formlen 7
DK 157076 B
IV
halogen og reaktionen forl0ber sorti vist pâ det folgende reaktions skema ch3 tu γ^η0ι_ ° 3 (Îj;iÎVV/<ï^r~C—CH-COOEt IV Fnedel Drazens __ l \ /
Crafts-^ ^ | ^ reaktion _ L ^ 0
syntese CÏÏ^O
halogen halogen Et=C2H3
V VI
CH
j — CH-CHO ÇH3 \ι t 1) hydrolyse_ ]
2) decarboxylering A ^ h - C = N - 0 H
ch3o nh2oh . | halogen 0,1 CH30
VH halogen VIII
d, 1 iî^V^V-ch-cooh VIII /ethylen- | qlyC01-^ CH,Q AA^ CH3 3 I ........
halogen ’ jj 8
DK 157076 B
Ifolge ovenstâende reaktionsskema omsætter man sâledes forbindelsen IV med et molært overskud af acetylchlorid ved en temperatur pâ ca. 0 til 10 °C i nærværelse af et halogeneret carbonhydrid son oplosningsmiddel. Disse reak-5 tionsbetingelser er typiske Friedel-Craft-betingelser, selv om man fortrinsvis ikke anvender nogen nitrobenzen som oplosningsmiddel. Desuden iagttager man hejere udbyt-ter af den acetylerede forbindelse. Den sâledes opnâede 2-acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalen omdannes til for-10 bindelsen VI gennem en Darzen-reaktion, hvorved man forst hydrolyserer ved stuetemperatur i ca. 46 timer ved hjælp af en vandig oplasning af et alkalimetalhydroxid, hvor-efter man decarboxylerer produktet til forbindelsen VII, dvs. d, 1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionalde-15 hyd. I de efterfalgende trin dannes en oxim med formlen VIII ved behandling af aldehydet med formlen VII med hy-droxylamin-hydrochlorid efterfulgt af en behandling af oximen med et stærkt basisk middel, sâsom kaliumhydroxid, i nærværelse af ethylenglycol ved en temperatur, som varie-20 rer fra ca. 100 til ca. 140 °C i en tidsperiode pâ ca.
5-8 timer.
Udbytterne fra denne flertrinsproces er praktisk tait kvan-titative. En anden anvendelig metode til fremstilling af_ udgangsforbindelsen d,1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-25 propionsyre omfatter en hydrolyse under milde basiske be- tingelser af en forbindelse med formlen —CH-C00CH9CH7-halogen ' ^ 1 j i CH, - . . .
CH30/ | 3 halogen 9
DK 157076 B
dvs. d,1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-halogen'-ethylester, hvori halogen og halogen' hver for sig betegner et halogenatom. Forbindelsen IX fremstilles som beskrevet i den europæiske publicerede patentansog-5 ning nr. 35 305. André âbenbare metoder til fremstilling af udgangsforbindelsen med formlen II falder inden for om-fanget af den foreliggende opfindelse.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de felgende eksempler. EKSEMPEL 1 10 Fremstilling af udgangsforbindelsen med formlen II, hvori halogen er et bromatom, dvs. d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre_____ A) 2-acetyl-5-brom-6-methoxy-naphthalen (forbindelse V)
En suspension af 43 g vandfrit AlCl^ og 24,6 g (0,313 mol) 15 acetylchlorid i 200 ml 1,2-dichlorethan ved 10 °C afkole- des til 0 °C og omsattes drâbevis under omroring med en oplosning af 59,25 g (0,250 mol) l-brom-2-methoxynaphtha-len i 150 ml 1,2-dichlorethan. Den resulterende oplosning omrortes i 15 minutter og udhældtes derefter i en kold 20 oplosning af 300 ml vand og 100 ml 2 N saltsyre. D.en orga- niske fase blev skilt fra og vasket med 100 ml 1 N saltsyre og derefter med 100 ml vand. Derefter torredes den or-ganiske fase under vacuum, og den opnâede rest krystalli-seredes fra 2-butanol. Udbytte: 68,11 g ( 9 8 ?o ) .
