DE3247062A1

DE3247062A1 - Verwendung eines chelatbildners als arzneimittel zur behandlung der alzheimer-krankheit

Info

Publication number: DE3247062A1
Application number: DE19823247062
Authority: DE
Inventors: Donald Raymond Prof. Toronto Ontario McLachlan
Original assignee: MCLACHLAN DONALD RAYMOND PROF
Current assignee: MCLACHLAN DONALD RAYMOND PROF
Priority date: 1981-12-21
Filing date: 1982-12-20
Publication date: 1983-07-07
Also published as: IT8249698A1; JPH0318602B2; ZA829335B; IT1155241B; DE3247062C2; IT8249698A0; BE895406A; JPS58121213A; US4419365A

Description

4-13710

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache seniler Erkrankungen des Gehirns und äussert sich als fortschreitender und nicht behandelbarer Zustand. Diese Erkrankung beginnt gewöhnlich mit Lern- und Gedächtnisdefiziten und schreitet langsam fort unter Einbeziehung sämtlicher Aspekte der intellektuellen Aktivität, einschliesslich des Urteilsvermögens, des Rechnens und der Sprache. Auch die motorische Funktion wird zunehmend beeinträchtigt. Dem Auftreten einer motorischen Apraxie folgen in unterschiedlichen Intervallen eine allgemeine Steigerung des Muskeltonus vom extrapyramidalen Typ und Bradykinesie. Mit fortschreitender Erkrankung nimmt der Tonus an Intensität zu, insbesondere an den Flexorengruppen, was zu einer endgültig gebeugten Haltung führt. Es können myoklonische Krämpfe auftreten und epileptogene Anfälle kommen bei etwa 5 bis 15 % der erkrankten Individuen vor. Die durchschnittliche Dauer der Krankheit beträgt acht Jahre bei einem Bereich von zwei bis neunzehn Jahren.

Aluminium ist seit mehr als 90 Jahren als selektives neurotoxisches Mittel bekannt. Unter den menschlichen neurologischen Krankheiten, die mit einem erhöhten Aluminiumgehalt des Gehirns einhergehen, sind zu nennen beispielsweise die amyotrophe Lateralsklerose (Rückenmark und Gehirn) der Halbinseln Guam und Kii (Japan); das gealterte menschliche Gehirn; Dialyse-Encephalopathie; Striato-Nigral-Syndrom; Alkohol-Demenz mit Demyelinisierung und kristallinen Ablagerungen; und die senile und präsenile Alzheimer-Demenz (vergl. D.R. Crapper et al., Aluminium neurofibrillary degeneration and Alzheimer's disease, Science 180 (511-513 (1973), Brain 9£, 67-80 (1976), G.A. Trapp et al,, Aluminium levels in brain in Alzheimer*s disease, Biol. Psych. J3_, 709-718 (1978)). Aluminium wurde in den Nuclei von Neuronen mit neurofibrillärer Degeneration von D.P. Perl und A.R. Brody,

Science 208., 297-309 (1980) gefunden. J.R. McDermott et al., Aluminium and Alzheimer's Disease, Lancet 1977, Bd. 2, 710-711, fanden, dass die Gehirne von Patienten mit seniler Demenz des Alzheimer-Typs erhöhte Konzentrationen an Aluminium aufwiesen. Jedoch enthielten auch die Gehirne von älteren Personen passenden Alters erhöhte Konzentrationen an Aluminium und der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht beträchtlich. Wie von D.R. Crapper McLachlan et al., Neurotoxicology 1, 25-32 (1980) gezeigt, scheint die Diskrepanz in der Auswahl der Kontrollen zu liegen, da die Gehirne der Kontrollgruppe passenden Alters eine neurofibrilläre Degeneration in einer Dichte aufwiesen, die nahe der bei der Alzheimer-Gruppe gefundenen war.

Bei ansprechenden Testtieren, wie Katzen und Kaninchen, tritt nach einer intrakranialen Injektion einer einzigen lethalen Menge eines löslichen Salzes von Aluminium eine Folge von Ereignissen auf, die mit einem Mangel des Lerngedächtnisses beginnt und mit myoklonischen Krämpfen und Anfällen 14 bis 28 Tage nach der Injektion endet. Das befallene Gehirn enthält Neuronen mit neurofibrillärer Degeneration. Diese Folge ahmt trotz des äusserst kurzen Zeitverlaufs die fortschreitenden Anzeichen nach, die bei der Alzheimer-Krankheit gefunden werden. Darüber hinaus liegt die toxische Konzentration von Aluminium bei anfälligen Spezies bei 4 bis 8 ug/g Trockengewicht (vergl. D.R. Crapper und G. Tomko, Brain Research _97_, 253-264 (1975)). Es ist daher von besonderem Interesse, dass die Aluminiumkonzentration von 585 Proben aus den Gehirnen von 10 Personen, die an der Alzheimer-Krankheit starben, bestimmt von D.R. Crapper et al., Brain _99_, 67-80 (1976), insgesamt 3,8 ug/g Trockengewicht betrug und bei etwa 1/3 von sämtlichen neurocortikalen Regionen 4 }x%/% Trockengewicht überschritt. Darüber hinaus zeigen menschliche cerebrale Fötusneuronen in vitro eine toxische Reaktion auf Aluminium in den gleichen Konzentrationen wie die empfindlichen Tierspezies (vergl. D.R. Crapper et al., in Aging, Vol. 7, Seiten 471-485, herausgegeben von R. Katzman et al., Raven Press, New York (1976)).

ORIGINAL

Die intrazelluläre Verteilung von Aluminium sowohl bei experimenteller Encephalopathie, die mit neurofibrillärer Degeneration einhergeht, wie bei der Alzheimer-Krankheit ist fast ausschliesslich intranuklear. In den nuklearen Fraktionen ist Aluminium nicht gleich verteilt. Basierend auf Sedimentationsprofilen trennten D.R. Crapper und U. DeBoni (in K.Nandy und J. Sherwin, Herausgeber: The Aging Brain and Senile Dementia, Plenum Press, New York und London 1979, Seiten 229-246) eine schwere Fraktion, Heterochromatin, und zwei leichtere Fraktionen, mittleres Euchromatin und leichtes Euchromatin aus den Nuclei von Gehirnen von Kontrollkatzen und von Katzen ab, die während fortgeschrittener Stadien der experimentell induzierten Aluminium-Encephalopathie getötet wurden. Quantitative Messungen von Aluminium durch Atomabsorption und DNA nach Standardmethoden zeigten, dass Nuclei von Kontrollgehirnen etwa 700 ug Aluminium pro Gramm DNA enthielten, und in der Heterochromatinfraktion etwa 1550 /ig/g DNA. In den encephalopathischen Gehirnen waren diese Konzentrationen um etwa 370 % bzw. 540 % angestiegen. Entsprechend D.R. Crapper et al., Brain 99, 67-80 (1976) wiesen Gehirne von Patienten mit präseniler Alzheimer-Demenz (6 Gehirne, 11 Präparate) durchschnittliche Konzentrationen von Aluminium von 1401 und 3783 jug Al/g DNA für die gesamten Nuclei bzw. Heterochromatin, im Vergleich zu 716 und 2111 iig/g DNA von alters-entsprechenden Kontro.llgehirnen (6 Gehirne, 11 Präparate) auf, was einer etwa zweifachen Steigerung des intranuklearen Gehalts an Aluminium entspricht.

