DE3129301A1

DE3129301A1 - Tetrahydropyridazino (4,5-b) chinoxalin-5,10-dioxydderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie beifuttermittel, futtermittelkonzentrate und futtermittel

Info

Publication number: DE3129301A1
Application number: DE19813129301
Authority: DE
Inventors: Pál Dipl.-Chem. Dr. Benkó; Dániel Dipl.-Chem Bózsing; János Gundel; Károly Dr. Budapest Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-07-25
Filing date: 1981-07-24
Publication date: 1982-04-15
Also published as: GB2080306A; YU183481A; IT8123055A0; FR2487352B1; DD201595A5; GB2080306B; CA1169064A; FI812332L; IT1168146B; IT8123055A1; JPS5753487A; AR231838A1; CH648315A5; FI812332A7; ES8300764A1; SU1165235A3; PL232332A1; GR75289B; BE889711A; US4404204A

Description

DR. STEPHAN G. BESZgDES PATENTANWALT

VNR: 101265

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DACHAU BEI MÜNCHEN

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P 1 469

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYT GYOgYSZERVEGYESZETI GYÄr

Budapest, Ungarn

betreffend

Tetrahydropyridazino Γ4,5-blchinoxalin-5,10-dioxydderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel

I L· O O U [

-40 -

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridazino fl, 5-bJ chinoxalin-5,10-dioxydderivate,. ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und .Futtermittel, insbesondere mit antibakterieller beziehungsweise bakterizider und die Futterverwertung und das Gewicht steigernder Wirkung.

Es. ist bekannt, daß bestimmte Chinoxalin-l,4-diöxydderivate antimikrobielle und die Gewichtszunahme steigernde Eigenschaften besitzen. Solche·Verbindungen sind in der US-Patentschrift 3 371 090, in der belgischen Patentschrift .764 088 und in der deutschen Patentschrift 1 670 935 beschrieben. Kondensierte Chinoxalin-l,4-dioxydderivate sind aus der britischen Patentschrift 1 303 372 bekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Tetrahydropyridäzinojj4, 5-b3chinoxalin-5,10-dioxydderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht..

Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydropyridäzi- . no ^4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderivate der allgemeinen Formel

ι ,

R für einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstof fatont(en), einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstof fatom(en) , Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n), Hydroxygruppe(n) und/oder Halogenatom(e).identisch oder verschieden substituierten, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstof f atomen, einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstof fatom(en) im Alkylteil, einen Diphenylalkylrest mit.1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- uind/oder Schwefe"latom(e) in der Gesamtzahl "von höchstens 2 aufweisenden heterocyclischen Rest mit 5 pder 6 Ringgliedern steht,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Unter dem Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoff- . a torn (en.)" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen), zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n—Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Ipobutyl-, n-Pentyl-, Tetramethylmethyl-[Neopentyl-J, n-Decyl-, n-Dodecyl- und n-OctadecylrestefStearylresteJ, zu

OJiCIOU (

verstehen". Auch die Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom (p. können geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Fiethoxy-, Äthoxy-, n-Pro.poxy- und Isopropoxyreste, sein. Beispiele für Phenylalkylreste beziehungsweise Diphenylalkylreste mit 1 bis 3'KohlenstoffatomCen) im Alkylteil sind Benzyl-, eC-Phenyläthyl-, ß-Phenyläthyl- und /Jjß-Diphenyläthylreste. Die Halogenatome umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, KohlenstoffatomCen).

.Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, ganz besonders 1 oder 2, KohlenstoffatomCen) ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Arylrest, für den R stehen kann, ein Phenyl- oder Naphthylrest, besonders bevorzugt ■ der erstere, ist. . -

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis' 4, insbesondere 1 öder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylrestej durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest, für .den R stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2_} Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch welches beziehungsweise welche der Arylrest, für welchen R stehen kann, substituiert

- 13 -

sein kann, Chlor und/oder Brom.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Phenylalkylrest beziehungsweise Diphenylalkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

Es ist auch bevorzugt, daß der Cycloalkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, das heißt ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, ist.

Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, für den R stehen hen kann, ein Pyridyl-, wie Pyrid-2-yl-, Pyrid-3-yl·- »eier Pyrid- -4-yl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Furyl-, OJhienyl-, !Thiazolyl- oder Imidazolylrest.

Von den basischen erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino[4,5-b] chinoxalin-5,10-dioxydderivaten der allgemeinen Formel I existieren Säureadditionssalze. Die zweckmäßig physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können solche mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, zum Beispiel Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure oder Bernsteinsäure, sein.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino[4,5-bj chinoxalin-5,10-dioxyd und 2-Isonicotinoyl~l,2,3,4-■-tsteahydro-1-oxo-lH-pyridazino J4,5-b]chinoxaliri-5,10-dioxyd sowie seine Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindüngsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

οι ζso υ ι

a) 3-Halogenmethylchinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel

C - Σ

worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X für Halogen steht, mit Garbonsaurehydrazxden beziehungsweise Carbazinsäureestern der allgemeinen Formel

HO

III ,

- N - C - E

worin R- wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden

b) in an sich "bekannter Weise 1,2_r3,4-Tetrahydro-l- -CKD- IH-pyridazino £4,5—t>jf chinoxalin-5,10-dioxyd der Formel

mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel 0

R - C - ϊ¹

worin Y¹ eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird · oder

c) 3—Acylhydrazinomethyl- beziehungsweise 3-Carbalkoxyhydrazinomethylchinoxalin-l^-dioxydderivate der allgemeinen Formel