25 B) d,l-5-brom-6-methoxy-2-naphthyl-propionaldehyd (for bindelse VII)
En blanding af natrium-2-butoxid (fremstillet ud.fra 9,82 g natrium i 164 ml 2-butanol) og 120 ml toluen, som hold-tes ved 10 °C, blandedes med 55,8 g (0,2 mol) af forbindel- 10
DK 157076 B
sen fremstillet ovenfor under (A) og 42,4 ml ethylchlor-acetat. Den resulterende blanding omrartes i tre timer ved 10 °C, og derefter tilsattes 200 ml vand. Den organi-ske fase skiltes fra og omsattes under kraftig omrering 5 med en oplesning af 45 g 85% kaliumhydroxid. Efter omre- ring i fem timer ved stuetemperatur opnâedes et fast bundfald, som filtreredes fra, vaskedes med 100 ml af en blanding af lige store rumfang toluen og 2-butanol og suspenderedes i 200 ml vand. Den vandige suspen-10 sion opvarmedes i en time ved 100 °C og afksledes deref ter til stuetemperatur, hvorved der opnâedes 57 g (næsten kvantitativt udbytte) af forbindelsen VII.
C) d,1-2-(5-brom-6-methxoy-2-naphthyl)-propionaldoxim (forbindelse VIII) 15 49,8 g (0,170 mol) af aldehydet VII oplestes ved stuetem peratur i 100 ml vand og 100 ml chloroform, og derefter omsattes den resulterende oplosning med 13,9 g hydroxyl-amin-hydrochlorid i 50 ml vand, idet pH-værdien holdtes pâ mellem 6 og 7 ved hjælp af en vandig oplesning af na-20 triumcarbonat. Den resulterende blanding omrartes i 30 minutter, hvorved titelforbindelsen udfældede og blev opsamlet ved filtrering. Efter koncentration af de chlo-roformholdige modervæsker opsamledes en yderligere portion af titelforbindelsen. Samlet udbytte: 50,25 g (96%).
25 D) d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre (for bindelse II)
En oplosning af 22,3 g 85% kaliumhydroxid i 55 ml ethylen-glycol opvarmedes til 70 °C og omsattes derefter med 45 g (0,146 mol) af den under (C) fremstillede oxim. Oplosnin-gen opvarmedes derefter syv timer ved 120 °C, afkaledes 30 til 90 °C og omsattes med 450 ml vand. Efter ekstraktion med 300 ml (2 x 150 ml) methylenchlorid opvarmedes den 11
DK 157076 B
vandige fase f0rst til 90 °C og bragtes derefter til pH 4 ved hjælp af eddikesyre. Den opnâede suspension afke-ledes til 25 °C og filtreredes, og det opnâede faste stof vaskedes grundigt med vand og terredes. lîdbytte: 45 g (98 5 %) d, 1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre.
EK5EMPEL 2
Fremstilling af udgangsforbindelsen med formlen II, hvori halogen er et bromatom, dvs. d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsyre 10 37,4 g (0,0903 mol) d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre-2-bromethylester suspenderedes i 100 ml metha-nol og 27,5 ml vand, og den resulterende suspension omsat-tes med 12,5 g 90?ô kaliumhydroxid, hvorpâ den samlede blanding opvarmedes til 30 °C. Blandingen blev omrort 15 kraftigt i to timer, hvorefter den blev koncentreret til et lille volumen og optaget i 100 ml vand. Den vandige oplosning vaskedes med 150 ml 1,2-dichlorethan, hvorefter pH-værdien justeredes til ca. 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre ved 50 °C. Efter afkeling til stuetem-20 peratur blev det opnâede bundfald udvundet ved filtrering, vasket med vand og torret. Udbytte: 27,3 g (98?0 af titel-forbindelsen.
EKSEMPEL 3 d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre 25 Til en kolbe, som indeholdt 360 ml toluen, 90 ml methanol og 26 ml triethylamin, sattes 116 g (0,376 mol) d,l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre og 36,5 g (0,186 mol) N-methyl-D-glucamin ved stuetemperatur under omre-ring. Den herved opnâede klare oplosning blev derefter 30 podet med 0,5 g af N-methyl-D-glucaminsaltet af d-2-(5-
DK 157076 B
12 brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, og efter 30 minutters forlob dannedes en tæt suspension. Denne suspension opvarmedes til 55 °C og afkoledes langsom til 20 °C, hvorefter den filtreredes, og det opnâede faste 5 stof vaskedes med 180 ml af en blanding af toluen og methanol (80 : 20 vol/vol).
Det vâde faste stof oplestes i 500 ml vand og 600 ml ethyl-acetat, og pH-værdien i oplosningen justeredes til 3 ved hjælp af koncentreret saltsyre, hvorefter det organiske 10 lag vaskedes med vand og koncentreredes til terhed i va cuum. Udbyttet var 56,26 g (97 % af det teoretiske udbyt- 20 te) d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. [a].^yg = +47,5 0 (C = 0,5 % i CHCl^), hvilket svarer til en optisk renhed pâ 99,0 %.
