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DE2754323A1 - Spiramycinester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Spiramycinester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE2754323A1
DE2754323A1 DE19772754323 DE2754323A DE2754323A1 DE 2754323 A1 DE2754323 A1 DE 2754323A1 DE 19772754323 DE19772754323 DE 19772754323 DE 2754323 A DE2754323 A DE 2754323A DE 2754323 A1 DE2754323 A1 DE 2754323A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
spiramycin
general formula
compounds
succinate
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772754323
Other languages
English (en)
Other versions
DE2754323C2 (de
Inventor
Robert Frederick Chapman
David Douglas Jackson
Glyn Evan Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of DE2754323A1 publication Critical patent/DE2754323A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2754323C2 publication Critical patent/DE2754323C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Antibiotika, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß werden neue Spiramycinderivate der allgemeinen Formel
CH3 ,OH
CH.
CH-CH-CH2-CH-CH-O
worin R eine Acetyl- oder Propionylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, A eine Butenylen- oder vorzugsweise eine Butadienylengruppe bedeutet (worin sämtliche in A vcr-
handene Doppelbindungen transständig sind) und R eine Gruppe der allgemeinen Formel
O O
il Il ■ -CZCYR
II
darstellt [worin Z eine bivalente gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Äthylen) bedeutet, Y ein Schwefel- oder vorzugsweise Sauerstoffatom darstellt und Fi eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis J5, Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgrappe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
809824/0750
··/rf 1
eine Arylgruppe (z.B. Phenyl) oder eine Aralkylgruppe (z.B. Phenylalkyl), in der der Alkylenteil geradkettig oder verzweigt ist"und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet] und deren Mischungen, insbesondere Mischungen, worin die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in dieser Mischung enthalten sind, sich lediglich hinsichtlich des Symbols R unterscheiden
und im Hinblick auf die Symbole A und R identisch sind, sowie deren nichttoxische Säureadditiorissalze geschaffen.
ρ Spiramycinderivate der allgemeinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, in der Z eine Sthylen- oder Trimethylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und R^ eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis J> Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthyl, darstellt, sind bevorzugt.
Unter der Bezeichnung "nichttoxisches Säureadditionssalz11 ist ein Salz zu verstehen, dessen Anion gegenüber dem Lebewesenorganismus relativ unschädlich ist, wenn es in therapeutischen Dosen verwendet wird, derart, daß die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch die auf das Anion zurückzuführenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
Vorliegend ist es, wenn auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I Bezug genommen wird, beabsichtigt, auch auf die Salze Bezug zu nehmen, sofern es der Zusammenhang zuläßt.
Wie für den Fachmann ersichtlich, kann die Gruppe der allgemeinen Formel II eine Chiralität aufweisen als Ergebnis einer Chiralität in einen oder beiden Teilen Z und R·^. Die Anwesenheit von Chiralität kann bekanntermaßen zur Isomerie führen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren der allgemeinen Formel I, die von dieser Chiralität in den Gruppen der allgemeinen Formel II herrühren,sowie deren Mischungen.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen
1 ? der allgemeinen Formel I, worin die Symbole R , A und R wie vorstehend definiert sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel 809824/0750
CH.
CHO
'CH-CH-CH2-CH-CH-O
N(CH3J2
CH-OCII.
OH
(in)
1 4
(worin R und A wie vorstehend definiert sind und R eine Gruppe der allgemeinen Formel
O O (I U -CZCOH
IV
bedeutet, in der Z wie vorstehend definiert ist) durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Estern aus Carbonsäuren, beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R5YH V
worin Y und R^ wie vorstehend definiert sind, hergestellt.
Die Umsetzung wird in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1COOR5
VI
(worin X ein Brom- oder Chloratom bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) und eines Säureakzeptors, beispielsweise eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -^00C und +200C und vorzugsweise in Anwesenheit eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Chloroform, durchgeführt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Symbole
1 ρ
R , A und R wie vorstehend definiert sind, aus Verbindungen der
809824/0750
allgemeinen Formel
(VII)
(worin R und A wie vorstehend definiert sind) durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Estern aus Alkoholen, beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII
X2OCZCOYR5
worin X ein Brom- oder Chloratom oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel
,5
-OCOOR-
IX
(worin R^ wie vorstehend definiert ist) bedeutet, und Z, Y und Fr wie vorstehend definiert sind, hergestellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, z.B. Natriumbicarbonat, vorzugsweise in Anwesenheit eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Chloroform oder Aceton, und vorzugsweise bei einer Temperatur von -30°C bis +300C durchgeführt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin das Symbol A eine trans-Butenylen-
gruppe darstellt und die Symbole R und
809824/0750
wie vorstehend definiert
sind, durch partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin das Symbol A eine Butadienylengruppe darstellt (worin die Doppelbindungen trans-ständig sind) und die Symbole
1 2
R und R wie vorstehend definiert sind, durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung,hergestellt.
Geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Edelmetalle, wie Palladium und Platin und deren Oxide, die gegebenenfalls beispielsweise auf Aluminiumoxid, Kohle bzw. Aktivkohle oder Bariumsulfat aufgebracht sind.
Nichttoxische Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Salzen organischer Basen, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Die Salze können durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium hinreichend unlöslich sind, durch Filtrieren,nötigenfalls nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels,isoliert werden.
Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die die einzelnen Bestandteile bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Trennung von Mischungen von Antibiotika, beispielsweise durch eine Gegenstromverteilungsmethode, z.B. in einer Craig-Apparatur (A. Weissberger, Technique of Organic Chemistry, Interscience Publishers, New York, Band III, Seite 286),durch Chromatographie (z.B. an Aluminiumoxid- oder Silicagel) oder durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Benzol, aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Dicarbonsäurehemiestern, beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen
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der allgemeinen Formel
worin Z wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats, eines tertiären Amins oder einer heterocyclischen tertiären Base, z.B. Pyridin, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Estern aus Alkoholen und Thiolen, z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel X, in einer zu der vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII beschriebenen Arbeitsweise analogen Welse, woran sich die Umwandlung der so erhaltenen Hemiester in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Acylhalogeniden oder gemischten Säureanhydriden aus Carbonsäuren anschließt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin das Symbol A eine Butadienylengruppe bedeutet (worin die Doppelbindungen beide trans-ständig sind)und das Symbol R ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe bedeutet, die als Spiramycin I, Spiramycin II bzw. Spiramycin III bekannt sind, und deren Mischungen können durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Spiramycinen, beispielsweise durch aerobe Kultivierung von
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Streptomyces ambofaciens NRRL 2420 oder einer Spiramycin-bildenden Mutante hiervon hergestellt werden.
Das Spiramycin, das gewöhnlich durch Fermentation durch Streptomyces ambofaciens erhalten wird, ist eine Mischung dieser drei Spiramycine, jedoch ist es auch möglich, jede dieser Spiramycine direkt durch Fermentation und insbesondere Spiramycin I zu erhalten [siehe L. Ninet und J. Verrier, Prod. Pharm. 17 (^) 1 (1962)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin das Symbol A eine trans-Butenylengruppe bedeutet und das Symbol R wie vorstehend definiert ist, und deren nichttoxische Säureadditionssalze können durch partielle Reduktion der Spiramycine I, II und III und von deren Mischungen und deren nichttoxischen Säureadditionssalzen durch Anwendung oder Anpassung von vorstehend für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Methoden, worin das Symbol A eine Butadienylengruppe bedeutet (worin die Doppelbindungen transständig sind) und
1 ?
die Symbole R und R wie vorstehend definiert sind, beispielsweise wie es in der Beschreibung der britischen Patentschrift 785 191 beschrieben ist, hergestellt werden.
Unter der Bezeichnung "bekannte Methoden", wie sie vorliegend verwendet wird, sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet wurden oder in der chemischen Literatur beschrieben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII und deren nicht toxische Säureadditionssalze sind antibiotische Substanzen mit antibakteriellen Eigenschaften, die sie außerordentlich wertvoll machen für die Behandlung von auf Staphylococcus aureus zurückzuführenden Infektionen und Pneumokokken- und Streptokokkeninfektionen und auch in der Veterinärmedizin für die Behandlung von Mycoplasmosis (eine auch als infektiöse Sinusitis oder Luftsacculitis bekannte Erkrankung) bei Truthähnen, die primär durch pleuropneumonia-artige Organismen, die als Mycoplasma galllsepticum bekannt sind, hervorgerufen wird.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII und deren nicht toxische Säureadditionssalze besitzen auch eine das Wachstum beschleunigende Aktivität, die sie außerordentlich wertvoll macht
für die Verbesserung der Wachstumsrate und/oder des Nahrungsumwandlungsverhältnisses von Tieren bzw. Säugetieren und Vögeln, Insbesondere von Haustieren und Vögeln, z.B. von Schweinen, Rindern, z.B. Kälbern und Geflügel, z.B. Küken und Truthähnen. Eine
derartige Verbesserung hinsichtlich der Wachstumsrate von Tieren oder Vögeln bedeutet, daß sie das beispielsweise für den Markt erwünschte Gewicht in kürzerer Zeit erreichen als es gewöhnlich möglich ist, oder daß sie während der gleichen Zeit ein höheres Gewicht erzielen. Eine derartige Verbesserung in dem Nahrungsumwandlungsverhältnis von Tieren und Vögeln bedeutet, daß sie weniger Nahrung verbrauchen, um ein spezielles Gewicht zu erreichen als ähnliche Tiere oder Vögel, dia nicht eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz hiervon erhalten. Bei einer Verabreichung an Geflügel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel VII auch zur Beschleunigung der Eierbildung verwendbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden normalerweise an Tiere und Vögel zusammen mit einer ausgewogenen Kost verabreicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine therapeutische und das Wachstum beschleunigende Aktivität eines ähnlichen Typs und Ausmaßes wie diejenige der Verbindungen der allgemeinen Formel VII und weiterhin besitzen sie den bedeutenden Vorteil, daß sie weniger bitter sind als die Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder sogar praktisch geschmacklos sind. Dieser Vorteil ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Kindern und Tieren und Vögeln durch orale Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Obgleich es möglich 1st, daß die nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht den Vorteil besitzen, daß sie weniger bitter sind als Verbindungen der allgemeinen Formel VII, können sie bei der Reinigung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise durch
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_ 14 - " ' ^-'■ τ7
Ausnützen der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammbasen in Wasser und in organischen Lösungsmitteln nach für den Fachmann bekannten Techniken verwendet werden. Die Stammbasen der allgemeinen Formel I können aus ihren Salzen nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Base, z.B. wäßriger Natriumhydroxidlösung, regeneriert werden.