Λα. XL
.. C - N - w -

worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben festgelegt ist, cyclisiert werden oder ■

d) S-Methyl.chinoxalin-l^-dioxydderivate der allgemeinen Formel ' '

• YII ,

- 16 -

ο ι

worin Z eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben festgelegt ist, an der Methylgruppe halogeniert werden und die erhaltenen entsprechenden.3-Halogenmethylchinoxalin-l,4-dioxydderivate ohne oder nach· ihrem Isolieren, cyclisiert werden oder

e). Tetrahydropyridazino{4,5-b) chinoxalinderivate der allgemeinen Formel

VIII ,

worin R wie oben festgelegt ist, oxydiert werden,

worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Tetrahydropyridazino jß,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxydderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der·Tetrahydropyridazino£4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der .allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Als bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens' als Ausgangsstoffe eingesetzte S-Halogenmethylchinoxalin-l^- -dioxydderivate werden vorzugsweise solche, bei welchen X für Chlor oder Brom als Halogen steht, verwendet. In diesen kann

- 17 -

als austretende Gruppe, für die Y steht, eine übliche austretende Gruppe, wie ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), zum Beispiel Methoxy- oder Äthoxyrest, ein Halogenatom, zum Beispiel Chlor- oder Bromatom, ein Kohlenwasserstoff sulfonyloxyrest, zum Beispiel Alkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wie speziell Methansulfonyloxyrest, oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und/oder Halogenatom(e) substituierter, Arylsulfonyloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie speziell p-Toluolsulfonyloxyrest £p-Methylphenylsulfonyloxyrest} oder p-Bromphenylsulfonyloxyrest, oder eine, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkyl rest Ce) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) substituierte Aminogruppe, zum Beispiel Methylamino-, Äthylamino- oder Dimethylaminogruppe, dienen. Vorzugsweise werden als 3-Halogenmethylchinöxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), einen AlkylsuXfonyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr .Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom (en) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylsulfonyloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenylsulfonyloxyrest, oder eine, gegebenenfalls durch 1 oder -Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) substituierte, Aminogruppe steht, verwendet. Besonders bevorzugt werden als 3-Halogenmethylchinoxalin-i,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für einen Methoxy-, Äthoxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest steht, verwendet. · ·

Vorteilhaft wird die Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Zu diesem Zweck können anorganische.oder organische Basen eingesetzt werden. Vorteilhaft werden beziehungsweise wird Alkalimetallhydroxyde, Alk-alimetalibicarbcrate,

Alkalimetallcarbonate, Triethylamin oder Dimethylanilin verwendet. Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von etwa 0⁰C.bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 20 bis 70⁰C, durchgeführt. Es.ist auch zweckmäscig., in inerten organischen Lösungsmitteln zu arbeiten. Als 'Reaktionsmedium können vorteilhaft Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, niedere Dialkylformaaide, zum Beispiel Dimethylformamid, aliphatische beziehungs- weise aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel η-Hexan, " n-Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische beziehungsweise aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzpl, Nitrokohlenwasserstoffe, zum Beispiel Nitromethan oder Nitrobenzol, .niedere Alkylnitrile, zum Beispiel'Acetonitril, heteroaromatische Verbindungen, zum Beispiel Pyridin oder Chinolin, oder aliphatische Alkanole, zum Beispiel Isopropanol, oder deren Gemische eingesetzt werden.

Als bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte Acylierungsmittel können vorteilhaft Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in welcher Y¹ für eine Hydroxygruppe steht, die entsprechenden Carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel V,· in welcher Y ' für Halogen steht, die entsprechenden Carbonsäureester der allgemeinen Formel V, in welcher Y¹ für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, die entsprechenden Carbonsäureanhydride der allgemeinen Formel V, in welcher Y¹ für einen Acyloxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steh.t, die entsprechenden Carbonsäureamide der allgemeinen Formel V, in weicher Y¹ für eine, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) substi- tuierte, Aminogruppe steht oder gemischte Anhydride oder andere übliche reaktionsfähige Carbonsäurederivate verwendet werden. Vorzugsweise werden als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V solche, bei welchen Y¹ für Chlor, Brom, eine Hydroxy-

gruppe, einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest,'einen Forrr.yloxyrest oder einen Alkylcarbonyloxyrest mit.2 bis 7, insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatomen steht, verwendet. Die Umsetzung der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird irn allgemeinen zweckmäßig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt.. Zu diesem Zweck können vorteilhaft die bezüglich der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens angegebenen Basen^ vorzugsweise Triethylamin, verwendet werden. Im Falle der Verwendung der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in welcher; Y¹ für eine Hydroxygruppe steht, als Acylierungsmitteln wird die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Bei Verwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel V^ bei welchen R einen basischen Rest bedeutet, ist keine Zugabe von säurebindenden Mitteln erforderlich. Das Acylieren kann vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt werden·. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft die bezüglich der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens angegebenen inerten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Iri den bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe eingesetzten 3-Acylhydrazinomethyl- beziehungsweise S-Carbalkoxyhydrazinomethylchinoxalin-l^-dioxydderivaten der allgemeinen Formel VI kann als austretende Gruppe, für die Y steht, eine der bezüglich der Variante s.) des erfindungsgemäßen Verfahrens aufgezählten austretenden/ Gruppen, vorzugsweise ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), insbesondere ein Methoxy- oder Äthoxyrest, dienen. Das Cyclisieren dieser Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann unter den bei intramolekularen Cyclisierungen üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Bei Verwendung von 3-Acylhydrazinomethyl- beziehungsweise 3-Carbalkoxyhydrazinomethylchinoxalin-"l,4-dioxydderivaten der allgemeinen Formel VI₁ · bei welchen Y eine austretende Gruppe von saurem Charakter, zum Beispiel ein Halogenatom, darstellt, als.Ausgangsstoffen

