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DE3241473A1 - Neue chemotherapeutische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue chemotherapeutische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3241473A1
DE3241473A1 DE19823241473 DE3241473A DE3241473A1 DE 3241473 A1 DE3241473 A1 DE 3241473A1 DE 19823241473 DE19823241473 DE 19823241473 DE 3241473 A DE3241473 A DE 3241473A DE 3241473 A1 DE3241473 A1 DE 3241473A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cologne
afp
hexamethylenetetramine
emta
ing
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Withdrawn
Application number
DE19823241473
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English (en)
Inventor
Leonardo de Roma Vincentiis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ausonia Farmaceutici SRL
Original Assignee
Ausonia Farmaceutici SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ausonia Farmaceutici SRL filed Critical Ausonia Farmaceutici SRL
Publication of DE3241473A1 publication Critical patent/DE3241473A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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Description

Neue chemotherapeutische Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, nämlich Hexamethylentetramin-N-acetylthiazolidin-4-carboxylat der Formel (I)
CH3CO-N
-COOH
(D
Hexamethylentetramin ist ein bekanntes Medikament, das seit Jahren als chemotherapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts verwendet wird. Hexamethylentetramin wird leicht absorbiert und unverändert im Urin (90 %) ausgeschieden. In saurem Urin
wird Hexamethylentetramin in sein pharmakologisch aktives StoffWechselprodukt, nämlich Formaldehyd (etwa 15 % der gesamten Dosis) umgewandelt (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. Aufl., S. 1006).
Während der chemotherapeutischen Behandlung muß der
Urin des Patienten sauer gemacht werden. Es dient auch diesem Zweck, daß für chemotherapeutische Behandlungen Hexamethylentetramin-Salze verwendet werden, von denen das Hippurat und das Mandelat die bekanntesten sind.
Hexamethylentetramin-hippurat ist jedoch kontraindiziert bei Patienten mit Leber-Insuffizienz und erfordert immer dann die Verwendung ansäuernder Mittel, wenn Harnstoff spaltende Bakterien im Urin vorhanden sind.
Ansäuernde Substanzen müssen fortgesetzt auch angewandt werden, wann immer Hexamethylentetramin-mandelat zu therapeutischen Zwecken verabreicht wird.
Nunmehr wurde gefunden, daß Hexamethylentetramin-N-acetylthiazolidin-4-carboxylat (I) nicht nur eine höhere antibakterielle Wirksamkeit besitzt als Hexamethylentetramin, sondern auch mit bemerkenswerten mucosekretolytischen Eigenschaften und einer schützenden Wirkamkeit gegen Leber-Erkrankungen ausgestattet ist, die es auch für die Behandlung von Patienten mit akuten und chronischen Leber-Erkrankungen geeignet macht.
Aus diesem Grunde betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die Verbindung (I) enthalten.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver-0 fahren zur Herstellung der Verbindung (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß N-Acetylthiazolidin-4-carbonsäure und Hexamethylentetramin in polaren Lösungsmitteln in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen zur Umsetzung gebracht werden und das Salz (I) durch Ausfällung isoliert wird, die mit nicht-polaren Lösungsmitteln durchgeführt wird.
Als polare Lösungsmittel werden vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol verwendet. Bevorzugte unpolare Lösungsmittel sind Diethyl-
und Diisopropylether. Alternativ kann das Salz (I) auch durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
BAD ORIGINAL
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel näher erläutert, ist jedoch nicht auf dieses beschränkt.
Beispiel
N-Acetylthiazolidin-4-carbonsäure (1 mol) und Hexamethylentetramin (Urotropin)~ (1 mol) werden in 1 1 Methanol gelöst» Die erhaltene Mischung wird 30 min zum Rückfluß erhitzt, und danach werden etwa 800 ml Methanol abdestilliert. Dann wird Isopropylether zugesetzt,
bis die Mischung' deutlich trübe wird. Die erhaltene Mischung wird in Eis stehen gelassen, bis eine vollständige Abscheidung stattgefunden hat (10 bis 48 h).
ü. ■:■:;. I,;,/e Ajjii-i- 3 5 ■:-** "■' t;,:.- ίϊ,'ί ^ " ·-· t .üi; 1« ι ■: i; j -.Vi: lh '.. .
Das kristalline Produkt wird abfiltriert und im Vakuum bei etwa 3Ö°*C getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. ' ' : "'" ---.--■-. χ ------ ■ - r .- ^ .-■■
Das auf diese Weise erhaltene Salz (I) hat einen Schmelzpunkt von 240-2450C (Zers.); es ist extrem wasserlöslich, löslich in niederen Alkanolen und unlöslich in Aceton und Ether.