Trotz der vorstehend genannten Aehnlichkeiten zwischen der Alzheimer-Krankheit und der experimentellen Encephalopathie, induziert durch intrakraniale Injektion von Aluminiumionen, kann angenommen werden, dass die primären Ereignisse, die die Alzheimer-Krankheit einleiten, in dar Verringerung der Abwehrkräfte des Gehirns gegen das natürlich auftretende toxische Aluminium liegen statt in einer übermässigen Zufuhr von Aluminiumionen. Letztere wird dagegen als

Grund der Dialyse-Encephalopathie erkannt, eine Krankheit, die sich deutlich von der Alzheimer-Krankheit unterscheidet. Die Unterschiede liegen darin, dass bei der Dialyse-Demenz keine histopathologischen Aenderungen des Gehirns auftreten. Alle Körpergewebe weisen einen hohen Aluminiumgehalt auf, das heisst, etwa das Zehn- bis Zwanzigfache des normalen, jedoch ist im Gehirn das Aluminium auf das Cytoplasma beschränkt und von dem Nukleus ausgeschlossen. Im Gegensatz hierzu tritt bei der Alzheimer-Krankheit eine extensive Histopathologie einschliesslieh einer neurofibrillären Degeneration auf und das Aluminium ist fast gänzlich an intranukleare Strukturen gebunden und das Gehirn ist das einzige befallene Organ. Die Alzheimer-Krankheit gleicht daher stark der tierexperimentellen Encephalopathie. Die Dialyse-Encephalopathie ist selten geworden, nachdem überall sorgfältig darauf geachtet wurde, den Aluminiumgehalt von Dialysewasser auf einem Minimum zu halten. Die auffallende Besserung des Zustands eines Patienten, der an Dialyse-Encephalopathie leidet, nach der Entfernung· einer wesentlichen Menge des Aluminiums durch Infusion von 6 g des pharmazeutischen Chel atbildners Oesferrioxaminmesylat (BAN, entsprechend Deferoxaminmesylat USAN und INN prop.) in 500 ml Salzwasser in die Arterienleitung während der ersten zwei Dialysestunden einmal wöchentlich während eines Zeitraums von 10 Monaten wird von P. Ackrill et al., The Lancet 1980, Vol. 2, 692-693, berichtet. P. Williams, R. Khanna und D.R. Crapper MacLachlan, Bulletin of Dialysis 1_, 73 (1981) zeigten,dass Deferoxamin die Aluminiumausscheidung bei einem Patienten mit Dialyse-Demenz (bei kontinuierlicher ambulatorischer peritonealer Dialyse) erhöhte. Vorher war aus · A.A. Yunice et al., Arch. Envir. Health 16_, 163-170 (1968), bekannt, dass bei Ratten, die vier Monate unter Deferoxamin USAN gehalten wurden, Aluminium in der Lunge, Im Pankreas, im Herzmuskel und im Gehirn verringert wurde und die Tiere keinen toxischen Effekt zeigten.

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Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verwendung eines Chelatbildners, Deferoxamin USAN (Desferrioxamin BAN, chemische Bezeichnung N- [ 5- [ [ 4- [ [ 5- (Acety !.hydroxyamine») penty 1 ] amino ] -1,4-dioxobutyl ] hydroxyamino]pentyl]-N^t-(5-aminopentyl)-N^f-hydroxybutandiamid oder 30-Amino-3,14,25-trihydroxy-2,10,13,21, 24-pentaoxo-3,9,14,20,25-pentaazatriacontan) in Form eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes als Arzneimittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Bei dieser Verwendung wird das Arzneimittel insbesondere in zur parenteralen Verabreichung geeigneter Form, wie z.B. als wässrige Lösung, zur Verfügung gestellt. Vorzugsweise wird das Arzneimittel, d.h. ein geeignetes pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von Deferoxamin, z.B. das Mesylat, in einer zur parenteralen Verabreichung von etwa 0,2 bis 5 g täglich, vor allem von etwa 0,2 bis etwa 1,5 g und in erster Linie etwa 0,5 bis etwa 1,0 g täglich, zur Verfügung gestellt. Die Dosierung richtet sich nach dem individuellem Zustand des Patienten und dem Stadium der Krankheit, besonders zweckmässig ist die Verabreichung von zweimal täglich 0,5 g.

Geeignete Formulierungen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit sind insbesondere 2,5 bis etwa 12,5 %ige, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 %ige, wässrige Lösungen von pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzen von Deferoxamin, wobei diese Lösungen unmittelbar oder kurz vor der Verabreichung aus entsprechenden Trockenampullen, oder aus anderen stabilen und sterilen gelagerten Formulierungen des speziellen Salzes und aus destilliertem oder entmineralisiertem Wasser hergestellt werden. Beispielsweise können 10 %ige oder selbst geringer konzentrierte Lösungen von Deferoxaminmesylat hergestellt werden unter Verwendung handelsüblicher 500 mg Trockenampullen von DESFEEAL (Warenzeichen der Ciba-Geigy AG) und zum Beispiel destilliertem Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösungen. Derartige Lösungen können parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre Injektion, z.B. in den Glutaeus Maximus, oder in

die vorderen Oberschenkelmuskel oder den Deltoidesmuskel, sowie auch durch intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Infusion. Geeignet insbesondere zur Selbstve.rabreichung oder zur Verabreichung durch nicht geschulte Personen, z.B. zu Hause oder in Altersheimen, ist eine langsame subkutane Injektion, z.B. in die abdominale Haut, unter Verwendung einer tragbaren Infusionspumpe und einer flexibel befestigten Injektionsspritze, über den Verlauf mehrerer Stunden einmal oder zweimal täglich oder kontinuierlich während des Tages oder der Nacht, derart, wie sie zur bekannten Behandlung von Krankheiten ausgeübt wird, die charakterisiert sind durch eine pathologische Eisenüberbelastung, mit pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzen von Deferoxamin, insbesondere dem Mesylat, wie zur Behandlung von Hämochromatose, beispielsweise im Falle von Krankheiten, deren Behandlung periodische Bluttransfusionen erfordert, wie Thalassämie.