wird vorteilhaft· in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Basen, insbesondere Alkalimetallalkoholaten, gearbeitet. Bei Verwendung von 3-Acylhydrazinomethyl- beziehungsweise S-Carbälkoxyhydrazinomethylchinoxalin-ljA'-dloxydderivaten der allgemeinen Formel VI, bei welchen Y eine neutrale austretende Gruppe, zum Beispiel einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest, wie p-Toluolsulfonyloxyrest, darstellt, als Ausgangsstoffen kann vorteilhaft in einem basischen Medium gearbeitet werden. Bei Verwendung von 3-Acylhydrazinomethyl- beziehungsweise S-CarbalkoxyhydrazinoRjethylchinoxalin-l^-dioxydderivaten der allgemeinen Formel VI, bei welchen Y eine basische austretende Gruppe, zum Beispiel Aminogruppe, darstellt, ist die Verwendung von säurebindenden Mitteln nicht erforderlich. Das Cyclisieren der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft unter Erwärmen, insbesondere bei Temperaturen von etwa 60 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft die bezüglich der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens genannten inerten Lösungsmittel eingesetzt werden. Es kann aber jedes unter den angewandten. Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eingesetzt werden.·

In den bei der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe eingesetzten S-Methylchinoxalin-ljA- -dioxydderivaten der allgemeinen Formel VII kann als austretende Gruppe, für die Z steht, eine übliche Aminöschutzgruppe, zum Beispiel ein Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), _; vorzugsweise ein IFormylrest oder Alkyicartonylrest mit' 2 Ms 7» insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatom(en), wie Acetyl- oder Propionylrest, dienen. Das Halogenieren der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen . (belgische Patentschrift 697 976 und britische Patentschrift 1 303 372), vorteilhaft mit Hilfe von elementaren Halogenen, zum Beispiel Chlor oder Brom, oder N-Halogen-

succioimiden, zum Beispiel N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, durchgeführt werden. Das Cyclisieren der so erhaltenen 3-Halogenmethylchinoxalin-l^-dioxydderivate können in analoger Welse wie das Cyclisieren der 3-Acylhydrazinomethyl- bezdehun^wdse S-Carbälkoxyhydrazinomethylchinoxalin-l^-diQxydderivate der ■ Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. So kann es vorteilhaft unter Erwärmen in Gegenwart von " Alkalimetallalkoholaten vorgenommen werden.

Die Oxydation der Variante e) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Verwendung von Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt werden. Als Reaktionstempera tür können zweckmäßig etwa 10 bis 80⁰C angewandt werden.

Das gegebenenfalls erfolgende Überführen von erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino [4,5-bJchinoxalin-S^O-dioxydderiva— ten der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze kann vorteilhaft durch Umsetzen der ersteren mit etwa moläquivalenten Mengen der entsprechenden Säuren in Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren S-Halogenmethylchinoxalin-l^-dioxydderivate der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen,(britische Pa- . tentschrift 1 303 372). Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind ebenfalls bekannt (Ber. 84 (jl95l] , 4 771; Zs. Obscs. Hirn. _2_5 [i955j , 16; Zabiczky, Jacob: The Chemistry of Amides Ch _1O, 515 [interscience Publ. 1970j). Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendbare 1,2,3,4- -Tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino [4, 5-bJ chinoxalin-5,"ii)-dioxyd der allgemeinen Formel IV ist neu und kann in Analogie zum in der britischen Patentschrift 1 303 372 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemäßen Verfahren

als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen. Formeln VI und VII sind ebenfalls neu; ihre Herstellung kann nach den in den belgischen Patentschriften 697 976, 721 724 und -721 728 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden sein. Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Tetrahydrop.yridazino [4, 5-bJchinoxalinderivate der allgemeinen Formel VIII sind neu oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt worden sein. · "

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder, mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen. · ·

Weiterhin sind erfindungsgemäß Beifuttermittel, Futterzusätze beziehungsweise Präparate zur Anwendung in der Tierzüchtung, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel,/welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe,· zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino[4,5-bJ chin~ oxalin-5,10-dioxydderivate haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen und BeifuttermittelWirkungen.

So können die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino [A,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxydderivate zur Vorbeugung (Prophylaxe) gegen und Behandlung von verschiedene(n) -bakterielle (n) Infektionen entweder örtlich oder systemiseb. " angewandt v;orden· Sie sind, gegen verschiedene grampositive-und gramnega-

-iz-

tive Bakterien wirksam, insbesondere gegen die folgenden Bakterienarten: Enterobacteriaceae, zum Beispiel Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Pseudomonadaceae, zum Beispiel Pseudomonas aeruginpsa, und Micrococcaceae, zum Beispiel Staphylococcus aureus«

Die Mindesthemmkonzentrationen der veschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf die obigen Bakterienstämme betragen 0,5 bis 128 v/cm .