20 Elementaranalyse
(in %) für C12H21N5O3S (Molekulargewicht: 315,28):
ber. C: 45,71; H: 6,71; N: 22,20; gef. C: 45,58; H: 6,79; N: 22,03.
IR-Spektrum
(Nujol-Anreibung; Absorptionsbanden angegeben in
cm ) :
Valenzschwingung 0'- H 3400
Valenzschwingung C-H Thiazolidin 2980-2810 Valenzschwingung C-H Urotropin 2460-2600 Valenzschwingung C=O Amid und Carboxylat 1650-1620
um
(aufgenommen in Hexadeuteriodimethylsulfoxid, innerer Standard TMS; die chemischen Verschiebungen sind als angegeben):
2,1 (d, 3H, CO-CH3); 3,1-3,4 (m, 2H, S-CH2-COOH); 4,3-4,9 (m, 15H, 12H des ürotropins; N-CH0-S;
N-CH-COOH); 7,5 (s, IH mobil).
Die biologischen Eigenschaften der Verbindung (I) (im Folgenden der Kürze wegen durch die Abkürzung AFP 829 bezeichnet) werden nachstehend beschrieben:
Toxizität
Die akute Toxizität von AFP 829 im Vergleich zu Thiazo-0 lidin-4-carbonsäure (TCA) und Hexamethylentetramin (EMTA) wurde durch orale Verabreichung an Schweizer Mäuse und Wistar-Ratten bestimmt und nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (J.Pharm.Exp.The-
rap. 961, 99-113 (1949)) .
Die in der Tabelle 1 angegebene LD^n zeigt, daß die geprüfte Verbindung eine sehr niedrige Toxizität besitzt.
BAD ORIGINAL
■324H73
Tabelle 1
Species Verabrei
chung sweg		 LD50
AFP 829		 (mg/kg)
EMTA		 TCA
Maus
Ratte		 oral
oral		 1350
2100		 1500
1050		 400
800
Antibakterielle Aktivität
Aktivität in vitro
Die antibakterielle Aktivität von AFP 829 im Vergleich zu Hexamethylentetramin (EMTA) in vitro wurde gegenüber 90 Stämmen verschiedener grampositiver und gramnegativer Bakterien-Species, die kurz zuvor aus klinischen Proben isoliert worden waren, dadurch untersucht, daß die minimale Hemmkonzentration (MIC) bestimmt wurde, d.h. die niedrigste antibakterielle Konzentration, die noch in der Lage ist, das Wachstum von Bakterien zu hemmen.
Zur Durchführung dieser Versuche wurden die folgenden Bakterienstämme verwendet:
Grampositive Bakterien (35 Stämme):
20 Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis
(15 Stämme) (15 Stämme) ( 5 Stämme)
Gramnegative Bakterien (55 Stämme):
Salmonella spp (10 Stämme)
Pseudomonas aeruginosa (10 Stämme)
Proteus spp (10 Stämme)
5 E. coli (10 Stämme)
Klebsieila spp ( 7 Stämme)
Serratia spp ( 5 Stämme)
Citrobacter spp ( 3 Stämme)
Als Kulturmedium wurde Mueller-Hinton-Agar bei einem pH 5,5 verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in steriler physiologischer Kochsalz-Lösung gelöst und mit dieser verdünnt. Jeweils 1 ml der so erhaltenen verdünnten Lösungen wurde in Petri-Schalen gegeben, und anschließend wurden 19 ml Mueller-Hinton-Agar hinzugefügt.
Die Endkonzentrationen des Hexamethylentetramins (EMTA) betrugen 2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,2, 15,6, 7,8 und 3,9
Die Konzentrationen des AFP 829 waren denjenigen des
0 EMTA äquimolar.
Das Beimpfen mit den Bakterien erfolgte mittels eines Multi-Point-Inokulators und einer Kultur jedes der zu untersuchenden Stämme nach 18 h Wachstum in einer Brühe. Bei diesem Verfahren ist das Bakterien-Inokulum
gleich etwa 10 koloniebildenden Einheiten (CFU) pro Point. Das Ablesen der Ergebnisse erfolgte nach 18- -; stündiger Kultivierung der Platten bei 370C.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt. Hieraus ist zu ersehen, daß AFP 829 gegenüber sämtlichen eingesetzten Mikroorganismen, grampositiven wie gramnegativen, aktiv ist. Kein Mikroorganismus erwies sich "als resistent gegen Konzentrationen oberhalb von 125 μg/ml. Es ist anzumerken, daß das Standard-Medikament, EMTA, sich selbst als geringfügig weniger aktiv zeigte.
Tabelle 2
Minimale Hemm-Konzentrationen (MIC) in μg/ml (Methode der kumulierenden Gesamtwerte)
Bakterien- Anzahl Medikament Stamm der
Stämme
EMTA-Konzentrationen in μ9/ΐη1; die Konzentrationen des AFP 829 waren denjenigen des EMTA äquimolar.