Die Säureadditionssalze von Deferoxamin können als alleiniges spezielles Arzneimittel gegen die Alzheimer-Krankheit verabreicht werden oder zusammen mit der gleichzeitigen und/oder alternativen Verabreichung anderer Arzneimittel, von denen es sich gezeigt hat, dass sie sich bei der Alzheimer-Krankheit günstig auswirken, wie z.B. Tetracyclin, Natriumfluorid, Calciumlactat-gluconat und andere Calciumsalze, Vitamin D„ und/oder Ascorbinsäure. Es können Abwechslungen vorgenommen werden, z.B. jede Woche, jede zweite Woche oder jeden Monat oder es kann ein Säureadditionssalz von Deferoxamin drei Wochen verabreicht werden und anschliessend ein anderes Arzneimittel während einer Woche. Zwar kann die Behandlung so während kurzer Zeiträume unterbrochen werden, insbesondere wenn andere günstige Arzneimittel zwischenzeitlich verabreicht werden, jedoch sollte sie auf die lange Dauer fortgesetzt werden, im wesentlichen während der Lebensdauer des Patienten.

Die Herstellung von Deferoxamin und von pharmazeutisch brauchbaren

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Salzen, insbesondere dem Hydrochlorid (Fp. 171 - 173⁰C), wird in der DE-PS 1 186 076 (Beispiele 1 und 2, bezeichnet als Desferriferrioxamin-B-hydrochlorid) beschrieben. Die Herstellung von Ferrioxamin-B-hydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, aus Pflanzenmaterial, wird in der DE-PS 1 123 436 beschrieben; und die Synthese von Desferrioxaminen wird in der DE-PS 1 163 337 beschrieben. Darüber hinaus werden Salze, wie das bereits genannte Mesylat (Methansulfonat, Fp. 140 - 142°C), das Sulfat (Fp. 170 - 172°C) und das Tartrat (Fp. 159 - 161°C) in der FR-PS 1 898 M beschrieben. In dieser Veröffentlichung wird auch die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, z.B. von Trockenampullen, Suppositorien und Kapseln, die solche Salze enthalten, beschrieben. Weitere geeignete Salze sind solche, wie sie in der DE-PS 1 186 076 beschrieben werden, einschliesslich beispielsweise solcher mit Phosphorsäuren, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Aethansulfonsäure und Hydroxyäthansulfonsäure.

Nach neuen Messungen durch Wasserstofftitration weist Deferoxamin

21-23 eine Stabilitätskonstante für die Bindung von Aluminium von 10 und für die Bindung von Eisen von 10 auf. Dies stimmt überein mit früheren Angaben, vergl. H. Keberle, The biochemistry of desferrioxamine and its relation to iron metabolism, New York Academy of Sciences, Symposium on Iron, Seiten 758-764, 1963. .

Die Ergebnisse der folgenden Untersuchung zeigen die günstige Auswirkung der Behandlung der Alzheimer-Krankheit durch parenterale Verabreichung von Deferoxaminmesylat.

Es wurden drei unabhängige Messungen der Cerebralfunktion als Mass für den klinischen Verlauf gewählt: wiederholte Messungen der kognitiven Leistungsfähigkeit, gemessen nach der Wechsler-Skala für

ψ W

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die Intelligenz Erwachsener und der Wechsler-Erinnerungsskala, durch wiederholte Messungen einer Signalfeststell-Aufgabe unter Einbeziehung eines Backward Masking Paradigmas und wiederholte Messungen der elektro-encephalographischen Abnormalität der langsamen Wellen unter.Verwendung der Stromspektralanalyse (power spectral analysis).

Methoden

A. Kriterien für die klinische Diagnose der Alzheimer-Krankheit.

In diese Untersuchung wurden nur Patienten einbezogen, bei denen zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit von zuverlässigen Beobachtern Berichte über Störungen von Gedächtnis und anderen kognitiver : Leistungen vorlagen sowie über Persönlichkeitsveränderungen während der letzten 24 Monate. Wichtig waren Hinweise über unbemerkten Beginn und eine konstante Verschlimmerung der kognitiven Störungen. Von der Untersuchung ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Anamnese eines vorübergehenden ischämischen Anfalls, eines Schlaganfalles, unbehandelter Hypertension, Nierenerkrankung, peptischem Ulcus, der Aluminium enthaltende Antacida erforderte, und mit anderen systemischen Erkrankungen, ferner Patienten mit einer Anamnese einer Kopfverletzung mit längerer Bewusstlosigkeit, Alkohol- oder Drogenabusus oder Depression. Ausgeschlossen wurden auch Patienten mit einem Familienmitglied, welches progressive Gedächtnismängel vor dem Alter von 70 Jahren zeigte oder die familiäre neurologische Krankheiten jeglichen anderen Typs aufwiesen. Es wurden keine Patienten einbezogen, die sich mit Aluminiumschweissen, Schleifen beschäftigt hatten oder für prophylaktische Zwecke Aluminiumoxid inhalierten.

Die physische Untersuchung erforderte den Nachweis einer Gedächtnisbeeinträchtigung, einer räumlichen Desorientierung, Dysphasie oder motorischen Dyspraxie bei gleichzeitig klarem Bewusstsein. Neurologische

