DE3750338T2

DE3750338T2 - Indolochinoxaline mit cyclische Gruppen enthaltenden Substituenten in 6-Stellung.

Info

Publication number: DE3750338T2
Application number: DE3750338T
Authority: DE
Inventors: Stig Gustaf Aakerfeldt; Jan Olof Einar Bergman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-19
Publication date: 1994-12-08
Anticipated expiration: 2007-01-20
Also published as: JPH07103121B2; SE8600261D0; EP0231159A1; FI883374A7; DK492687A; HU205930B; AU607903B2; US4916124A; ATE109782T1; NO873895D0; WO1987004437A1; FI883374A0; AU6899387A; ES2061525T3; HUT47938A; DK492687D0; RU1779254C; KR880700802A; OA08745A; JPS63502587A

Description

Diese Erfindung betrifft neue Indolochinoxaline mit Substituenten an der 6-Position mit zyklischen Gruppen, die die allgemeine Formel I haben
worin R&sub1; Wasserstoff oder 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten an den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10, ausgewählt aus Halogen, Niedrigalkyl-/Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethylgruppe, Trichloromethylgruppe ist; worin X eine Gruppe
ist, worin Y CH&sub2;, NH, O oder S ist und a 2, 3 oder 4 ist und ist, worin Y CH&sub2;, NH, O oder S ist und a 2, 3 oder 4 ist und worin die Bindung -C=N- ebenfalls gesättigt sein kann; worin Z Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder CF&sub3; ist und worin R&sub3; Wasserstoff, Niedrigalkyl-/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, und die physiologisch akzeptablen Additionsprodukte der Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten, vorzugsweise Addukten mit Jod, Jodmonochlorid oder Jodmonobromid.
Die neuen Indolochinoxaline entsprechend dieser Erfindung haben eine hohen Antiviruswirkung, und mehrere der Verbindungen zeigen eine hohe Antikrebswirkung, wobei die Wirkungen im Vergleich zu in dem Stand der Technik beschriebenen Indolochinoxalinen verbessert sind.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin X eine Gruppe
ist, worin Y= NH, O oder S und a 2 oder 3 ist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der neuen Indolochinoxaline.
Die Verbindungen können hergestellt werden durch Reaktion von 6H-Indolo-(2,3-b)chinoxalinen in der 6-Position mit einer reaktiven Verbindung, die den Rest -CHR&sub3;X enthält. Geeignete Lösungsmittel in diesem Zusammenhang sind solche wie Dimethylsulphoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Die Alkylierung in der 6-Position wird durch niedrige Temperatur während der Reaktion begünstigt. Geringere Mengen von 5- alkylierten 5H-Indolo(2,3-b)chinoxalinen werden als Ethanol als Lösungsmittel bei dieser Art von Alkylierung verwendet; F. Knotz, Sci. Pharm., 39, 20 (1970), F. Knotz, W. Wendelin, Sci. Pharm., 43, 249 (1975). Dies ist ungeeignet, da mit Lösungsmitteln dieser Art und bei der angegebenen Temperatur ein verhältnismäßig unvorteilhaftes Isomerenverhältnis erhalten wird. Die 5-alkylierten Substanzen weisen eine deutlich niedrigere Aktivität auf.
Die 5-alkylierten Produkte können wie unalkylierte Ausgangsmaterialien, falls vorhanden, durch Chromatographie, z. B. auf Silikagel mit einem geeigneten Eluenten, z. B. Methylenchlorid/Methanol, entfernt werden. Die Ausgangsmaterialien können durch Kondensation von Isatinen mit o-Phenylendiaminen hergestellt werden. Wenn unsymmetrisches o-Phenylendiamin dafür verwendet wird, das z. B. für die Herstellung von 1-, 2-, 3- oder 4- monosubstituierten Ausgangsmaterialien erforderlich ist, werden im allgemeinen Isomerenmischungen erhalten, die schwierig zu trennen sein können. Diese Schwierigkeiten können vermieden werden, indem 6H-Indolo(2,3-b)chinoxaline durch Kondensation von Oxindolen mit 2-Nitrosotoluidinen, wie nachfolgend gezeigt, hergestellt werden. R kann Wasserstoff oder ein stickstoffhaltiger basischer Alkylrest sei. Mit Aminoalkylgruppen als Substituent können die aktiven Verbindungen in einer Stufe hergestellt werden.
Ein anderer Weg zum Verhindern der Schwierigkeiten liegt darin, N-alkylierte o-Phenylendiamine zu verwenden, wodurch 5-alkylierte 5H-Indolo(2,3-b)chinoxaline erhalten werden. Dann kann der Substituent in der 5-Position durch Sieden mit Wasserstoffbromid, das in Essigsäure aufgelöst ist, entfernt werden.
Die 5-alkylierten 5H-Indolo(2,3-b)chinoxaline können thermisch in die 6-alkylierten 6H-Indolo(2,3-b)chinoxaline umgelagert werden. R kann eine Aminoalkylgruppe sein. Somit gibt es durch die Umlagerungsreaktion ein alternatives Herstellungsverfahren für die aktiven Verbindungen.
Es wurde festgestellt, daß das Anion von Indolochinoxalinen leicht durch Chloroacetonitril alkyliert wird, wodurch 6- Cyanomethylindolochinoxaline erhalten werden, die durch eine geeignete Reduktion in 6-(2-Aminoethyl)indolochinoxaline umgewandelt werden können. Substanzen dieser Art können ebenfalls wie unten gezeigt hergestellt werden.