53,9 7,8 15,6 31,2 62,5 125 250 500 1000 >2000
Salmonella 10 EMTA
AFP 829		 1 9.
10		 10
Pseudomonas 10 EMTA
AFP 829		 10
10
Proteus 10 EMTA
AFP 8 29		 3 10
. 10
E. coli 10 EMTA
AFP 829		 8
10		 10
Klebsiella 7 EMTA
AFP 829		 6
7		 7
Serratia 5 EMTA
AFP 829		 4
4		 Ul Ul
Citrobacter 3 EMTA
AFP 829		 1
3		 3
Tabelle 3
Minimale Hemm-Konzentrationen (MIC) in ^g/ml (Methode der kumulierenden Gesamtwerte)
Bakterien- Anzahl Medikament Stamm der
Stämme
EMTA-Konzentrationen in ug/ml; die Konzentrationen des AFP 829 waren denjenigen des EMTA äquimolar.
<3,9 7,8 15,6 31,2 62,5 125 250 500 1000 >2000
S, aureus 15 EMTA
AFP 829		 7
5		 1 . 10
13		 14
15		 15 • 15
Streptococcus 15 EMTA
AFP 829		 11
12		 13
15		 14
Enterococcus ■ 5 EMTA
AFP 829		 4
5		 5
Aktivität in vivo Auj3S£heidung_im ilarnj_
Die Ausscheidung von AFP 82 9 im Harn im Vergleich zu der Ausscheidung von Hexamethylentetramin (EMTA) wurde an Sprague-Dawley-Ratten bestimmt, die im Mittel 300 g wogen und während der Nacht kein Futter mehr erhalten hatten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Leitungswasser in äquimolaren Dosen gelöst: AFP 829 = 135 mg/Ratte; EMTA =60 mg/Ratte.
Jede Gruppe der Tiere erhielt die Substanzen intraperitoneal in 50 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung. Die Tiere wurden in Käfigen zur Stoffwechseluntersuchung mit freiem Zugang zu Wasser untergebracht. Urin-Proben wurden in folgenden Zeiträumen gesammelt: 0 1.30 h,
1.30 - 2.30 h,
2.30 - 4.30 h,
4.30 - 6.30 h.
1 ml der Nährbrühe mit dem pH 5,5, der etwa 1 . 10 koloniebildende Einheiten eines gegen die Wirkung beider Substanzen emfindlichen Stammes von Ps. aeruginosa enthielt, wurde zu 1 ml des Urins oder der Standard-Lösung der beiden Substanzen in destilliertem Wasser gegeben.
Die Standard- und die Urin-Proben wurden aufeinanderfolgend jeweils mit der gleichen, die Mikroorganismen enthaltenden Brühe jeweils auf das Zweifache verdünnt, bis eine Verdünnung von 1 : 2048 erreicht worden war.
324 U 73
Nach Inkubation über Nacht bei 370C wurde die maximale Verdünnung (GrenzVerdünnung) der Substanzen oder Proben bestimmt, bei der das Bakterienwachstum gehemmt wurde.
Hieraus wurden die Konzentrationen der Substanzen in den Urin-Proben mittels der nachstehenden Formel bestimmt:
Grenzverdünnung· des zu
untersuchenden Urins'
ι·- r ::-'-·<-λ,- -', :- ^^ Anfangskonzentration
Grenzverdünnung der der Standard-Lösung
Standard-Lösung
Die Tests zeigen, daß beide Substanzen in dem Harn in biologisch aktiver Form ausgeschieden werden; jedoch wird AFP"829 mit einem ausgeprägt höheren Gradder än- ?*-■ ";■· it -η? >_■■ :- q ''-ι\::ΐ^{· ί'ΐ-«. Ids* "-■·=·■ tibakteriellen' Aktivität "ausgeschieden, als~ "das als Standard-Bezugsverbindung eingesetzte EMTAΊ.' Die Ergeb- Bi U :~?.r~>: -yf-tb"!-^'-! ingr/^t- te Κί-ΐΤΛ. -1Ve Swehnisse sind in der Tabelle 4 aufgeführt.
BAD ORIGINAL
Tabelle
Ausscheidung des oral verabreichten AFP 829 -Moleküls im Harn von Sprague-Dawley-Ratten
Zeit- O 30 Konzentration EMTA Ausgeschiedene 1600 Ausgeschiedene Menge Ausgeschiedene Menge EMTA
1.30 - 30 im Harn 1000 Gesamt-Menge 11200 relative relative insgesamt (%)
Intervall 2.30 - 30 ([ig/ml) 4000 U 7200 (%) EMTA AFP 829 11,4
(h) 4.30 - 30 AFP 829 2000 ig) 800 AFP 829 0,88
2000 1000 AFP 829 EMTA 1,6 6,2 17,0
4000 3000 7,0 4,0
• 1. 4000 12800 7,6 0,44
■ 2. 1000 14000 0,54
■ 4. 1000
■ 6.