Anzeichen fortgeschrittener Stadien der Alzheimer-Krankheit, wie der palmomentale Reflex, hyperaktive faciale Reflexe und der beeinträchtigte Blick nach aufwärts waren selten vorhanden, wenn mit der Untersuchung der Patienten begonnen wurde, obwohl sie unveränderlich später im Verlauf der Erkrankung auftraten. Zur Einbeziehung in die Studie musste der Rest der physischen Untersuchung völlig normal sein einschiiesslieh des Blutdrucks. Routineuntersuchungen des Bluts und des Urins mussten normal sein, ebenso das Elektrocardiogramm. Eine CT-Scan des Gehirns wies auf eine cerebrale Atrophie in sämtlichen Fällen. Die erneute Untersuchung nach 6-18 Monaten zeigte progressive Aenderungen der Hauptkriterien der ursprünglichen Diagnose. Aus einer Gruppe von über 100 Patienten, die zu Hause lebten und über Gedächtnisstörungen klagten, entsprachen 17 diesen Auswahlkriterien. Sie kamen auch aus den gleichen sozio-ökonomischen Schichten mit vergleichbaren Bildungsniveaus und Berufshintergründen. Jeder dieser Patienten wies den Vorteil für ihn sorgender Verwandter auf und jeder lebte zu Hause unter im wesentlichen identischen Umgebungsbedingungen und die Gesamtgesundheit war vergleichbar. Von den 17 Patienten wurde an 6 willkürlich gewählte Patienten, 3 Männer und 3 Frauen, Deferoxaminmesylat, das im folgenden als Deferoxamin bezeichnet wird, durch intramuskuläre Injektion einer wässrigen Lösung verabreicht. Placebobehandlungen der 11 Kontrollpatienten, mit täglichen intramuskulären Injektionen während etwa zwei Jahren, erschienen nicht ethisch, ausserdem ist ein während 6 bis 23 Monaten andauernder Placeboeffekt bei der behandelten Gruppe unwahrscheinlich.

Um die Genauigkeit der klinischen Diagnose zu bewerten, wurde eine andere Patientengruppe mit Demenz gleichzeitig mit der für die genaue klinische Untersuchung gewählten Gruppe untersucht. Die klinische Diagnose der Alzheimer-Krankheit wurde aufgestellt und eine Untersuchung post mortem wurde an 41 dieser Patienten durch-

geführt. Die Gehirne wurden in der mittleren Sagittalebene biseziert und eine Hälfte wurde in neutralem gepuffertem Formalin 14 Tage fixiert. Es wurde eine extensive histopathologische Untersuchung unter Verwendung von Hämatoxylin-Eosin und Bielschowsky-Flecken und der Elektronenmikroskopie durchgeführt. Die pathologische Diagnose erforderte verbreitete und zahlreiche Neuronen mit neurofibrillärer Degeneration und neuritischen, senilen Flecken in dem Neocortex- und Hippocampalgebiet. Die histopathologische Untersuchung zeigte bei der 41 Patienten die typische Alzheimer-Krankheit.

B. Messungen des klinischen Verlaufs

1) Messungen der cognitiven Funktion einschliesslich des Gedächtnisses: die Wechsler-Erwachsenen—Intelligenzskala und Wechsler-Gedächtnisskala, Form 1, wurden als Masse für die cognitive Funktion gewählt. Die Testprozedur wurde in Intervallen von 4-18 Monaten vom gleichen Prüfer durchgeführt.

2) Signal-Feststellungsaufgabe unter Verwendung eines Backward- . Masking-Paradigmas. Es wurde die Verarbeitungsfähigkeit der visuellen Information der Patienten untersucht unter Anwendung des Signal detection backward visual-Masking-Tests von M.T. Turvey (vergl. Psychol. Review, _80, 1-52 (1973))· Man nimmt allgemein an, dass die Leistungsfähigkeit bei diesem Test die Aktivität zentraler Gehirnprozesse widerspiegelt, die eher bei der Analyse visueller Merkmale und der Erkennung von Mustern beteiligt sind, als beider einfachen Uebermittlung der Information an das Gehirn (z.B. Till und Franklin, J. Gerontol, 2β_,. 200-210 (198O)).

Die Vorrichtung bestand aus einem Pandora-Büchsen-Tachistoskop mit drei Kanälen. Den Personen wurden Buchstabenstimuli (Stabbuchstaben A, H, T, 0, U, W, X und Y im gotischen Franklin-Stil von 1,27 cm), die sich über 1° Sichtwinkel erstreckten, bei Dunkel-

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2 Adaption an eine Hintergrundleuchtdichte von 20 cd/m gezeigt. Mit dem Verschwinden des Buchstabenstimulus wurde eine "Muster-Maske"

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30 msec mit einer Leuchtdichte von 170 cd/m gezeigt. Photometrische Messungen wurden mit einem Tektronix-Digital-Photometer mit einer J6503-Leuchtdichteprobe durchgeführt. Die Muster-Maske bestand aus Segmenten der Buchstabenstimuli "I" und "T" willkürlich über die ganze Fläche des Buchstabenstimulus-Präsentationfeldes aufgereiht und überlappt. Der Intervall zwischen dem Buchstabenstimulus "aus" und dem Einsetzen der Muster-Maske (der Interstimulus-Intervall) wurde insgesamt auf Null eingesellt. Nur die Dauer des Buchstabenstimulus wurde in 1-5 msec-Stufen über den erwarteten Leistungsfähigkeitsbereich von 1-999 msec variiert.

Die Erkennungsschwelle für die Buchstabenstimuli wurde als jene Dauer der Buchstabenstimulus-Präsentation definiert, bei der der Patient vier aufeinanderfolgende Buchstabenpräsentationen ohne Maskierungsstimulus identifizieren konnte. Jede Person musste dieses Kriterium erreichen, um einem Backward-Pattern-Mask-Testverfahren unterzogen werden zu können. Ein Versagen bei der Ermittlung der Erkennungsschwelle für die Buchstabenstimuli diente als Grund zur Beendigung der Untersuchung. Die Identifizierungsschwelle wurde in gleicher Weise wie die Erkennungsschwelle definiert und gemessen, mit der Ausnahme, dass sie erreicht wurde, wenn auf die Buchstabenstimuli die Mustermaske folgte und nachdem die Erkennungsschwelle vorher ermittelt war. Die Sehschärfe beider Augen sowie ein Sehleistungsfähigkeitsprofil wurden unter Verwendung eines modifizierten Bausch-and-Lomb-Orthoraters und der üblichen klinischen Praxis, die im Handbuch für dessen Verwendung umrissen ist, ermittelt.