Die die Gewichtszunahme steigernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino £4,5-bj chinoxalin-5,10-dioxydderivate wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen. Als Versuchstiere wurden Schweine verwendet. Für jede zu untersuchende Verbindung wurden Gruppen von je 6 Tieren eingesetzt und jeder Versuch mit je 6 Schweinen wurde 3-mal wiederholt. Das zur Fütterung der Versuchsgruppen von Schweinen verwendete Futter enthielt 50 mg/kg erfindungsgemäßes Tetrahydropyridazino f4,5-b] chinoxalin-5, 10-dioxydderiva te. Das Mästen der Tiere erfolgte unter identischen Bedingungen und sämtliche Tiergruppen verzehrten ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer Zusammensetzung. Die Blind Versuchs- beziehungsweise Kontroilgruppe erhielt das Futter in derselben Menge, aber ohne erfindungsgemäßes Tetrahydropyridazino £4,5-bj chinoxalin-5,10- -dioxydderivat.

Die Gewichtszunahme wurde täglich registriert und die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in Gewichtsprozenten wurde auf Grund der folgenden Formel errechnet.·

Durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in der Versuchsgruppe

iXsrchschnittLiche tägliche Gewichtszunahme in cterHBndversuchsgruppe

Auch wurde die- Menge des im Versuch von der Versuchsgruppe verzehrten Futters durch die im selben Versuch erzielte Ge-

wichtszunahme dividiert und der auf diese Weise erhaltene
Quotient wurde auf den Quotienten, der für die Blindversuchsgruppe auf analoge Weise berechnet wurde, bezogen. Dieser
Wert ist die Futtermenge, die bei der Versuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, bezogen auf die Futtermenge, die bei
der Blindversuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, in Gewichtsprozenten oder anders ausgedrückt die auf die. Blindversuchsgruppe bezogene 1.kg Gewichtszunahme bewirkende Futterrnenge in Gewichtsprozenten.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in -der folgenden Tabelle
zusammengestellt.

Tabelle

	Verbindung	Auf die Blindver	Auf die Blindver
		such sgruppe bezoge	such sgruppe bezoge
		ne durchschnittli	ne 1 kg Gewichtszu
Bei	Be	che tägliche Ge-	nahme bewirkende
spiel	zeichnung	wichtssteigerung '	Futtermenge
	2-Methoxy-
	carbonyl-1,2,3,4-
	-tetrahydro-1-
1	-OXO-IH-pyrida-	124,3 Gew.-% ·	81,9 Gew.-%
	zino Γ4, 5-bJ chin-
	pxalin-5,10-di-
	oxyd
	2—Isonico tinoy l·-
	-1,2,3,4-tetra-
6	h yd ro-1-oxo-lH-	125,2 Gew.-%	88;6 Gew.-%
	-pyridazi-· ;
	no-£4, 5-bJchin-
	oxalin-5,10-di-
	oxyd
BJßnd-
ver-	ohne Wirkstoff	100,0 Gew.-%	100,0 Gew.-%
such

Aus den Versuchsergebnissen der obigen Tabelle geht hervor, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäßen TetrahydropyridazinoJ4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderivate gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahme zeigten als die Tiere der BlindversuchEgruppe. Gleichzeitig konnte dieselbe

I ivj JU I

Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Futtermenge erreicht werden, was eine wesentlich bessere Futterverwertung zeigt. . . -

Ein wesentlicher Vorteil der erfiridüngsgemäßen' Tetrahydropyridazino [4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderivate besteht darin-, daß sie aus dem tierischen Organismus viel schneller entleert werden, das heißt den Organismus innerhalb viel kürzerer· Zeit · verlassen als die bekannten Chinoxalin-l,4-dioxydderivate._: Das bedeutet, daß die Verweildauer der erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino |4, 5-bj chinoxalin- 5, 10-dioxydderivate im Organismus wesentlich kürzer als die der bekannten Chinoxalin- -1,4-dioxydderivate ist, was bei der Tierzüchtung von großer Bedeutung ist.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino [4,5-bJ chinoxalin- -5,10-dioxydderivate .sind gegenüber Nutz tieren so wenig toxisch, daß sie praktisch als atoxisch anzusehen sind.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino[4,5-b]chinoxalin- -5,10-dioxydderivate können in Form von in der Tiermedizin üblichen Arzneimittelpräparaten, zum Beispiel Tabletten, Dragees oder großen Pillen (Bolen), vorliegen. Diese können nach an sich·bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt worden sein.

Auch· die erfindungsgemäßen Beifuttermittel können als Präparate vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel können als Träger jede Substanz pflanzlichen oder tierischen Ursprunges, die der Fütterung dient, enthalten. Zweckmäßige Trägersubstanzen sind Weizengrieß, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, So-

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jamehl,' Maiskeimlingsmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, S-jja— grieß, Fleischmehl und Fischmehl sowie ihre Gemische. Besonders vorteilhafte Tragersubstanzen sind faserfreie Grünpflanzenfutterkonzentrate mit erhöhtem Eiweißgehalt, zum Seispiel¹ VEPEX ®.

Als Hilfsstoffe können die erfindungsgemäßen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel vorteilhaft Netzmittel, Antioxydationsmittel, Stärke, Mineralsubstanzen und/oder Sorbinsäure enthalten. Die Netzmittel können zum Beispiel nicht-toxische Öle, vorteilhaft Soja-, Mais- und/oder Mineralöl, sein. Als vorteilhafte Netzmittel haben sich auch die verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Die Stärke kann vorteilhaft Mais-, Weizen- und/oder Kartoffelstärke sein·. Die Mineralsubstanzen können zum Beispiel Siliciumdioxyd, Calciumcarbonat und/oder Dicalciumphosphat sein.

Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Die erfindungsgemäßen Futtermittelkonzentrate können zweckmäßig etwa 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 80 Gew.-%, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%, erfindungsgemäßes Tetrahydropyridazino [4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxydderivat beziehungsweise erfindungsgemäße Tetrahydropyridazino £4,5-b}chinoxalin-5,10-dioxydderivate ent- · halten. Der Gehalt der erfindungsgemäßen gebrauchsfertigenverdünnten Futtermittel am erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino £4, 5-b"jchinoxalin-5, 10-dioxydderivat beziehungsweise \ an den erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazino £4,5-^3 cMnoxalin- -5,10-dioxydderivaten kann zweckmäßig etwa 0,0001 Ms 0,04 Gew.-#, insbesondere 0,001 Ms 0,01 Gew.-%, "betragen. . Die eriindungsgemäßen Beifuttermittel und Ifuttermit-

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I £. yj yj KJ I

telkonzentrate" können auch übliche Vitamine, sum Beispiel die Vitamine Λ, B₁ , " B₂ ,' " B₃ , B^ , B^₂ » E und/oder K, und/oder Spurenelemente, zum Beispiel Mangan* Eisen, Zink, Kupfer und/oder Jod, enthalten.

Die. erfindungsgemäßen Futtermittelkonzentrate können nach ihrer Verdünnung zum Füttern von Tieren verwendet werden; mit den·erfindungsgemäßen Futtermitteln können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.

Die erfindungsgemäßen Futtermittel können zur Fütterung von verschiedenen Nutztieren, wie Schweinen, Schafen, Rindern und Geflügel, insbesondere den ersteren, verwendet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo—IH- -pyridazinof4,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxyd

a) Es wurden 32,7 g (0,1 Mol) 3-Brommethylchinoxalin- -2-carbonsäureäthylester-l,4-dioxyd und 9g (0,1 Mol) Carbazinsäuremethylester in 200 cm Methanol in Gegenwart von 10,1 g (0,1MoI) Triäthyl-'amin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt. Nach dem Ablaufen der schwach exothermen Reaktion wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. So wurden 14,5 g (50% der Theorie) 2-Methoxycarbonyl-l,2,^4,- -tetrahydro-1 -oxo-iH-pyridazinoQl-, 5-TjJchinoxalin- . -5,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 254 "bis 256⁰O erhalten.

b.) Es wurde wie im Abschnitt a^beschrieben verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des

- 29-

S-Brommethylchinoxalin^-carbonsäureäthylester-l^- -dioxydes als Ausgangsstoff 3-Brommethylchinoxalin- -2-carbonsäure-(p-toluolsulfonyl)-ester in der äquivalenten Menge verwendet wurde. Das 2-Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino£4,5-bJchinpxalin-5,10-dioxyd wurde in einer Ausbeute von 73% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 254°C erhalten. ·

Beispiel 2

2-(3* ,4"' , 5'-Trimethoxybenzoyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro- 1-oxo-—lH-pyridazinof4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd

Es Wurden 16,4 g (0,05 Mol) S-Brommethylchinoxalin^-car^ bonsäureäthylester-l,4-dioxyd und H, 3 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurehydrazid in 150 cm Isopropanol in Gegenwart von 6,05 g (0,05 Mol) N,N-Dimethylanilin bei·Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln miteinander umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. So wurden 16 g (75% der Theorie) 2-(3' ,4' , 5' -TrimethoxybenzoyD-1,2, 3,4- -tetrahydro-1—oxo-lH-pyridazino £4,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201⁰C erhalten.

• Beispiel 3

2-Cyclopropancarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH-—pyridazino Γ4, 5-bJ chinoxalin-5,10-dioxyd

Es wurde ein Gemisch von 14,1 g (0,05 Mol) 3-Chlormethylcliinoxalin^-carlionsaureatliylester-i^-dioxyd, 5 g (0,05 Mol) Cyclopropäncarbonsäurehydrazid, 5,06 g (0,05 Mol) Triäthyl-

ί. \J yj U. I

amin und 80 cm n-Butanol 3 Stunden lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. So wurden 10,5 g(70% der Theorie) 2-Cyclopropancarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino 14,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von bis 240⁰C erhalten.

Beispiel 4

2-Benzoyi-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH- -pyridazino/4,5-bJ chinoxal in-5,10-dioxyd

a) Es wurde ein Gemisch von 16,4 g (0,05 Mol) 3-Brommethyl clilaoxalin^-carbonsäuxeätliylester-i ,4-dioxyd, 6,8 g (0,05 Mol) Benzoesäurehydrazid, 5,06 g (0,05 Mol) Triethylamin und 150 cm³ Acetonitril bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Ablaufen der exothermen .Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang stehengelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert wurden. So wurden 11 g (65»4%" der Theorie) 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-IH- -pyridazino[4,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 237°C erhalten.

b) Es wurde ein Gemisch von 19,1 g (0,05 Mol) 3-Benzoylhydrazinomethylchinoxalin-2-carbonsäureäthylester- -1,4-dioxyd, 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat und Benzol 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. So.wurden 12,5 g (73,8% der Theorie) 2-Benzoyl-l,2,3,4- -tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino £4,5-b7 chinoxalin- -5,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 237°C erhalten; -