15 EK5EMPEL 4 d-2-(-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre
En oplasning af 8 g natriumhydroxid i 150 ml vand omsat-tes med 33,5 g (0,109 mol) d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre fremstillet ifolge eksempel 3 og 2 g 20 5 % palladium-pâ-carbon. Reaktionstemperaturen bragtes op pâ 50 °C, hvorefter man drâbevis tilsatte en oplesning af 3 g natriumborhydrid i 30 ml vand indeholdende nogle fâ drêber 30 vægt-%'s vandig NaOH i lobet af 1 time.
Efter omroring i 15 minutter og afkoling til 30 0C fjernedes 25 katalysatoren ved filtrering pâ "Dicaliti^1, og filtratet omsattes med 400 ml ethylacetat. Oplasningens pH-værdi indstilledes til 3 ved hjælp af koncentreret saltsyre, og den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand til neutralitet og terret under vacuum. Udbytte: 23,7 g 30 (95 % af det teoretiske udbytte) d-2-(6-methoxy-2-naph- thyl)-propionsyre.
13
DK 157076 B
? n [a]p = +65° (C = 1 % i CHCl^), hvilket svarer til en optisk renhed pâ 97,8 %. Smp.=154 - 155 °C.
EKSEMPEL 5 d-2-( 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre 5 En opl0sning af 2,5 g kobbersulfatpentahydrat, 12,5 g 90 % kaliumhydroxid og 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fremstillet ifelge eksem-pel 3 1 150 ml vand omsattes ferst med 1 g trækul og derefter, drâbevis og under omrering, med en oplosning 10 af 3,8 g natriumborhydrid i 40 ml vand indeholdende nogle fâ drâber 30 væqt-% vandig NaOH. Under tilsætningen af den forste trediedel af natriumborhydridoplesningen forhojedes temperaturen i reaktionsblairadingen gradvist til 80 °C. Derefter tilsattes 3,1 g 90 % kaliumhydroxid, 15 og den resterende del af natriumborhydridoplosningen tilsattes i lobet af ca. to timer ved samme temperatur.
Efter endt tilsætning omrertes reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter og koledes derefter til 30 °C, hvorefter katalysatoren frafiltreredes- Det opnâede 20 filtrat opvarmedes til 50 °C, og pH-værdien justeredes til 2 ved hjælp af koncentreret saltsyre. Opl0sningen afk0ledes til 20 °C, hvorved der dannedes et fast stof, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand til neutralitet og torret. Udbytte: 22,4 g ( 97 % af det 25 teoretiske udbytte).
?n [a]Q = +66° (C = 1 % i CHClj), hvilket svarer til en optisk renhed pâ 98,2 %. Smp. = 154 - 155 °C.
EKSEMPEL 6 d—2 —1(6—methoxy —2—naphthyl2—P£opi5nsyre
DK 157076 B
14
En blanding af 25 ml af en 40¾ (vægt/vol) vandig oplasning af natriumhydroxid og 150 ml vand opvarmedes tll 40 °C og omsattes med 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fremstillet ifolge eksempel 5 3. Efter fem minutters forlab opnâedes en klar oplos- ning, som under en nitrogenatmosfære omsattes med 1,2 g af en 50¾ vandig suspension af Raney-nikkel. Reaktions-temperaturen bragtes cp pâ 50 °C, hvorefter en oplos-ning af 40 ml 100¾ hydrazinhydrat i 40 ml vand tilsat-10 tes drâbevis i labet af ca. 90 minutter. Efter afkoling og frafiltrering af katalysatoren omsattes filtratet med 150 ml vand, og den resulterende oplasning opvarmedes til 80 °C. Ved hjælp af koncentreret saltsyre indstilledes pH-værdien til 2. Efter afkaling til stue-15 temperatur dannedes et bundfald, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand til neutralitet og torret.
Udbytte: 22,5 g (98 ?ô af det teoretiske udbytte).
20 [a]p = +68,4° (C= 1 % i CHClj), hvilket svarer til en "optisk renhed pâ 99,9 STTSmp. = 155 - 156 '°ΙΓ.
20 EKSEMPEL 7 d=2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre 11,4 1 vand, 1,7 kg af en 40 ¾ (vægt/vol) vandig oplasning af natriumhydroxid og 1,560 kg d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fremstillet ifalge eksempel 3 hæld-25 tes i en tank med volumen 34 1, og den resulterende oplosning opvarmedes til 50 °C under en nitrogenatmosfære og omsattes med 60 g af en 50/50 (vægt/vægt) nikkel-alumini-umlegering. Efter omroring i 30 minutter ved samme temperatur tilsattes an oplosning af 0,128 1 100 % hydrazinhydrat i 30 1,28 1 vand, idet tilsætningen foregik drâbevis under omroring i lebet af 2 timer. Omroringen fortsattes i yderligere 30 minutter, og efter tilsætning af 80 g 15
DK 157076 B
"Dicalite" og efter at hâve anbragt pH-værdien ned pâ 9 ved hjælp af koncentreret saltsyre filtreredes den samlede blanding. Filtratet opvarmedes til 80 °C, og pH indstilledes til 3 ved hjælp af koncentreret saltsyre.