3) Quantitative Messung der elektroencephalographischen Langsamwellen-Desorganisation. Unter Verwendung von Standardableitungen (C3-Pz:C4-Pz) wurden zwei Kanäle des Elektroencephalogramms digitalisiert unter der Steuerung eines CAMAC-Crate (vergl. Barnes and

Hooton, U.K. Atomic Energy Authority Research Group Reports (1969)) und eines PDP 11/05-Computers von einem Polygraphenmodell Grass 8 mit Bandfiltern, die auf 1 bis 70 Hz eingestellt waren. Die untersuchten Personen befanden sich in Ruhelage mit geschlossenen Augen, während eine Epoche von 12 Sekunden mit 128 Proben pro Sekunde aufgezeichnet wurde. Es wurden fünf oder sechs Epochen in willkürlichen Abständen innerhalb eines Gesamtbeobachtungszeitraums von 30 - 45 Minuten aufgenommen. Die zu untersuchenden Personen wurden im entspannten und aufmerksamen Zustand gehalten und die Messungen wurden alle von der gleichen Person durchgeführt. Die resultierenden Zeitserien wurden nach einem Algorithmus für die rasche Fourier-Umwandlung betrieben, um die entsprechenden Spektralverteilungen zu erzeugen, die in Einer-Zyklus-Frequenz-Inkrementen dargestellt wurden. Jegliches Artefaktgebiet wurde aus der Analyse gestrichen. Für die statistische Analyse wurde die Theta-Bande als die Summe der Energie im Bereich von 4 - 7 Hz und die Alpha-Bande als die Summe der Energie im Bereich von 8-12 Hz definiert. Das Verhältnis dieser beiden Banden, das Theta-zu-Alpha-Verhältnis wurde als ein Index für. elektroencephalographische Abnormität verwendet.

C. Deferoxamin als ein Aluminium-Chelatbildner

Um festzustellen, dass die Aluminiumausscheidung durch Deferoxamin bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit verstärkt wird, wurden fünf Patienten im Krankenhaus einer üblichen Krankenhausdiät während 48 Stunden unterzogen. Keiner der Patienten hatte in seiner Krankengeschichte Aluminium enthaltende Antacida verwendet. Nach der einleitenden Standarddiät wurde Urin in Abständen von 12 Stunden gesammelt unter Verwendung von mit Säure gewaschenen aluminiumfreien Kunststoffbehältern. Nach dreitägiger Urinkontrolle erhielten die Patienten mg Deferoxamin intramuskulär um 8 Uhr morgens und um 8 Uhr abends. Das Aluminium wurde im Urin durch Atomabsorptionsspektroskopie gemessen unter Verwendung einer Perkin-Elmer-Modell 305B-Einheit, aus-

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gerüstet mit einem Deuterium-Hintergrund-Korrektor und einem Perkin-Elmer-HGA2000-Graphitofen (vergl. Kristinen, Quittkat und Crapper, Can. J. Spectroscopy, TL, 25-30 (1976)).

Ergebnisse

Basierend auf der Bewertung der klinischen Diagnose der Alzheimer-Krankheit bei einer anderen Patientengruppe, wie vorstehend erwähnt, wird die diagnostische Genauigkeit der für diesen Bericht gewählten Fälle konservativ als etwa 86 % korrekt geschätzt. Dementsprechend haben wahrscheinlich nur zwei der siebzehn Fälle eine progressive Demenz eines anderen Typs als der Alzheimer-Krankheit. Jedoch wurden bereits vier Fälle histopathologisch nachgewiesen, wie in der Tabelle I gezeigt.

A) Deferoxamin und Aluminiumausscheidung im Urin

Fünf Alzheimer-Patienten wurden in ein Krankenhaus gebracht und die Aluminiumausscheidung im Urin wurde bei einer üblichen Krankenhausdiät während 3 Kontrolltagen und während 3 Tagen bei intramuskulärer Verabreichung von 500 mg Deferoxamin in Intervallen von 12 Stunden gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V aufgeführt und zeigen, dass das intramuskuläre Deferoxamin zu einer 270%igen Steigerung der Urinaluminiumausscheidung führt. Die .subkutane Infusion von 1 g während jedes Zeitraums von 24 Stunden führte zu keiner verstärkten Ausscheidung von Aluminium.

B) Erkennungsfunktion bei der Alzheimer-Krankheit

Obwohl beträchtliche Schwankungen auftraten, zeigten wiederholte Messungen der kognitiven Leistung in Abständen von 4 bis 9 Monaten Gesamttrend zur Verschlechterung. Für 12 ausgewählte ambulatorische

.BADrOBIdJNAL

Patienten, die zu Hause lebten, standen so 68 Daten zur Verfügung (Tabelle I). Das durchschnittliche Alter, mit dem die Patienten in die Untersuchung eintraten, betrug 61 - 7SA (Standardabweichung) Jahre und es wurde zuerst durch einen verlässlichen Zeugen bestätigt, dass die Patienten Symptome in einem mittleren Alter von 57 - 7SA Jahren aufwiesen. Sie wurden mit keinen Arzneimitteln behandelt. Die Wahrscheinlichkeit, dass Testpunkte im Vergleich mit solchen, die unverändert blieben oder verbessert wurden, verschlechtert wurden, ist in der Tabelle gezeigt. Unter der Annahme, dass Veränderungen um . 3 oder mehr Punkte aussagekräftige Trends der Gedächtnisleistungsfähigkeit darstellen, betrug die Wahrscheinlichkeit für eine Verschlechterung bei der Messung in einem mittleren Intervall von 8,8 - 4,2 SA Monaten 0,80 für verbale I.Q.-Bewertung, 0,75 für Leistungsfähigkeits-I.Q.-Bewertungen, und 0,87 für Gedächtnisbewertungen. Es ergaben sich keine verbesserten verbalen I.Q.-Bewertungen. Für verbesserte I.Q. und Gedächtnisbewertungen bei wiederholten Messungen wurde eine Wahrscheinlichkeit von 0,05 ermittelt.

Das durchschnittliche Verschlechterungsausmass variierte stark von Patient zu Patient und bei wiederholten Messungen, die an gleichen Patienten durchgeführt wurden (Tabelle I). Wurden die Daten als Aenderung der Bewertungspunkte pro Monat zwischen den Testintervallen dargestellt, so ergab sich eine durchschnittliche Bewertungsänderung für den verbalen I.Q., für den Leistungsfähigkeits-I.Q. und für die Gedächtnisbewertung von - 0,81, - 0,83 bzw. - 0,57 Punkten/Monat. Jedoch waren die Standardabweichungen gross, nämlich 0,59, 0,77 bzw. 0,48, was eine weite Streuung der Verschlechterungsrate selbst für Testintervalle am gleichen Patienten anzeigte. Darüber hinaus ergaben Versuche, den Zeitpunkt des Einsatzes der Aenderungen der Gedächtnisfunktion oder der Persönlichkeitsänderung zu den I.Q.Bewertungen in Beziehungen zu setzen, keine Korrelation, selbst bei Normalisierung unter der Annahme, dass der durchschnittliche ursprüngliche I.Q. dieser Patientengruppe auf entweder 100 oder 120 angesetzt wurde. Die Wechsler-Intelligenzskala und Gedächtnisunter-

suchungen waren nicht langer als 2,5 Jahre nach der ersten Dosis oder für einen Durchschnitt von etwa 6,5 Jahren nach dem Einsetzen der festgestellten Aenderungen der Gedächtnisfunktion brauchbar.

C) Deferoxamin und geänderte Gedächtnisfunktion

Die sechs willkürlich gewählten Patienten mit Alzheimer-Krankheit, 3 Männer und 3 Frauen, denen Deferoxamin verabreicht wurde, wiesen bei der ersten Diagnose ein durchschnittliches Alter von 57 - 4 SA Jahren auf. Durch je einen verlässlichen Zeugen wurde bestätigt,dass die Veränderung der Gedächtnisleistung im Durchschnittsalter von 53 - 4 SA Jahren einsetzte. Diese Patienten wurden während 6 bis Monaten intramuskulär mit Deforoxamin gemässs den Aufstellungen der Tabelle IB behandelt. Im Vergleich mit den Testbewertungen der 11 Kontrollen und den Vorbehandlungsbewertungen eines der behandelten Gruppe, zeigten die 6 behandelten Patienten weniger Bewertungen, die eine Verschlechterung anzeigen: 0,67 jeweils für verbalen I»Q.» Leistungsfähigkeits-I.Q. und Gedächtnisbewertung im Vergleich mit 0,80, 0,75 bzw. 0,87 für die nicht-behandelte Gruppe (Tabelle II). Die behandelte Gruppe wies einen grösseren Anteil von Bewertungen auf, die entweder keine Aenderung oder Verbesserung zeigten. Für den verbalen I.Q., Leistungsfähigkeits-I.Q. und die Gedächtnisbewertung betrug die Wahrscheinlichkeit für keine Aenderung oder Verbesserung zusammengenommen für die behandelte Gruppe 0,39, 0,34 bzw. 0,35 im Vergleich mit 0,20, 0,25 bzw. 0,13 für die unbehandelte Gruppe.

Die Untersuchung der einzelnen Testbewertungen der Tabelle IB zeigte, dass Patienten, die 12 bis 23 Monate behandelt wurden, die geringste Aenderung aufwiesen. Sowohl bei den Patienten No. 12 als auch 13 ergab sich eine starke Verringerung der Leistungsfähigkeit 6 Monate nach Beendigung der Behandlung. Der verbale I.Q., der Leistungsfähigkeits-I.Q. und die Gedächtnisbewertungen für den Patienten 12 betrugen 60, 95 bzw. 62 vor der Behandlung und 60, 89 bzw. 64

nach zweijähriger Behandlung. 6 Monate nach der Beendigung der Behandlung fielen die Bewertungen auf 46, 68 bzw. 48 ab. In gleicher Weise waren die Bewertungen für den Patienten 13 72, 59 bzw. 52,und sechs Monate nach Beendigung der Behandlung lagen die Werte bei 57, 53 für I.Q.-Tests. Die Leistungsfähigkeit im Wechsler-Gedächtnistest war nicht mehr bestimmbar. Der Patient 14 blieb unter Behandlung und Testbewertungen zeigten keine Aenderung oder eine geringe Verringerung. Während der Behandlung berichteten die Familien dieser Patienten über einen geringen oder keinen Verlust der Gedächtnisfunktion. Die Familien der Patienten 12 und 13 stellten eine rasche Verschlechterung nach beendeter Medikation fest. Die 3 nur während der 6 Monate behandelten Patienten verschlechterten sich weiterhin bei diesen Untersuchungen.

D) Signal-Feststellungsaufgabe unter Verwendung des Backward-Masking

Die Tabelle III ist eine Zusammenstellung der Identifikations-Grenzwerte, die während des Backward-Muster-Masken-Zustands für sechs unbehandelte Kontrollpatienten und fünf mit Deferoxamin behandelte Patienten erhalten wurden. Die Werte der Tabelle III wurden wie folgt erhalten: Für alle Patienten waren die "vorher"-Werte die in dem Test erhaltenen Ausgangsbewertungen. Für die behandelten Patienten wurden die "während"-Werte aus einem Durchschnitt sämtlicher Werte errechnet, die innerhalb der Behandlungsperiode (Durchschnitt 313 Tage) erhalten wurden und die "während"-Werte wurden in gleicher Weise für den vergleichbaren Zeitintervall für die Kontrollpatienten (Durchschnitt 304 Tage) berechnet.

Alle 6 unbehandelten Kontrollpatienten zeigten entweder keine Aenderung oder eine Steigerung (Verschlechterung) der Identifikationsgrenzwertmessung, die unter dem Muster-Masken-Zustand durchgeführt wurde. Die durchschnittliche Aenderung des Identifikationsgrenzwerts für die Kontrollen betrug 20 msec bei Messung in einem durchschnittlichen Zwischentest-Intervall von 304 Tagen (Bereich 120 bis

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484 Tage). Dieser Unterschied nähert sich der statistischen Signifikanz (0,05<p<0,10, t = 1,97, mit df = 5 Student-"t"-Test).

Zwei der fünf behandelten Patienten zeigten eine Erniedrigung der Schwelle (Verbesserung). Der Student-"t"-Test für Bezugsproben zeigte, dass die Aenderungen der behandelten Gruppe während eines mit der Kontrollgruppe vergleichbaren Zeitraums statistisch nicht signifikant waren (t<0,10, df = 3). ■

E) elektroencephalographische· Veränderungen

H. Berger (Electroenceph. elin» Neurophys. sppl., -28, 151 - 171 (1932)) und andere (vergl. Crapper, Dalton, Skopitz, Scott und Hachinski (1976), H.F. Muller, Senile dementia, a biomedical approach, herausgegeben von K. Nandy, Elsevier, North-Holland Biomedical Press, 237 250, (1978)) berichteten von einer progressiven Desorganisation der langsamen Wellen bei primären parenchymalen Degenerationen des Gehirns, die etwa mit den fortschreitenden Gedächtnismängeln in Bezug gesetzt werden konnten. Wiederholte Messungen des Verhältnisses Theta zu Alpha, durchgeführt in Intervallen von 6.- 12 Monaten, und basierend auf 58 Aufzeichnungen bei 15 Patienten, die nicht mit Arzneimittteln behandelt wurden, Tabelle I, zeigten auch eine entsprechenden Trend (r = 0,51) beim geschätzten Eintritt der Erkrankung, Fig. I. Je stärker die elektroencephalographische Abnormalität wird, desto grosser ist die Variabilität der verbleibenden Wellenformen. Das Verhältnis Theta zu Alpha wurde als Untersuchungsparameter gwählt, da dieses Verhältnis nicht nur die Menge der diffusen Langsamwellen-Aktivität wiedergibt, sondern gering individuell variabel von Tag zu Tag ist. Um die Variabilität des Verhältnisses von Theta zu Alpha für 5 Alzheimer-Patienten aufzustellen, wurden 28 Wiederholungsaufzeichnungen mit einer modalen Inter-Beobachtungsperiode von 3 Tagen durchgeführt» Die Standardabweichung des Verhältnisses

Theta zu Alpha wurde zur Berechnung einer durchschnittlichen Standardabweichung für die Gruppe verwendet und erwies sich als 0,10 +_ 0,04 SA. Der Wert ist etwa dreimal grosser als der Wert, der für gesunde Kontroll-Individuen bei 0,03+0,01 (Alkter 26, 32, 65 bzw. 77 Jahre) während 16 Aufzeichnungssitzungen erhalten wurde.