Beispiel 5

2-Phenylacetyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH- -pyridazino fi,5-b7chinoxalin-5,10-dioxyd

a) ' Es wurde wie im Beispiel 4, Abschnitt a) vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Benzoesaurehydrazides die äquivalente Menge Phenylessigsäurehydrazid als Ausgangsstoff verwendet wurde. So wurde 2-Phenylacetyl-l,2,3,4-tetrahydro-1- -oxo-lH-pyridazino [4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd in einer Ausbeute von 65% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 231°C erhalten.

b) Es wurde ein Gemisch von 19,2 g (0,1 Mol) 1,2,3,4- . -Tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino^l, 5-bJchinoxaline -5,10-dioxyd, 15,4 g (0,1MoI) Phenylacetylchlorid, 10,12 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 70 cm³ Benzol so lange zum Sieden erhitzt, bis aus dem Reaktionsgemisch kein weiteres Produkt mehr ausfiel. So wurden 22,8 g (65% der Theorie) 2-Phenylacetyl-l,2,3,4- -tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino[4,5-bJchinoxalin- -5,10-dioxyd mit einera Schmelzpunkt von 231 bis 232°C erhaltene · · .

Beispiel 6 ■ - .

2-Isonicotinoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo—IH-pyridazino|_4,5-bj chinoxal in-5,10-dioxyd

Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch .mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3,4,5-Trimethoxybenaoesäur&hydrazides die äquivalente Menge Isonicotinsäure-

3? -

hydr.azid als Ausgangsstoff verwendet wurde. So wurde 2-Isonicotinoyl-l, 2, 3 jA-tetrahydro-l-oxo-rlH-pyridazinof4,5-bjchinoxalin-5,10-dioxyd in einer Ausbeute von 60% der Theorie' mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238°C erhalten.

Beispiel 7

Es wurde für Ferkel eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung bereitet:

-33-

Bestandteil ^

Vitamin A Vitamin D₃

Vitamin E Vitamin K- Vitamin B Vitamin B_ Vitamin B₃

Vitamin Bg

Vitamin B.. ρ

Nicotinsäure (Niacin) Cholinchlorid

2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4- -tetrahydro-1-oxo-lH-pyrida-

-dioxyd (Produkt des Beispieles 1)

Butylhydroxytoluol (Antioxydationsmittel) Aromastoffe Natriumsaccharat Spurenelemente

Mangan

. Eisen Zink Kupfer Jod 2-mal gemahlene Kleie 3 OQö 000 IE

■ 600 000 IE

4' 000 IE

400 mg

600 rr;g

800 mg.

2 000.mg

800 mg

10' mg

4 000 mg

• 60 000 mg

zum Auffüllen auf

10 000 mg

30 000 mg 8 000 mg 30' 000 mg

'8 000.mg 30 000. mg 20 000 mg

6 000 mg 100 ,mg

1 000 g

O I ΔΌΟU I

Diese Vitamin- und SpurenelementenvormischUng wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5.kg je 100 kg zugemischt.

Beispiel 8

Vitamin	A
Vitamin	^D3
Vitamin	E
Vitamin	^B2
Vitamin	V.
Vitamin	^B12
Nicotinsäure (Niacin)

Bestandteile Menge

1 200 000 IE 300 000 IE

2 000 IE 600. mg

. 2 000 mg

5 mg

3 000 mg Cholinchlorid 40 Ö00 mg

2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4-
-tetrahydro-1-oxo-lH-pyrida-

zinoJ4,5-b]chinoxalin-5,10-
-dioxyd (Produkt des Beispieles 1) · 10 000 mg

Butylhydroxytoluol (Antioxydationsmittel) 30 000 mg

Spurenelemente

Mangan 6 000 mg

Eisen 10 000 mg

Zink 15 000 mg

Kupfer 30 000 mg

Jod · 100 mg

2-mal gemahlene Kleie zum Auffüllen auf 1 000 g

Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg züge-, setztο. . - "

— po —

Beispiel 9

0,5 kg der nach dem Beispiel 7- bereiteten Vormischung wurde 100,0"kg eines Grundfuttermittels der folgenden Zusammensetzung, zugemischt:

Bestandteil	Menge
Mais "	37,6 kg
Gerste	25,4 kg
Weizen	6,0 kg
Hafer	5,0 kg
Soja	13,0 kg
Fischmehl	6,0 kg
Kleie	2,4 kg
Fettpulver	1,5 kg
Mineralvormischung (Mineralienpremix)	1,0 kg
Futterkalk	1,0 kg
Natriumchlorid ·	0,5 kg
Biolysin	0,1 kg
Vormischung des Beispieles 7	0,5 kg

Gesamtgewicht 100,0 kg

- 37 -

*) Die Zusammensetzung der Mincralvormischung war wie folgt: ■ '

Esstandteil Menge

Dicalciumphosphat 55,0.Gew.-%

Monocalciumphosphat 40,0 Gew.-%

CaLciumcarbonat 5,0 Gew.-%

Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%. ·

Beispiel 10

0,5· kg der nach dem Beispiel 8 bereiteten Vormischung wurde einem Grundfuttermittel der folgenden Zusammensetzung zugemischt:

Bestandteil	Mais	Menge
Weizen	25,0 kg
Extrahierte Soj.a	34,0 kg
Milchpulver	18,0 kg
Fischmehl	9,9 kg
Futterhefe	4,0 kg
Fettpulver	2,0 kg
Mineralvormischung nach Beispiel 9	3,4 kg
Futterkalk	1,8 kg
Natriumchlorid von Futterqualität	1,0 kg
Vormischung des" Beispieles 8	0,4 kg
Gesamtgewicht	0,5 kg
100,0 kg

Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%.

Beispiel 11

Es wurden 400 kg vorgemahlenes Sojamehl in einen Mischer eingewogen und unter Rühren 3,1 kg Sojaöl zugesetzt und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut vom Öl überzogen war. Danach wurden 9,1 kg 2-Isonicotinoyl-l,2,3,4- -tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino[4,5-bJ ehinoxalin-5,10-dioxyd fProdukt des Beispieles 6 J zugesetzt und das Rühren wurde bis zum Ende des Homogenieierens fortgesetzt. Schließlich wurde das Gemisch nach Zugabe von 9,0 kg Sojaöl erneut homogenisiert* ·

Beispiel 12

Es wurde zu 40 kg Maismehl unter Rühren 0,5 kg 2-Isonicotinoyl-l^^^-tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino [4,.5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd ^Produkt des Beispieles 6J zugegeben und dabei wurden fortlaufend 3,0 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Danach wurden dem Gemisch 1,4 kg Dicalciumphosphat zugesetzt und es wurde homogenisiert.

Beispiel- 13

Es wurden 10 kg Iftizeraenmehl und 15 kg eines Grünpflanzenfutterkonzentrates (VEPEX^-O 20 Minuten lang gerührt, dann, wurde mit dem Zerstäuben von 1 kg Maisöl mit gleichmäßiger Geschwindigkeit begönnen und dessen Zufuhr während der ganzen Zeit der Zugabe der folgenden weiteren Bestandteile fortgesetzt: 2,5 kg 2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH- -pyridazino[4,5—bj chinoxalin-5,10-dioxyd £Produkt des Beispieles lj , 10 kg Maisstärke, 2,5 kg 2-Methoxycarbonyl-l,2, 3,4- -tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino £4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd [produkt des Beispieles 1j, 0,3 kg Siliciumdioxyd, 0,6 kg As-

- 4.0 -

H-U

corbinsäure, 9 kg Maisstärke und 2,5 kg 2-Methoxycarbonyl- -1,2, 3,4~tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazi.no [4, 5-bJchinoxalim- -5, lO-rdioxyd [Produkt des Beispieles. l7 . Danach wurde das Gemisch noch 5 Minuten gerührt.

Beispiel 14

Es wurde wie im Beispiel 11 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Netzmittel Butylenglykol statt des Sojaöles verwendet wurde.

Beispiel. 15

A) Es wurden 3,5 kg Kartoffelstärke mit 2,9 kg

2-(3*,4*,5»-Trimethoxybenzoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1- -oxo-lH-pyridazinoi^,5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd [Produkt des Beispieles 2j[ vermischt. In das Gemisch • wurde 0,05 kg Mineralöl zerstäubt, dann wurden 0,2 kg Sorbinsäure, 0,4 kg Siliciumdioxyd und 0,1 kg Calciumpropionat zugesetzt und das Gemisch wurde noch 2 Minuten gerührt.

B) Es wurden 4,2 kg Fischmehl und 22 kg Roggenkleie vermascht und auf dieses Gemisch 0,6 kg Mineralöl zerstäubt. Dann wurden unter Rühren 4 kg des wie im Abschnitt A) beschrieben bereiteten Gemisches, 10 kg Maismehl, 4 kg des wie im Abschnitt Ä) beschrieben bebereiteten Gemisches und 9 kg Maismehl zugesetzt und schließlich wurde darauf 0,6 kg Mineralöl zerstäubt.

Beispiel 16

Es wurden 100 kg Weizenkleie, 10 kg 2-Phenylacetyl- -1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino |4 ,5-bjchinoxalin- -5,10-dioxyd !"Produkt des Beispieles 5j, 2,5 kg Calciurncarbcnat, 0,15 kg *i-Tocopherol und 0,4 kg Calciumpropionat mit 4 kg Propylenglykol homogenisiert.

Beispiel 17

Es wurden 10 kg Sojamehl, 0,6 kg 2-Cyclopropancarbonyl- -l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino[4·, 5-bJ chinoxalin- -5,10-dioxyd [Produkt des Beispieles 3] und 2,5 kg Butylenglykol homogenisiert. .

Beispiel 18

Es wurden 50 kg Sojamehl, 6 kg 2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4- -tetrahydro-1-oxo-lH-pyridazino[4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd [produkt des Beispieles l], 0,5 kg Siliciumdioxyd, 1,6 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat homogenisiert.

.Zusammenfassung

Claims

PatentanSprüche

worm

R für einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen), einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom(en), einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n), Hydroxygruppen) und/oder Halogenatom(e) sübstituiertenjArylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, einen Diphe-' nylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen oder einen 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) in der Gesamtzahl von höchstens 2 aufweisenden heterocyclischen Rest mit 5 oder 6

— 3 —

Ringgliedern steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) TetrahydroEyridazinöj4, 5-b] chinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlens.toffatom(en) ist.
3.) Tetrahydropyridazino £4,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, ganz besonders 1 oder 2, Kohlen-' stoffatom(en) ist.
4.) Tetrahydropyridazino [4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest, für den R stehen kann, ein Phenyl- oder Naphthylrest ist.
5.) Tetrahydropyridazino JA,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
6.) Tetrahydropyridazino[4,5-bJ chinoxalin-5,lO-dioxydderivate nach Anspruch 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alky-1-rest beziehungsweise die Alkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere'1 oder 2, Kohlen:;toffatom(en) IgL beziehungsweise sind. .
7.) Tetrahydropyridazino f4,5-bj chinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1 oder 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatöme, durch welches beziehungsweise welche der Arylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.
8.) .Tetrahydropyridazino[4,5-bJ chinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylalkylrest beziehungsweise Diphenylalkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
9.) Tetrahydropyridazinor4,5-bj chinoxalin-5,10-dioxydderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit · 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist. . ·
10.) Tetrahydropyridazino[4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderi— vate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ■heterocyclische Rest, für den R stehen kann, ein Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylrest ist.
11.) 2-Methoxycarbonyl-l,2,3_?4-tetrahydro-l-oxo-.lH-pyridazino £4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd.
12.) 2.-Isonicotinoyl-l, 2, 3,4-tetrahydro-l-oxo-lH-pyridazino£4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxyd sowie seine Säureadditionssalze. . '
13.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) S-Halogenmethylchinoxalin-l^-dioxydderivate der allgemeinen Formel

j I L

C - t-

- X

worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X für Halogen »tent, mit Carbonsäurehydraziden beziehungsweise Carbazinsäureestern der allgemeinen Formel

H 0

-IT-G-E

III

worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt ist, umsetzt oder

b) in an sich bekannter Weise 1,2,3,4-Tetrahyd.ro --1 -oxo-IH-pyridazino [4, 5-bJ chinoxal in-5 ,10-dioxyd, der Formel

mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel

- I ^V '

R - 0 - Ϊ¹

worin Y' eine austretende Gruppe bedeutet und R- wie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt "ist, umsetzt

: -od-^r

- 6 - ■

.c) 3-Acylhyclrazinomethyl- beziehungsweise 3-CarbalkoxyhydrazinomethylcMnoxalin-i,4-dioxydderivat© der allgemeinen Formel

C-Y

H H

C -

Il

VI ,

worin Y eine austretende Gruppe bedeutet urxi Il vie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt ist, cycli— siert oder

d) 3-Methylchinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel
0

0 Ό

VII ,

worin Z eine austretende Gruppe bedeutet und R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt ist, an der Methylgruppe halogeniert und .die erhaltenen .entsprechenden S-HalogenmethylchinoxalinT-l^-dioxydderivate ohne oder nach iiLrem Isolieren, cyclisiert · · ; oder

e) Tetrahydropyrid.u;!ηι^."Λ-,5-'b "!cliinoxalindorivote

der allgemeinen IOrmel
O O

IT-C-E IT - H

VIII

worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt ist, oxydiert,'

worauf man in an sich bekannter Weise-gegebenenfalls die erhaltenen Tetrahydropyridazino£4,5-bJchinoxalin-5,10-dioxydderivate' der allgemeinen Formel I mit Säuren, in Säure-, additionssalze .überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der TetrahydropyridazinoMjB-bJchinoxalin-SjlO-dioxydderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt.
14.) Verfahren nach Anspruch 13a), dadurch gekennzeichnet, daß man als 3-Halogenmethylchinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), einen Alkylsülfonyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylsulfönyloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder .eine, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatcm(en) substituierte, Aminogruppe steht, verwendet. - :
15.) .Verfahren nach Anspruch 13a) oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als S-Halogenmethylchinoxalin-lj^-dioxydderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für einen Methoxy-, Athoxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest steht, verwendet.
16.) Verfahren nach Anspruch 13a), 14 oder 15,-dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchführt.
17.) ■ Verfahren nach Anspruch 13a) oder 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindende Mittel Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetal!bicarbonate, Alkalimetallcarbonate, Triäthylamin oder Dimethylanilin verwendet.
18.) Verfahren nach Anspruch 13b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V solche, bei welchen Y¹ für Halogen, eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) substituierte; Aminogruppe oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht, verwendet.
19=) Verfahren nach Anspruch 13b) oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V solche, bei welchen Y¹ für Chlor, Brom, eine Hydroxy- " gruppe, einen Methoxyrest, einen Athoxyrest, einen Formyloxyrest oder einen Alkylcarbonyloxyrest mifc' 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, verwendet.
20«,) Verfahren nach Anspruch 13c), dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren unter Erwärmen in Gegenwart von Basen durchführt. . .

— 9 -

-si/a j υ ι

sf-
21.) Verfahren nach Anspruch 13c) oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen Alkalimetallalkoholate verwendet.
22.) Verfahren nach Anspruch 13d), dadurch gekennzeichnet, daß ■ man das Halogenieren der 3-Methylchinoxalin-l,4-dioxydderi;-• vate der allgemeinen Formel VII mit elementaren Halogenen oder N-Halogensuccinimiden durchführt und das Cyclisieren der erhaltenen S-Halogenmethylchinoxalin-l^-dioxydderivate unter Erwärmen in Gegenwart von Alkalimetallalkoholaten vornimmt.
23.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 12 als'Wirkstoff (en), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen .oder flüssigen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en).
24.) Beifüttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an' 1 oder mehr Verbindungen) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1" oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel (n) und/oder Hilfsstoff(en);

Besclrreibiuag