5 Der afkeledes til 35 °C, hvorefter det opnâede faste stof blev udvundet ved filtrering. Efter udvaskning med vand til neutralitet og terring opnâedes 1,140 kg af titelforbindelsen. Udbytte: 98 °ô af det teoretiske udbytte.
7 n 10 [a]p = +67° (C = 1 % i CHCl^), hvilket svarer til et optisk udbytte pâ 98,5 %. Smp. = 155 - 156 °C.
Claims (10)
1. Fremgangsmâde til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med formlen -CH-COOH i. J L 1 3 d kendetegnet ved, at man behandler en i det 5 væsentlige racemisk blanding af d- og 1-2-(5-halogen- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med formlen -CH—COOH 1 11 A A ch3............. CH3CK ^ halogen med N-methyl-D-glucamin i et oplosningsmiddelsystem valgt blandt blandinger af toluen og methanol i volume-triske forhold pâ 4:1 til 3:1 i nærværelse af en optisk 10 inaktiv organisk eller uorganisk base ved en temperatur pâ mellem ca. stuetemperatur og ca. 65 °C, hvorefter det mindre oploselige N-methyl-D-glucaminsalt af d-iso-meren udvindes og bringes i kontakt med en stærk mineral-syre, hvorved man opnâr forbindelsen d-2-(5-halogen-6-15 methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med formlen -CH—COOH | ni CH30 CH3 halogen ^ DK 157076B som derpâ dehalogeneres katalytisk ved behandling med et hydrogeneringssystem, som er i stand til at bevirke en fuldstændig erstatning af halogenatomet i 5-stillingen med et hydrogenatom, i et basisk medium ved en temperatur 5 pâ mellem ca. stuetemperatur og ca. 100 C° i lebet af mellem ca. 1 og ca. 4 timer.
2. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at man for hvert mol af den i det væsentlige racemi-ske blanding af d- og 1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naph- 10 thyl)-propionsyre anvender et halvt mol N-methyl-D-glu- camin.
3. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at halogenatomet er et bromatom.
4. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at den temperatur, ved hvilken den optiske résolution gennemfares, vælges i omrâdet fra omkring stuetemperatur til omkring 55 °C.
5. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet 20 ved, at det ved dehalogeneringen anvendte hydrogenerings system er valgt blandt blandinger af palladium og trækul, blandinger af platindioxid og blandede metalhydrider, blandinger af et blandet metalhydrid og et overgangsme-talsalt, blandinger af Devardas legering og et blandet 25 metalhydrid, blandinger af Raney-nikkel og hydrazinhydrat og blandinger af en nikkel-aluminiumlegering og hydrazinhydrat.
6. Fremgangsmâde ifelge krav 5, kendetegnet ved, at hydrogeneringssystemet bestâr af palladium og 30 trækul samt natriumborhydrid.
7. Fremgangsmâde ifolge krav 5, k e n......d e.t e g n e t DK 157076 B ved, at hydrogeneringssystemet bestâr af kobbersulfat-pentahydrat og natriumborhydrid.
8. Fremgangsmâde ifolge krav 5, kendetegnet ved, at hydrogeneringssystemet omfatter Raney-nikkel eller en 50:50 (vægt/vægt) nikkel-aluminiumlegering 5 og hydrazinkhydrat.
9. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at dehalogeneringen gennemfares ved en temperatur pâ mellem ca. stuetemperatur og ca. 50 °C, og at man som hydrogeneringssystem anvender Raney-nikkel eller 10 en nikkel-aluminiumlegering samt hydrazinhydrat.
10. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler en molær mængde af en i det væsent-lige racemisk blanding af d- og 1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med formlen 15 -CH—C00H L x Br d,l med halvdelen af en molær mængde N-methyl-D-glucamin i nærværelse af en 4:1 (vol/vol) blanding af toluen og methanol som oplosningsmiddel og yderligere i nærværelse af halvdelen af en molær mængde triethylamin ved en temperatur pâ mellem ca. stuetemperatur og ca. 20 55 °C, hvorefter det mindre oplaselige N-methyl-D-glu- caminsalt af d-isomeren udvindes, og dette sait bringes i kontakt med en stærk mineralsyre, hvorved man opnâr forbindelsen d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med formlen DK 157076 B —ch—cooh CH3 Br d hvilken forbindelse underkastes en katalytisk dehaloge-nering ved behandling med et hydrogeneringssystein valgt blandt 5 % palladium-pâ-trækul og natriumborhydrid, kobbersulfat-pentahydrat og natriumborhydrid, en nikkel-5 aluminiumlegering og 100 % hydrazinhydrat og Raney-nik- kel og 100 % hydrazinhydrat, i et basisk medium ved en temperatur pâ mellem ca. stuetemperatur og ca. 100 °C i en tidsperiode, som varierer fra ca. 1 til ca. 4 timer. 1 Fremgangsmâde ifalge krav 10, kendetegnet 10 ved, at hydrogeneringssystemet bestâr af Raney-nikkel eller en nikkel-aluminiumlegering 50:50 (vægt/vol) og 100 % hydrazinhydrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT338581 | 1981-04-01 | ||
| IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147482A DK147482A (da) | 1982-10-02 |
| DK157076B true DK157076B (da) | 1989-11-06 |
| DK157076C DK157076C (da) | 1990-04-09 |
Family
ID=11106122
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK147482A DK157076C (da) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre |
| DK256589A DK256589D0 (da) | 1981-04-01 | 1989-05-26 | N-methyl-d-glucaminsalt af d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK256589A DK256589D0 (da) | 1981-04-01 | 1989-05-26 | N-methyl-d-glucaminsalt af d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423244A (da) |
| JP (1) | JPS57176925A (da) |
| KR (1) | KR860001547B1 (da) |
| AR (1) | AR230614A1 (da) |
| AT (1) | AT390253B (da) |
| BE (1) | BE892689A (da) |
| CA (1) | CA1190939A (da) |
| CH (1) | CH651289A5 (da) |
| DE (1) | DE3212170A1 (da) |
| DK (2) | DK157076C (da) |
| ES (1) | ES510931A0 (da) |
| FI (1) | FI78455C (da) |
| FR (1) | FR2504918B1 (da) |
| GB (1) | GB2098981B (da) |
| GR (1) | GR76062B (da) |
| HU (1) | HU186852B (da) |
| IE (1) | IE52378B1 (da) |
| IL (1) | IL65298A (da) |
| IT (1) | IT1168387B (da) |
| LU (1) | LU84044A1 (da) |
| NL (1) | NL8201307A (da) |
| NO (1) | NO157733B (da) |
| PT (1) | PT74677B (da) |
| SE (2) | SE453492C (da) |
| YU (1) | YU42606B (da) |
| ZA (1) | ZA822145B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| KR840004713A (ko) * | 1982-05-27 | 1984-10-24 | 알란 엘. 크루비너 | (d)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산 및 그 염의 제조방법 |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
| US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
| IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
| FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
| JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active Expired
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES510931A0/es active Granted
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
| DK157076B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre | |
| JP2003513084A (ja) | ５−カルボキシフタリドの製造方法 | |
| US4151198A (en) | Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines | |
| US4724102A (en) | Optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids and derivatives of said acids | |
| NZ204367A (en) | 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid,preparation by resolution method and glucamine resolving agent | |
| FI83073C (fi) | Nytt foerfarande foer foerverkligande av optisk resolution av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. | |
| EP0590685B1 (en) | Process for optical resolution of (+)-cis-4-aminocyclopent-2-en-1-carboxylic acid derivative | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| AU617197B2 (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| JPH10218847A (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
| JP2002509906A (ja) | Ｈｐｂエステルの製造方法 | |
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
| JPH10204020A (ja) | クロロ−ベンゾイルクロリド類の製造方法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP2863002B2 (ja) | 光学活性な２―（アルキル置換フェニル）プロピオン酸誘導体および（±）―１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの光学分割方法 | |
| WO1991003453A1 (fr) | Derive d'acide 2-(phenyl a substitution alkyle)-propionique optiquement actif et resolution optique de (±)-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JPH0143731B2 (da) | ||
| JP2001122823A (ja) | ５−ブロモ−イソフタル酸ジアルキル化合物の製造方法 | |
| HU224817B1 (en) | New process for producing 17-betha-hydroxy-17-alpha-methyl-2-oxa-5-alpha-androstan-3-on and intermediate thereof | |
| JP2000080058A (ja) | ヨ―ドフタル酸類の製造方法 | |
| KR20030020646A (ko) | 2-(에스)-아미노-4-페닐부틸산의 개선된 제조방법 | |
| JPH10218840A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |