DE3244116C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Aufgießzusammensetzungen zur
Bekämpfung eines Befalls durch Endoparasiten bei Tieren, insbesondere bei
Schafen und Rindern, die
Tetramisol oder Levamisol in der freien Basenform in einem
Träger enthalten.
Die Anwendung von Parasiticiden zur Bekämpfung
von Endoparasiten ist allgemein bekannt. Üblicherweise
werden dabei die Tiere mit geeigneten Formulierungen der
Parasiticide injiziert oder getränkt. Kürzlich wurden
Versuche gemacht, um Aufgießformulierungen zu entwickeln,
das sind Formulierungen, die gegenüber Parasiten voll
wirksam sind, wenn eine geeignete Menge der Formulierung
auf einen bestimmten Bereich der Oberfläche des Tiers,
typischerweise den Spinalbereich, aufgebracht wird. Das
Aufgießen hat gegenüber anderen Techniken wesentliche
Vorteile, weil nämlich die Notwendigkeit wegfällt, die
Tiere festzuhalten und sterile Formulierungen bereitzustellen.
Außerdem sind keinerlei geübte Personen erforderlich.
Formulierungen, die für die Aufgießanwendung von
Endoparasiticiden hergestellt wurden, besitzen eine Anzahl
von Nachteilen. Der Bereich der Parasiticide, der
bei dieser Technik wirksam ist, ist beschränkt. Außerdem
waren die bekannten Zusammensetzungen mit Gewebereaktionen
verbunden, die durch die Lösungsmittelsysteme verursacht
wurden, die zur Herstellung dieser Zusammensetzungen dienten.
Diese Gewebereaktionen führen zu beträchtlichen Unannehmlichkeiten
für das behandelte Tier und haben darüber
hinaus starke Schäden der Häute der Tiere und damit verbundene
wirtschaftliche Verluste für den Tierzüchter zur
Folge. Dies ist ein besonderes Problem bei Schafen in
Australien, wo die meisten Schafe der Merinoart oder Kreuzungen
davon angehören, da festgestellt wurde, daß diese
Art gegenüber solchen Lösungsmittelsystemen sehr empfindlich
ist, die in einem gewissen Ausmaß durch andere
Arten toleriert werden.
Im Falle der Aufgießanwendung bei Schafen ist ein Zeitpunkt
unmittelbar nach dem Scheren ein guter Augenblick
für die Behandlung von Schafen zur Bekämpfung von Parasiten
durch topische Anwendung, da die Schafe bereits zusammengetrieben
sind und die Wolle verhältnismäßig kurz ist. Im
Falle von Merinoschafen ist die Wolle nach wie vor eine
wesentliche Sperre gegenüber den topisch aufgebrachten Zusammensetzungen,
da die einzelnen Fasern fein und dicht gepackt
sind. Außerdem liegt eine Schicht von Wollfett vor,
das die Haut bedeckt und eine weitere Sperre gegenüber der
Eindringung der Medizin darstellt. Diese Schicht aus Wollfett
kann bei Merinoschafen sehr hohe Werte erreichen. Es
war deshalb eine weitere Aufgabe der Erfindung, Zusammensetzungen
zu schaffen, welche diese Woll- und Wollfettsperren
wirksam durchdringen, wobei trotzdem keine ungünstigen
Haut- und Gewebereaktionen auftreten.
Entfettungslösungsmittel, wie z. B. Paraffine, Isoparaffine,
Cycloparaffine und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Xylol, sind allgemein bekannt. Diese Lösungsmittel, welche
das Wollfett wirksam durchdringen, ergeben jedoch starke
Gewebereaktionen, wie z. B. Schmerzen, Schwellungen,
Trockenheit und Hautrisse. Dies führt wiederum zu Wollverlusten
und zu permanenten Hautschäden.
Andere Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole und Alkoholethoxylate,
ergeben keine Gewebereaktionen, sind aber hinsichtlich
der Durchdringung der Woll- und Wollfettschicht
weitgehend unwirksam.
Aus der US-PS 42 78 684 sind Aufgießzusammensetzungen bekannt,
die Tetramisol oder Levamisol in einer Lösungsmittelmischung
enthalten, die eine aliphatische Carbonsäure, z. B.
Essigsäure, sowie einen Alkylester einer Dicarbonsäure, wie
Adipinsäure oder Sebacinsäure, umfaßt. Die Zusammensetzungen
gemäß dieser Entgegenhaltung enthalten jedoch als in überwiegenden
Mengen vorliegenden Träger ein Kohlenwasserstofflösungsmittel,
das die oben geschilderten Nachteile zur
Folge hat.
Weitere Aufgießzusammensetzungen, die Tetramisol oder Levamisol
in der freien Basenform enthalten, sind aus der
DE-OS 23 31 793, der DE-OS 24 08 736 und der DE-OS 26 14 841
bekannt. Keine Entgegenhaltung schlägt die Verwendung
eines Trägersystems vor, wie es Gegenstand der nachfolgend
beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist.
In der nachveröffentlichten älteren EP 61 806 wird die
Verwendung von alkoxylierten Alkoholen als gut verträgliches
Lösungsmittel für Tetramisol oder Levamisol enthaltende
Aufgießzusammensetzungen vorgeschlagen. Wie nachfolgend
gezeigt wird, führt bei empfindlichen Tieren wie Merinoschafen
die Verwendung dieser Lösungsmittel ohne Colösungsmittel
trotzdem zu unerwünschten Hautschädigungen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Aufgießzusammensetzungen
mit Tetramisol oder Levamisol in der freien Basenform
zu schaffen, die auch von besonders empfindlichen
Tieren, wie Merinoschafen, toleriert werden und die Woll-
und Wollfettsperren wirksam durchdringen, ohne nachteilige
Haut- und Gewebereaktionen bei den behandelten Tieren hervorzurufen.
Diese Aufgabe wird durch Aufgießzusammensetzungen gemäß
Anspruch 1 gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen sind den Unteransprüchen zu
entnehmen.
Die erfindungsgemäßen Aufgießzusammensetzungen sind Zusammensetzungen,
welche bei der topischen Anwendung der
Endoparasiticide Tetramisol und Levamisol wirksam sind und
die keine ungünstigen Gewebereaktionen ergeben, auch wenn
sie auf empfindliche Tierarten angewendet werden. Ein weiterer
Vorteil dieser Zusammensetzungen besteht darin, daß
organometallische Stoffe leicht einverleibt werden können,
um spezielle Mineralmangelerscheinungen bei den Tieren zu
bekämpfen.
Die bevorzugten C₂-C₆-Dicarbonsäuren sind Adipinsäure
und Sebacinsäure, und die bevorzugten Ester dieser Säuren
sind Dimethyladipat, Diethyladipat, Dimethylsebacat und
Diethylsebacat. Die bevorzugten C₂-C₆-Diole sind Ethylenglycol,
Propylenglycol, Diethylenglycol und Triethylenglycol.
Tetramisol ist der allgemeine Name für das Hydrochloridsalz
des Anthelminticums d,1-2, 3, 5, 6-Tetrahydroimidazo-
[2,3-b]thiazol. Levamisol ist der allgemeine Name für das
linksdrehende optische Isomer von Tetramisol. Für die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind diese Hydrochloridsalze
ungeeignet, weil sie im ersten Lösungsmittel eine
zu geringe Löslichkeit haben und im Colösungsmittel weitgehend
unlöslich sind. Tetramisol und Levamisol können
leicht in die entsprechenden freien Basen für die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen umgewandelt werden, wobei
bekannte Verfahren zum Alkalisieren von Salzen verwendet
werden. Die bevorzugte Verbindung ist die freie
Base von Levamisol.
Die bevorzugten ersten Lösungsmittel sind 2-Propoxyethanol,
2-Butoxyethanol, 1-Methoxy-2-propanol und 1-Ethoxy-2-propanol
sowie Gemische davon. Die bevorzugten
Colösungsmittel sind Ethylenglycol-diacetat, 2-Propoxyethylacetat,
2-Butoxyethyl-acetat und 1-Methoxypropyl-2-acetat
sowie Gemische davon. Der am meisten bevorzugte Träger umfaßt
2-Butoxyethanol und Ethylenglycol-diacetat.
Diese speziellen Träger ergeben eine rasche Durchnässung
der Wolle oder der Haare des Tiers und eine rasche Wanderung
in die Haut. Sie laufen nur geringfügig ab und haben damit
nur geringe Verluste an Formulierung zur Folge. Außerdem
haben sie die erforderliche Löslichkeit für die Endoparasiticide.
Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von erstem
Lösungsmittel zu Colösungsmittel im Bereich von 9 : 1 bis
1 : 1.
Die Konzentration der freien Levamisolbase in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt im Bereich von 1,0 bis
25% Gewicht/Volumen. Die jeweilige Konzentration kann
von Fachleuten auf diesem Gebiet leicht ausgewählt werden,
und zwar derart, daß beim Aufbringen einer bestimmten
Menge der Lösung des Endoparasiticids auf das Tier
dann das Parasiticid in einer wirksamen Menge vorliegt,
so daß der Parasitenbefall beim Tier bekämpft wird.
Bei Tieren, die durch parasitische gastro-intestinale
und pulmonare Nematoden befallen sind, wie z. B. mit
Haemonchus spp., Ostertagio spp., Trichosstronglio spp.,
Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Chabestia spp.
und Dictyocaulus spp., ist eine typische wirksame Menge
der freien Levamisolbase annähernd 10 mg/kg Körpergewicht
durch topische Anwendung.
Die bevorzugten Zusammensetzungen enthalten 5 bis 20%
freie Levamisolbase in einem bevorzugten Träger, so daß
die freie Levamisolbase in dem Träger nahezu beim Sättigungspunkt
vorliegt.
Die durch Levamisol bekämpften Parasiten sind in der
Literatur ausführlich beschrieben. Es ist ein besonderes
Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, daß das
Levamisol bei topischen Anwendungen durch die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in den gleichen Dosen voll wirksam
ist, wie sie bei Anwendung durch herkömmliche Methoden,
wie z. B. als oraler Trank oder als Injektionsmittel, zur
Verwendung kommen.
So ergibt beispielsweise eine Zusammensetzung, die 5%
Gewicht/Volumen Levamisol enthält und die in einer Dosis
von 0,2 ml/kg Körpergewicht des Tiers angewendet wird,
eine wirksame Bekämpfung von Helminthen.
Zwar werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise
zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Rindern
und Schafen angewendet, aber sie können auch für Schweine
und andere Haustiere, wie z. B. Hunde und Katzen, verwendet
werden.
Die Zusammensetzungen können zusätzlich andere Bestandteile
enthalten, wie z. B. Konservierungsmittel und Stabilisatoren.
Ein besonders brauchbarer Stabilisator ist
ein Antioxidans, wie z. B. 4-Butyl-2,5-dimethyl-phenol.
Andere Antioxidanzien, die in der Technik bekannt sind,
können ebenfalls verwendet werden. Das ausgewählte Antioxidans
oder Gemisch von Antioxidanzien wird typischerweise
in einer solchen Menge zugegeben, daß eine Konzentration
im Bereich von 0,1 bis 1,0% Gewicht/Volumen,
vorzugsweise 0,5 bis 1,0% Gewicht/Volumen, in der endgültigen
Zusammensetzung erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
zusätzlich einen unechten Farbstoff enthalten, so daß
die mit der Aufgießzusammensetzung behandelten Tiere
leicht erkannt und unerwünschte Doppelbehandlungen vermieden
werden können. Geeignete unechte Farbstoffe, die
in den Zusammensetzungen löslich sind, können leicht von
Fachleuten so ausgewählt werden, daß der gefärbte Bereich
der Haut oder der Wolle im Sonnenlicht innerhalb einer geeigneten
Zeit ausbleicht und keinerlei Schäden auf der
Wolle oder der Haut zurückläßt. Ein besonders brauchbarer
Farbstoff ist Rhodamin, welches typischerweise in
einer solchen Menge verwendet wird, daß eine Konzentration
im Bereich von 0,01 bis 0,05% Gewicht/Volumen in der
endgültigen Zusammensetzung erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden in einer
Linie entlang des Rückens des Tiers vom Widerrist zum
Rumpf aufgebracht. Die Zusammensetzungen benässen und
durchdringen spontan die Wolle oder die Haare und wandern
rasch hinunter bis zur Haut. Die Zusammensetzungen können
durch Bürsten oder Rollen aufgebracht werden. Sie werden
aber am zweckmäßigsten einfach auf den Rücken des Tiers
geschüttet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich
ein oder mehrere Carbonsäuren, die aus C₁-C₈-Alkansäuren
ausgewählt sind. Das Molverhältnis von Alkansäuren zu
freier Levamisolbase sollte 1,1 nicht überschreiten. Am
günstigsten sind die Alkansäure und die freie Levamisolbase
in im wesentlichen äquimolaren Mengen vorhanden. Der
Zusatz der Alkansäure zur Zusammensetzung verbessert die
meßbaren Blutwerte an Levamisol bei den behandelten Tieren.
Kleinere Anteile Alkansäure ergeben eine entsprechend kleinere
Zunahme in den Blutwerten, weshalb das bevorzugte
Molverhältnis von Alkansäure zu freier Levamisolbase im
Bereich von 0,5 zu 1 liegt. Die bevorzugten Alkansäuren
sind die C₁-C₄-Säuren, insbesondere Essig- und Propionsäure.
Höhermolekulare Säuren, beispielsweise Stearinsäure,
können verwendet werden, ergeben aber eine geringere
Verbesserung der Blutwerte als C₁-C₈-Alkansäuren.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele
näher erläutert, worin alle Teile und Prozentangaben in
Gewicht ausgedrückt sind, sofern nichts anderes angegeben
ist.
Eine Formulierung der folgenden Zusammensetzung wird
hergestellt:
| Rhodamin | |
| 0,1% Gewicht/Volumen | |
| freie Levamisolbase | 10% Gewicht/Volumen |
| Ethylenglycol-diacetat | 25% Volumen/Volumen |
| 2-Butoxyethanol auf | 100 Volumina |
Eine Formulierung der folgenden Zusammensetzung wird
hergestellt:
| Rhodamin | |
| 0,1% Gewicht/Volumen | |
| freie Levamisolbase | 10% Gewicht/Volumen |
| Ethylenglycol-diacetat | 25% Gewicht/Volumen |
| 1-Methoxy-2-propanol auf | 100 Volumina |
Es wird eine Formulierung mit der Zusammensetzung von
Beispiel 2 hergestellt, außer daß das 1-Methoxy-2-propanol
durch 1-Ethoxy-2-propanol ersetzt wird.
Eine Formulierung der folgenden Zusammensetzung wird
hergestellt:
| Rhodamin | |
| 0,1% Gewicht/Volumen | |
| freie Levamisolbase | 10% Gewicht/Volumen |
| Ethylenglycol-diacetat | 20% Gewicht/Volumen |
| Propionsäure | 3,6% Gewicht/Volumen |
| 2-Butoxyethanol auf | 100 Volumina |
Es wird eine Formulierung mit der Zusammensetzung von
Beispiel 4 hergestellt, außer daß 2-Butoxyethanol durch
1-Methoxy-2-propanol ersetzt wird.
Es wird eine Formulierung mit der Zusammensetzung von
Beispiel 4 hergestellt, außer daß die Propionsäure durch
eine äquimolare Menge Octansäure ersetzt wird.
Es wird eine Formulierung mit der Zusammensetzung von
Beispiel 4 hergestellt, außer daß die Konzentration an
Propionsäure 1,8% Gewicht/Volumen beträgt.
Rinder wurden mit der Formulierung von Beispiel 1 durch
eine Aufgießanwendung entlang dem Rückgrat behandelt.
Die aufgebrachte Dosis war 1 ml/kg Körpergewicht, was
eine effektive Dosis von 10 mg/kg Levamisol bedeutet.
Vergleichstiere wurden subcutan mit einer injizierbaren
Levamisolformulierung in einer Dosis von 6 mg/kg Körpergewicht
behandelt.
Aus den Tieren wurden in regelmäßigen Zeitabständen
Blutproben entnommen und heparinisiert. Das durch
Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde dann durch ein Verfahren
auf Levamisol analysiert, wobei ein Reinigungsverfahren
auf "Sep-Pak" C₁₈-Patronen ("Sep-Pak" ist ein eingetragenes
Warenzeichen der Waters Associates) verwendet
wurde, worauf sich eine endgültige Bestimmung durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
anschloß. Die Resultate
sind in Tabelle 1 angegeben und zeigen, daß Blutwerte
von 0,3 ppm und höher rasch erreicht und dann während
eines Zeitraums von 5 Stunden aufrechterhalten werden.
Fachleuten ist bekannt, daß dieser Wert eine wirksame Bekämpfung
von Helminthparasiten ergibt.
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde mit einer Aufgießformulierung
der folgenden Zusammensetzung wiederholt:
| freie Levamisolbase | |
| 10% Gewicht/Volumen | |
| Ethylenglycol-diacetat | 20% Gewicht/Volumen |
| 2-Butoxyethanol auf | 100 Volumina |
Die mit den behandelten Tieren erhaltenen Resultate sind
in Tabelle 2 angegeben.
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde mit einer Aufgießformulierung
der folgenden Zusammensetzung wiederholt:
| freie Levamisolbase | |
| 10% Gewicht/Volumen | |
| Essigsäure | 2,5% Gewicht/Volumen |
| Ethylenglycol-diacetat | 20% Gewicht/Volumen |
| 2-Butoxyethanol auf | 100 Volumina |
Die mit den behandelten Tieren erhaltenen Resultate sind
in Tabelle 2 angegeben.
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde mit einer Aufgießformulierung
der Zusammensetzung von Beispiel 4 wiederholt.
Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt.