F) Wirkung von Deferoxamin auf das Elektroencephalogramm

Zur Bewertung der Auswirkung von Deferoxamin auf das Theta: Alpha-Verhältnis wurden die Daten in drei Gruppen kategorisiert: verbessert, keine Aenderung des Verhältnisses von grosser als 0,10 (eine Standardabweichung für eine Inter-Beobachtungs-Variabilität für die Alzheimer-Patienten) zwischen jeweils zwei Beobachtungen, die in Intervallen von 6-18 Monaten durchgeführt wurden. Die Auftretenshäufigkeit jeder dieser Kategorien wurde für jeden Patienten ermittelt und anschliessend wurde der Durchschnittswert berechnet und die Ergebnisse sind in der Tabelle IV aufgeführt. Unabhängig von der Hemisphäre, aus der die Daten erhalten wurden, weist ein Alzheimer-Patient,der kein Deferoxamin erhält eine Wahrscheinlichkeit von 0,79 für die Entwicklung einer Vergrösserung des Verhältnisses Theta zu Alpha auf. Diese Wahrscheinlichkeit der Verschlechterung des EEG wird bei der mit Deferoxamin behandelten Gruppe von Patienten auf 0,25 herabgesetzt. Für die behandelte Gruppe war der wahrscheinlichste Zustand derjenige keiner EEG-Aenderung: 0,50 bei der behandelten Gruppe im Vergleich zu 0,20 bei der nicht-behandelten Gruppe. Selbst bei den drei Patienten, die Deferoxamin nur während 6 Monaten erhielten und keine Aenderungen der Gedächtnisfunktion zeigten, ergab das EEG entweder eine Stabilisierung oder eine Verbesserung der in der Tabelle IB angegebenen individuellen Werte.

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- 21 G) Schlussfolgerung

Als Gruppe zeigten die sechs mit Deferoxamin behandelten Patienten eine Verschlechterung der Funktion des Gehirns, gemessen nach jedem der drei verwendeten Kriterien. Diese war indessen wesentlich geringer als die Verschlechterung, die bei einem vergleichbaren Testzeitraum für die nicht-behandelte Gruppe von 11 Patienten festgestellt wurde. Wie in der Tabelle IB gezeigt, lag die Verabreichungsroutine bei 0,5 g in Intervallen von 12 Stunden jeden Tag bis 0,5 g täglich während 28 Tagen, gefolgt von 28 Tagen ohen Deferoxamin. Angesichts der minimalen, bei dieser Untersuchung festgestellten Nebenwirkungen, scheint der geeignetere Zeitplan bei kontinuierlichen intramuskulären Injektionen von 0,5 g in Intervallen von 12 Stunden zu liegen.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die für die Anwendung in der vorstehend beschriebenen Methode geeignet sind, und insbesondere deren Herstellung. Die FR-PS 1 898 M, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, beschreibt die Herstellung von Trockenampullen, Suppositorien und Kapseln. Trockenampullen, die andere pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze von Deferoxamin, insbesondere das Methansulfonat (Mesylat) als aktive Bestandteile enthalten, sowie auch andere Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, können ebenfalls hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Präparate werden sterilisiert und können Adjuvantien enthalten, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel und/oder Emulgatoren, löslich-machende Mittel, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Diese pharma"· zeutischen Präparate werden in üblicher Weise hergestellt, z.B. durch übliche Misch-, Auflöse- und Lyophilisiermethoden.

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Beispiel: Trockenampullen mit einem Gehalt von 250 mg aktivem (Bestandteil zur Herstellung von 10%- oder 5%-igen wässrigen Lösungen zur Injektion durch Zusatz der entsprechenden Menge an sterilisiertem Wasser werden hergestellt durch Giessen von 2,5 ml einer 10 %igen Lösung von Deferoxaminmesylat in Ampullen für 2,5 bzw. 5 ml gebrauchsfertige Lösung und Lyophilisieren in üblicher Weise.

In analoger Weise werden Trockenampullen, die 500 mg Deferoxaminmesylat enthalten, zur Bereitung von 5,0 ml einer 10 %igen Lösung hergestellt durch Giessen von 5,0 ml einer 10 %igen wässrigen Lösung oder 2,5 ml einer 20 %igen wässrigen Lösung des aktiven Bestandteils in Ampullen für 5 ml und Lyophilisieren.

Die für das Lyophilisieren verwendeten Lösungen können zusätzlich 8 % Mannit, entsprechend 200 mg bzw. 400 mg pro Ampulle enthalten.

Tabelle IA
Zusammenstellung; der Patientendaten

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				keit		3>7	(msec)
01	P 50	55,5 O	101	95	51	80	1,38	1,33
		196		™		115 ■		-_
		358	95	82	81	—	—
		484	—	——	. 76	120	1,32	1,35
		644-	89	66	69	110	1,62	1,52
		868	74	55	73	150	2,29	2,12
		1308			__	nt	nt	nt
02	M 52	56 O	125	102	77		0,96	0,90 .
		216	122	99	. —	100	0,97	1,02
		502	114	96	—	160	1,28	1,21
03	F 53	■ ^ o	99	65	74-	__	——	——
		33		—		102	0,90	1,09
		14-3	99	71	62	120	0,89'	0,92
		303		—	—	■102	—	—
		34-6	—	—	59		0,95	0,91
		364	101	68	—	— ~	—	—
		564-		—	—	0,93	1,07
		810	89		112	1,07	1,06
		922			—	0,97	1,05
		924-	86	54	__	0,87	0,99
		1125	—.		140	1,01	1,03

CD CTD

32Α7062

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Tabelle IB Zusammenstellung der Patientendaten