6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxaline sind ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Herstellung z. B. von 6-(A-2- Thiazolino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalinen und 6-(A-2- Imidazolino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalinen geeignet. Wenn die zuletzt erwähnte Substanzklasse hergestellt wird, ist die Addition von Schwefel geeignet.
Die Basen können leicht in physiologisch akzeptable Additionsverbindungen wie Hydrochlorid, Oxalat, Tartrat und Halogenaddukte, vorzugsweise Addukte mit Jod, Jodmonochlorid oder Jodmonobromid transformiert werden.
Eine sehr interessierende Gruppe von Verbindungen entsprechend dieser Erfindung sind die Addukte zwischen Phosphonoalkansäuren wie Phosphonoameisensäure, Phosphonoessigsäure, Phosphonopropionsäure, Phosphonobuttersäure, Phosphonoglycolsäure und deren O- Acetylderivat, und die Indolochinoxaline der Formel I. Die zuletzt erwähnten Addukte sind interessant, da die Komponenten per se eine Antiviruswirkung haben und auf verschiedenen Wegen in die Lebenszyklen des DNA-Virus eingreifen. Somit ist es bekannt, daß Phosphonoessigsäure und Phosphonoameisensäure gegen Herpesvirus aktiv sind, vergleiche Applied Microbiology, Bd. 26, Nr. 3, September 1973, Shipkowitz et al., "Suppression of Herpes Simplex Virus Infection by Phosphonoacetic Acid", Seiten 264 bis 267; Biochemistry, Bd. 15, Nr. 2, 1976, S. Leinbach et al., "Mechanism of Phosphonoacetate Inhibition of Herpesvirus- Induced DNA Polymerase", Seiten 426 bis 430; Antiviral Research, I (1981), A. Larsson und B. Öberg, "Selective Inhibition of Herpes virus DNA Synthesis by Foscarnet, Seiten 55 bis 62; J. gen. Virol., 45, (1979), Bo Sundguist und Bo Öberg "Phosphonoformate Inhibits Reverse Transcriptase", Seiten 273 bis 281.
Anstelle der Verwendung von isolierten Addukten der Indolochinoxaline mit Säuren können natürlich auch direkt hergestellte Mischungen der Indolochinoxaline und der Säuren verwendet werden.
In unserer anhängigen Anmeldung EP-A-0 238 459 werden Indolochinoxaline beschrieben, die ebenfalls eine hohe Antiviruswirkung haben und von denen mehrere eine hohe Antikrebswirkung zeigen. Die Indolochinoxaline entsprechend dieser Erfindung unterscheiden sich von den in EP-A-0 238 459 beschriebenen Indolochinoxalinen darin, daß der Substituent in der 6-Position eine zyklische Gruppe umfaßt.
Indolochinoxaline ohne einen stickstoffhaltigen basischen Rest an der 6-Position wurden in der Literatur beschrieben, vergleiche Katagiri, K. et al., in Shionogi Kenkyosho Nempo 16 (1966), Seiten 52 bis 57. In diesem Artikel wird ein 6- Acetylindolochinoxalin beschrieben. Jedoch zeigten die Indolochinoxaline ohne irgendeinen stickstoffhaltigen basischen Rest an der 6-Position keine Wirkung gegen Virus und/oder Krebs, und die gezeigte Inhibition von Phagen war unbedeutend.
In einem anderen Artikel von Katagiri et al., in Sci. Rep. Res. Inst. Tohoku Univ. (1966) C13, 12-14, wird berichtet, In einem anderen Artikel von Katagiri et al., in Sci. Rep. Res. Inst. Tohoku Univ. (1966) C13, 12-14, wird berichtet, daß 4(oder 5)-Chloroindolo(2,3-b)chinoxalin eine gewisse, jedoch unbedeutende Wirkung gegen C63- und 5180-Tumoren hatte. Weder Chloroindolochinoxalin noch 6- Acetylindolochinoxalin hatten irgendeine Wirkung gegen Ehrlich-Ascitestumor, während die berichteten Verbindungen beachtliche Wirkungen zeigten.
Knotz (vergleiche oben) hat gezeigt, daß Indolochinoxaline eine Wirkung gegen gewisse Bakterien haben, wobei die Wirkung jedoch deutlich geringer ist als die Wirkung, die durch heutzutage verwendete Präparate gezeigt wird. Knotz hat nicht von irgendwelchen Studien bezüglich der Wirkungen der beschriebenen Indolochinoxaline weder gegen Virus noch gegen Tumor berichtet. Im Hinblick darauf ist die Wirkung, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt wird, sehr unerwartet.
Die Indolochinoxaline zeigen eine starke Inaktivierung von Herpes-Simplex-Virus, was durch ein Verfahren entsprechend Wahren et al. "A novel method for determining the sensitivity of herpes simplex virus to antiviral compounds", Journal of Virological Methods, 6 (1983) 141-149, Elsevier Biomedical Press, "Computer-based virus sensitivity assay and neutralization method, applications for herpes viruses", Journal of Virological Methods, 6 (1983) 271-282, Elsevier untersucht wurde.
Die folgenden Beispiele I bis IV betreffen die Herstellung von Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten, die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Endprodukte verwendet werden sollen.

BEISPIEL I

6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin

Indolochinoxalin (10,95 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (150 ml) unter Stickstoff aufgelöst, und Natriumhydrid (1,3 g) wird unter gutem Rühren bei 35ºC zugegeben. Nach der vollendeten Wasserstoffgas-Erzeugung (etwa 30 Minuten) wird Chloroacetonitril (4,0 g) unter Rühren bei 20ºC zugetropft. Nach einem Tag bei dieser Temperatur wird Wasser (20 ml) zugegeben, und gebildete Kristalle aus reinem 6- Cyanomethylindolochinoxalin (8,9 g) werden abgesaugt und mit Methanol und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Mutterlösung wird in eine große Menge Wasser gegossen, und das gebildete Präzipitat wird getrocknet und durch Chromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid/Methanol als Eluent gereinigt. Auf diese Weise werden weitere 3,0 g 6- Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin erhalten. Die Gesamtausbeute ist somit 11,9 g, 92%; Smp.: 231-232ºC.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,3-Dichloro-6-cyanomethyl-6H-indolo(2,3)chinoxalin; Smp. 258-260ºC
2,3-Dimethyl-6-cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin; Smp. 244-246ºC
2,3,9-Trichloro-6-cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin; Smp. 296-298ºC
2,3-Dimethyl-9-chloro-6-cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin; Smp. 286-288ºC
9-Bromo-6-cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin; Smp. 246-247ºC
2,3-Dimethyl-9-bromo-6-cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin; Smp. 268-270ºC.

BEISPIEL II

6-(2-Aminoethyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin·HCl

6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin (2,58 g) wird unter Rückfluß mit Lithiumaluminiumhydrid (0,60 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) 6 Stunden lang erhitzt, und dann wird Wasser (2 ml) sorgfältig zugetropft. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das feste Material abgetrennt, und der Rest wird konzentriert. Der Rest wird in trockenem Ether aufgelöst, und die Base wird als Hydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoff ausgefällt; 1,40 g, 47%, Smp. 280-282ºC.

BEISPIEL III

6-(3-Phthalimidopropyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin

Indolochinoxalin (10,95 g) wird in trockenem Dimethylsulphoxid (180 ml) unter Stickstoff aufgelöst, und Natriumhydrid (1,3 g) wird unter gutem Rühren bei 35ºC zugegeben. Nach der vollendeten Wasserstoffgas-Erzeugung (etwa 30 Minuten) wird 3-Chloropropylphthalimid (11,20 g) in Portionen bei 20ºC zugegeben. Nach einem Tag bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Nach dem Abfiltrieren, Trocknen wird eine Rekristallisierung von Acetonitril durchgeführt; 15,10 g, 74%, Smp. 212-214ºC.

BEISPIEL IV

6-(3-Aminopropyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin·HCl

6-(3-Phthalimidopropyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin (4,06 g) wird unter Rückfluß (4 Stunden) in Ethanol (200 ml), worin Hydrazin (0,5 ml) aufgelöst ist, erhitzt. Nach der Wärmefiltration wird das Filtrat konzentriert und in trockenem Ether aufgelöst, und dann wird Chlorwasserstoff zugegeben. Das gebildete Präzipitat wird abgesaugt und getrocknet; 3,12 g, 57%, Smp. 288-291ºC.
Die Beispiele 1 bis 5 erläutern die Synthese der erfindungsgemäßen Endprodukte.

BEISPIEL 1

6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin

6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin (2,58 g) wird 45 Minuten lang zusammen mit 2-Aminoethanthiol (2,5 g) erhitzt (180ºC). Das gebildete Produkt wird von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid rekristallisiert und mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,90 g, 95%, Smp. 177-179ºC.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-2,3-dichloro-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin, Smp. 265-267ºC
6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-2,3,9-trichloro-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin, Smp. 290-292ºC
6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-9-bromo-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin, Smp. 258-260ºC
6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-2,3-dimethyl-9-bromo-6H- indolo(2,3-b)-chinoxalin, Smp. 300-302ºC

BEISPIEL 2

6-(Δ-2-Imidazolino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)-chinoxalin

6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin (2,58 g) wird unter Rückfluß (140ºC, 3 h) mit Ethlyendiamin (4 ml) in der Gegenwart von Schwefel (0,2 g) als Katalysator erhitzt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rest wird von Acetonitril rekristallisiert, 2,09 g, 69%, Smp. 218-220ºC.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(Δ-2-Imidazolino-2-methyl)-9-bromo-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin, Smp. 285-287ºC,
6-(Δ-2-Imidazolino-2-methyl)-2,3-dimethyl-9-bromo-6H- indolo(2,3-b)-chinoxalin, Smp. 298-300ºC

BEISPIEL 3

6-(Δ-2-Imidazolino-2-methyl)-2,3-dimethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin

2,3-Dimethylindolo(2,3-b)chinoxalin (12,35 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (200 ml) unter Stickstoff und mit gutem Rühren aufgelöst, und Natriumhydrid (2,6 g) wird mit gutem Rühren bei 35ºC zugegeben. Nach der vollendeten Wasserstoffgas-Erzeugung wird 2-Chloromethyl-4,5- dihydroimidazolhydrochlorid (7,75 g) in Portionen bei 20ºC zugegeben. Nach einem Tag bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und der pH wird auf etwa 10 eingestellt. Die erhaltene Base wird abgetrennt und getrocknet und von Methylacetat rekristallisiert (mit einem Endkühlen auf -25ºC).
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
6-(Δ-2-Imidazolino-2-methyl)-2,3,9-trichloro-6H-indolo(2,3- b)-chinoxalin, Smp. 283-286ºC

BEISPIEL 4

6-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin

6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin (2,58 g) wird unter Rückfluß (160ºC, 3 h) mit 1,3-Diaminopropan (6 ml) in der Gegenwart von Schwefel (0,2 g) als Katalysator erhitzt. Überschüssiges 1,3-Diaminopropan wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rest wird von Acetonitril rekristallisiert, 2,53 g, 80%, Smp. 260-262ºC.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino-2-methyl)-2,3-dichloro-6H- indolo(2,3-b)-chinoxalin, Smp. 302-304ºC.

BEISPIEL 5

6-(2-Benzoxazolo-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)-chinoxalin

6-Cyanomethyl-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin (2,58 g) und 2- Aminophenol (1,09 g) werden in N,N-Dimethylacetamid (15 ml) aufgelöst und Schwefel (0,2 g) wird zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß (160ºC, 24 Stunden) erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Ethanol ausgefällt. Ausbeute: 3,30 g (95%), Smp. 242-244ºC.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5,6-Dichlorobenzimidazolo-2-methyl)-2,3-dimethyl-9-bromo- 6H-indolo(2,3-b)-chinoxalin, Smp. 288-290ºC,
6-(5-Trifluoromethylbenzimidazolo-2-methyl)-2,3-dimethyl-6H- indolo(2,3-b)-chinoxalin, Smp. 265-267ºC und
6-(5,6-Dichlorobenzothiazolo-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin, Smp. 301-303ºC.

Claims

1. Indolochinoxaline mit Substituenten an der 6-Position, umfassend zyklische Gruppen, mit der allgemeinen Formel I

worin R&sub1; Wasserstoff oder 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten in den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10, ausgewählt aus Halogen, Niedrigalkyl-/ Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethylgruppe, Trichloromethylgruppe ist; worin X eine Gruppe

ist, worin Y CH&sub2;, NH, O oder S ist und a 2, 3 oder 4 ist und worin die Bindung -C=N- ebenfalls gesättigt sein kann; worin Z Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder CF&sub3; ist und worin R&sub3; Wasserstoff, Niedrigalkyl-/ Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist,

und die physiologisch akzeptablen Additionsprodukte der Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten.

2. Indolochinoxaline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe

ist, worin Y = NH, O oder S und a 2 oder 3 ist.

3. Indolochinoxalin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es

6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)chinoxalin,

6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-2,3-dichloro-6H-indolo(2,3- b)-chinoxalin,

6-(Δ-2-Thiazolino-2-methyl)-2,3,9-trichloro-6H- indolo(2,3-b)-chinoxalin, oder

6-(Δ-2-Imidazolino-2-methyl)-6H-indolo(2,3-b)-chinoxalin ist.

4. Indolochinoxalin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Addukt eines Indolochinoxalins der Formel I und einer Phosphonalkansäure ist.

5. Indolochinoxalin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonoalkansäure Phosphonoameisensäure ist.

6. Indolochinoxalin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonoalkansäure Phosphonoessigsäure ist.

7. Indolochinoxalin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Addukt eines Indolochinoxalins der Formel I und Jod, Jodmonochlorid oder Jodmonobromid ist.

8. Verfahren zur Herstellung von Indolochinoxalinen mit Substituenten in der 6-Position, umfassend zyklische Gruppen, der allgemeinen Formel I

und die physiologisch akzeptablen Additionsprodukte der Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten, gekennzeichnet durch

a) Reaktion eines Chinoxalins der allgemeinen Formel II

worin R&sub1; wie oben definiert ist, mit einer reaktiven Verbindung, umfassend den Rest -CHR&sub3;X, worin R&sub3; und X wie oben definiert sind, und gegebenenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung in die entsprechenden physiologisch akzeptablen Additionsprodukte mit Säure-/Halogenaddukten, oder

b) Umlagerung eines Chinoxalins der allgemeinen Formel III

worin R&sub1;, R&sub3; und X wie oben definiert sind, durch Erhitzen und wahlweises Umwandeln der erhaltenen Verbindung in die entsprechenden physiologisch akzeptablen Additionsprodukte mit Säure-/ Halogenaddukten.

9. Mittel mit Wirkung gegen Krebs, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Komponente ein Indolochinoxalin der allgemeinen Formel umfaßt

10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Komponente ein Addukt eines Indolochinoxalins der Formel I und Jod, Jodmonochlorid oder Jodmonobromid enthält.

11. Antivirusmittel, dadurch gekennzeichnet daß es als eine aktive Komponente ein Indolochinoxalin der allgemeinen Formel enthält

12. Antivirusmittel nach Anspruch 11, wirksam gegen DNA- Virus, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem Addukt oder einer Mischung eines Indolochinoxalins der Formel I und einer Phosphonoalkansäure besteht.

13. Antivirusmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonoalkansäure Phophonoameisensäure ist.

14. Antivirusmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonoalkansäure Phophonoessigsäure ist.

15. Antivirusmittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Addukt eines Indolochinoxalins der Formel I und Jod, Jodmonochlorid oder Jodmonobromid besteht.