Es wurde eine Formulierung mit der Zusammensetzung von
Beispiel 1 hergestellt, außer daß das Ethylenglycol-diacetat
weggelassen wurde. Wenn diese Formulierung auf
drei Schafe durch das Verfahren von Beispiel 8 in einer
Dosis von 4 ml/kg Körpergewicht aufgebracht wurde, dann
wurde nach 6 Tagen eine Verhärtung des Gewebes bei dem
Tier festgestellt.
Eine Formulierung wurde mit der Zusammensetzung von
Beispiel 4 hergestellt, außer daß das Ethylenglycol-diacetat
weggelassen wurde. Wenn diese Formulierung auf
drei Schafe durch das Verfahren von Beispiel 8 in
einer Dosis von 4 ml/kg Körpergewicht aufgebracht wurde,
dann wurde das Gewebe an der Aufbringstelle nach sechs
Tagen hart und trocken.
Eine Formulierung wurde mit der Zusammensetzung von
Beispiel 7 hergestellt, außer daß Ethylenglycol-diacetat
weggelassen wurde. Die Formulierung wurde auf drei Schafe
durch das Verfahren von Beispiel 8 in einer Dosis von
4 ml/kg Körpergewicht aufgebracht. Nach sechs Tagen war
das Gewebe an der Aufbringstelle trocken und rissig.
Claims (7)
1. Aufgießzusammensetzung zur Bekämpfung eines Befalls
durch Endoparasiten bei Tieren, die Tetramisol oder Levamisol
in der freien Basenform in einem Träger enthält,
dadurch gekennzeichnet, daß der Träger umfaßt:
ein erstes Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus C₃-C₄-Alkoholen, die mit 1 bis 3 mol Ethylenoxid je mol Alkohol alkoxyliert sind, und C₁-C₄-Alkoholen, die mit 1 bis 3 mol Propylenoxid je mol Alkohol alkoxyliert sind, und Gemischen derselben, sowie
ein Colösungsmittel, das ausgewählt ist aus Di-(C₁-C₆-alkyl)estern von C₂-C₆-Dicarbonsäuren, Di(C₁-C₆-carbonsäure)estern von C₂-C₆-Diolen und C₂-C₆-Carbonsäureestern von Alkoholalkoxylaten, die durch Umsetzung von 1 mol eines C₃-C₆-Alkohols mit 1 bis 3 mol Ethylenoxid oder Propylenoxid hergestellt worden sind, und Gemischen derselben.
ein erstes Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus C₃-C₄-Alkoholen, die mit 1 bis 3 mol Ethylenoxid je mol Alkohol alkoxyliert sind, und C₁-C₄-Alkoholen, die mit 1 bis 3 mol Propylenoxid je mol Alkohol alkoxyliert sind, und Gemischen derselben, sowie
ein Colösungsmittel, das ausgewählt ist aus Di-(C₁-C₆-alkyl)estern von C₂-C₆-Dicarbonsäuren, Di(C₁-C₆-carbonsäure)estern von C₂-C₆-Diolen und C₂-C₆-Carbonsäureestern von Alkoholalkoxylaten, die durch Umsetzung von 1 mol eines C₃-C₆-Alkohols mit 1 bis 3 mol Ethylenoxid oder Propylenoxid hergestellt worden sind, und Gemischen derselben.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die C₂-C₆-Dicarbonsäure aus Adipin- und Sebacinsäure
ausgewählt ist und daß die C₂-C₆-Diole aus Ethylenglycol,
Propylenglycol, Diethylenglycol und Triethylenglycol ausgewählt
sind.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration der freien Lavamisolbase im
Bereich von 1,0 bis 25% Gewicht/Volumen liegt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger 70 bis 98% Gewicht/Volumen der Zusammensetzung
ausmacht und daß das Gewichtsverhältnis des
ersten Lösungsmittels zum Colösungsmittel im Bereich von 9 : 1
bis 1 : 1 liegt.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das erste Lösungsmittel ausgewählt
ist aus 2-Propoxyethanol, 2-Butoxyethanol, 1-Methoxy-2-propanol
und 1-Ethoxy-2-propanol sowie Gemischen davon und
das Colösungsmittel ausgewählt ist aus Ethylenglycoldiacetat,
2-Propoxyethylacetat, 2-Butoxyethylacetat und 1-Methoxypropyl-2-acetat und Gemischen davon.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger aus 2-Butoxyethanol und Ethylenglycoldiacetat besteht.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der Träger zusätzlich eine C₁-C₈-Alkansäure
enthält, derart, daß das Molverhältnis der
Alkansäure zum Levamisol im Bereich von 0,5 bis 1,1 liegt.
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-
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