Pati- Ge- Alter Alter Tag der WAIS ent schlecht zu Be- bei der Beob- ver- Lei-

ginn ersten achtung bal stungs-Beob- fähigachtung; keit

Wechs- Back-·· ler v/ard-Gedächt-Masnis king (msec)

Theta:Alpha Deferox-C3-Pz 04-Pz amip

Dosis Zeitraum

55,5

53

55,5

0	60	95	62	108	0	,31	0,40	0,5 S	21/21	It * Il G	■	Γ * f t C t
32	—		_—	__		__	—	<b. i. d.		I i 1 ( f ■» €	t F
87	63	92	64	85	0	,31	0,32	Γο,5 g	21/21	I β t t	I · « I * f
213		—	__			——.		<p.d.		ι ·*"	m
240	64	88	67	—_	0	,29	0,27			ro *	*·- · V « · » * ·**
430	57	82	64	110	0	,33	0,33			I	* «
520	—	—	__	110
625	54	92	59	—	0	,29	0,32
727	—	__		__			__	STOP
815	54	89	54	nt	0	,30	0,33
961	46	68	48	nt	0	,34	0,32			co
0	74	65	59	. ι, ...						K)
175	73	59	. 55	__		—	—		28/28	■—1
219	——	——	——	— ■■			¹ ■	fD,5 g vjD.i.d.		ί—)
279	—_		__	—		——	—_	<Ό,5 g	28/28
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370	70	59	49	_ —		—	—
572	57	53	nt	•			—	STOP
685			~_	__	1	,75
872	—	__	—	__	2	,17	1,85
1069	—	—	—	— —		nt	2,00

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Fortsetzung Tabelle IB

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379 380	82	nt	60
4-62	72	nt	55
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559	70	nt	54
683	—	—	—
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	__	1,81	0,5 S
155	1,88	1,81	b.i.d
	2,10	2,06
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«Η —	2,23	1,96
180	2,11	1,71
122	1,95	1,74-
100	1,94-	1,80

CD CJ)

Tabelle II Untersuchung der Gedächtnisfunktion

verbessert

keine Änderung verschlechtert

A) verbal
Kontrolle behandelt

^₁ B) Leistungsfähigkeit Kontrolle behandelt

C) Gedächtnisfunktion Kontrolle Behandelt

0 0,08	0,20 0,31
0,05 0,17	0,20 0,17
0,04 0,18.	0,09 0,17

0,80 0,67

0,75 0,67

0,87 0,67

Legende: Wahrscheinlichkeit des Ergebnisses für die Kontroll- (n = 12) und behandelten (n = 6) Gruppen beim Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene und Gedächtnistest. Die Tabelle basiert auf 100 Datenpunkten. Mittleres Testintervall für die Kontrollgruppe 8,8 i 4,2 SA Monate, behandelte Gruppe 5>,3 ^± 1,35 SA Monate.

	Patient Nr.	Tabelle III	vorher	80	Grenzwert (msec)
		Testintervall Identifikation	100	■während
	01	(Tage)	102	118
Kontrolle	02	484	89	160
	03	286	■ 135	111
	06	270	120	99
	07	288	104	135
	11	120	108	120
		4352	110	124
Mittel	12	313	120	102
behandelt	14	520	130	89
	15	300	155	145
	16	216	125	' NT
	17	—		180
		180	129
Mittel		304

Legende: Tachistoscop-Buchstaben-Identifikations-Grenzwerte in Gegenwart einer

Backward-Muster-Maske

Tabelle IV

Verhältnis Theta zu Alpha

A) Links

Kontrolle
(n = 10)

behandelt
(n = 5)

B) Hechts

Kontrolle

(n = 11)

behandelt
(η - 5)

verbessert keine Änderung;

0,02 ± 0,06 0,24 ^± 0,32

0,03 ~ 0,06 0,26 ± 0,29 0,21 i 0,24

0,19 ί 0,25
0,49 ± 0,31

verschlechtert

0,78 ί 0,22

0,50 i 0,29 ' 0,27 i 0,32

0,78 i 0,28 0,25 ^± 0,26

G) Beide

Kontrolle
(n = 10)

behandelt
(n = 5)

0,03 - 0,04 0,25 ^± 0,30 0,18 i 0,22
0,52 ± 0,27

0,79 ^±0,23

0,26 ί 0,26

Legende: Wahrscheinlichkeit der Änderung des Verhältnisses Theta : Alpha im Elektroencephalograuun; mittlere Inter-Beobachtungsperiode für die Kontrollgruppe 335 ^z 114 SA Tage und für die behandelte Gruppe 302 ± 111 SA Tage.

Tabelle V
Deferoxamin-Urinausscheidung von Al (500 mg zweimal täglich.)

Alter des	vorher	nachher	Änderung
Patienten	■ yag Al/24 h	/Ug Al/24 h	(%)
70	12	28	240
66	33,2	114	360
59	55	122	220
59	16	44	280
59	53	156	290
Mittel	34	93	270

Claims

Dr. F, ZurnsteJn sen, - Or: E. ^ssuriiarin l· Qy. R. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumsiein jun. PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Professor Donald Raymond McLachlan 199 Rumsey Road Toronto, Ontario, 'Canada,'IM-G 1P6 4-13710/= Verwendung eines Chelatbildners als Arzneimittel zur Behandlung der Alzhe3*.mer-Krankheit Pat.entausprüche

1. Verwendung von Deferoxamin in Form eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes, als Arzneimittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel in zu parenteraler Verabreichung geeigneter Form zur Verfügung gestellt wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, bei der das Arzneimittel in Dosiseinheitsform zur parenteralen Verabreichung von etwa 0,2 bis etwa 5,0 g täglich eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionsalzes von Deferoxamin zur Verfügung gestellt wird.

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4. Verwendung nach Anspruch .3, bei der das Arzneimittel in Dosiseinheitsform zur parenteralen Verabreichung von etwa 0,2 bis etwa 1,5 g täglich eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes von Deferoxamin zur Verfügung gestellt wird.

5. !Verwendung nach Anspruch 4, bei der das Arzneimittel in Dosiseinheitsform als wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung von etwa 0,5 bis etwa 1,0 g täglich.eines-pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes von Deferoxamin zur Verfügung gestellt wird.

6. Verwendung nach Ansprüchen 1-5, bei der das Arzneimittel als eine zur parenteralen Verabreichung geeignete 2,5 %-ige bis 12,5 %-ige •wässrige Lösung eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes von Deferoxamin zur Verfügung gestellt wird.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, bei der das pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalz von Deferoxamin das Mesylat ist.