- 15 Mu£Ojiekr€itc>ly_tJLS_ch<e Akt:ivit.ä_t:
Die mucosekretolytische Aktivität wurde an männlichen Wistar-Ratten nach Verabreichung von AFP 829 auf oralem Wege bestimmt. Für diese Bestimmung wurde die von H.
Mawatari beschriebene Methode verwendet _/~H. Mawatari, Kagoshima Daiagaku, Igaku Zasshi 2Ί_, 561 (1976)_7. Ein Medikament bekannter Aktivität - Carboxymethylcystexn wurde als Bezugs-Standard verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Verbindung Dosis Zahl der Prozentuale
verabreicht Tiere Zunahme von
mg/kg per os Natriumfluorescein
gegenüber den
Kontrollen
AFP 829 250 10 96,1
Carboxymethy1- 250 10 33,4
cystein
Die vorstehenden Werte zeigen, daß AFP 829 eine kräftige mucosekretolytische Aktivität besitzt, die ausgeprägt höher ist als diejenige der Standard-Substanz (CarboxymethyIcystein).
BAD
- 16 P_harmakok. inet. Ik:
Die an Versuchstieren nach oraler Verabreichung äquimolekularer Dosen von AFP 829 und EMTA durchgeführten Tests zeigten, daß die Verabreichung AFP 829 eine raschere Absorption und eine raschere Ausscheidung von EMTA im Harn im Vergleich zu den mit EMTA behandelten Kontrolltieren erlaubt.
AFP 829 und EMTA erscheinen selektiv im Harn zusammen mit ihren aktiven Metaboliten.
Der vorstehende Befund unterstreicht den Wert der Verbindung (I) als chemotherapeutisches Mittel für die Harnwege und den Darmtrakt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch sämtliche mit dem Einsatz von AFP 829 als Mittel zur Behandlung bakterieller Infektionen der Harnwege und des Darmtrakts und der Behandlung von Blasen- und Darm-Katarrhen verbundenen Aspekte der industriellen Anwendung. Infolgedessen wird ein wesentlicher Erfindungsgedanke durch die pharmazeutischen Zusammensetzungen repräsentiert,
die vorherbestimmte Mengen AFP 829 enthalten. Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf oralem Wege verabreicht werden, beispielsweise in der Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulverbriefchen, Sirupen etc. .
Nachstehend werden einige solcher Zusammensetzungen als Beispiele beschrieben.
BAD
a) Tabletten und Pillen, die 500 mg bis 1000 mg AFP 829 neben Hilfsstoffen, Zerfalls-Hilfsmitteln etc. enthalten, die allgemein in der pharmazeutischen Praxis verwendet werden; ·
5 b) Kapseln mit 500 mg AFP 829;
c) Einzeldosis-Pulverbriefchen, die jeweils 500 mg bis 1000 mg AFP 829 enthalten;
d) 5- bis 10-prozentige Sirupe/Suspensionen/Tropfen von AFP 829, zusammen mit Süßstoffen, geschmacksgebenden Stoffen, Konservierungsmitteln etc., .die allgemein in der pharmazeutischen Praxis verwendet Werden.

Claims (3)

VON KREISLER SCHÖNWAID EISHOLD FUES VON KRElSLER KELLER SELTING WERNER Ausonia Farmaceutici s.r.l. Pomezia (Roma), Italien PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler 11973 Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr.J.F. Fues, Köln Dipl.-Chern. Alek von Kreisler, Köln bipi.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF D-5000 KÖLN 1 8. November 1982 AvK/GF 1325. Patentansprüche
1. Verbindung Hexamethylentetramin-N-acetylthiazolidin-4-carboxylat der Formel (I)
CH3CO-N
-COOH
(D
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß N-Acetylthiazolidin-4-carbonsäure und Hexamethylentetramin in polaren Lösungsmitteln in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen zur Umsetzung gebracht werden und das Salz (I) dadurch isoliert wird, daß es durch Zusatz nicht-polarer Lösungsmittel ausgefällt wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur chemotherapeutischen Behandlung von Erkrankungen der Harnwege und des Darmtrakts sowie zur Behandlung von Blasen- und Darm-Katarrhen, enthaltend Hexamethylentetramin-N-acetylthiazolidin-4-carboxylat der Formel (I) als wirksames Mittel.
BAD ORIGINAL
DE19823241473 1982-03-01 1982-11-10 Neue chemotherapeutische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE3241473A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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IT8219900A IT1210859B (it) 1982-03-01 1982-03-01 Composto chemioterapico, procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche.

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