In der britischen Patentschrift 796 311 sind Hemiester beschrieben, die aus Spiramycinen mit Dicarbonsäuren der aliphatischen Reihen gebildet werden, wobei diese Hemiester weniger bitter sind als die Verbindungen der allgemeinen Formel VII.
Nichtsdestotrotz sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I sogar weniger bitter als die in der britischen Patentschrift 796 311 beschriebenen Verbindungen.
Die folgenden Verbindungen der Formel I und deren Mischungen sind von speziellem Interesse:
Verbindung
A 2'-Äthylsuccinat B 2'-Xthylglutarat C 2'-Methylsuccinat D 2'-Propylsuccinat E 2'-Methylglutarat F 2'-Methylfumarat G 2'-S-Methylthiosuccinat H 2'-Cyclchexylsuccinat J 2'-fithylmalonat K 2'-Phenylsucclnat L 2'-Methyl-(RS)-(>methyl)-succinat M 2'-(2-Phenyläthyl)-succinat N 2'-tert.-Butylsuccinat 0 2'-Isopropylsuccinat von Spiramycin I;
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2 323
P 2'-Äthylsuccinat einer Splramycinmischung und Q Dihydrochlorid von Verbindung A
R Dloxalat von Verbindung A.
Die Buchstaben des Alphabets von A bis H und J bis R sind den Verbindungen zugeordnet« um eine leichtere Bezugnahme in der nachfolgenden Beschreibung, z.B. in der folgenden Tabelle, zu ermöglichen.
Bei Untersuchungen der therapeutischen Aktivität und der biologischen Aktivität in vitro, die an Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgeführt wurden, wurden die folgenden Testergebnisse erhalten.
Test 1 - oral behandelte Maus
Man infizierte Mäuse intraperitoneal mit Staphylococcus aureus Smith, suspendiert in 0,5 ml Muoin. Diese Infektion stellte das ca. 100-fache der zur Tötung von 100 % der Mäuse berechneten minimalen Dosis dar.Die Mäuse wurden jeweils oral mit Dosen von 16, 51, 62,5, 125 oder 250 mg/kg Tierkörpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt. Jeder Maus wurde eine Dosis 1,4, 24, 30 und 48 Stdn. nach Infektion in der ausgewählten Dosismenge verabreicht. Die Mäuse wurden 7 Tage nach der Infektion beobachtet.
Die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen verglichen, die mit Spiramycin I, das als .Standardverbindung verwendet wurde, erhalten wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I (ii) nachstehend angegeben.
Die Bezeichnung "CD50" bedeutet die für den 50 #igen Schutz der behandelten Mäuse berechnete Dosis.
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Test 2 - subkutan behandelte Maus
Man infizierte Mäuse intraperitoneal mit Staphylococcus aureus Smith -[das ca. 100-fache der bei 100 % der infizierten Mäuse minimalen letalen Dosis], suspendiert in 0,5 nil Mucin. Die Mäuse wurden jeweils subkutan 1, 4, 24, 30 und 48 Stdn. nach der Infektion mit Dosen von 1,6, 3,1, 6,25, 12,5 bzw. 25 mg/kg Tierkörpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt. Die Mäuse wurden 7 Tage nach der Infektion beobachtet.
Die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen verglichen, die mit Spiramycin I, das als Standardverbindung verwendet wurde, erhalten wurden. Somit zeigte die Verbindung A eine CD50 von 17,5 mg/kg Tierkörpergewicht, während Spiramycin I eine CD50 von 5,8 mg/kg Tierkörpergewicht zeigte.
Test 3 - In vitro-Aktlvltät
Für jede Testverbindung wurde ein Bereich von Konzentrationen in Trypton-Sojabrühe hergestellt. Jedes Testrohr, das eine andere Konzentration der Testverbindung innerhalb des Bereichs enthielt, wurde mit dem Testorganismus ausgewählt unter Staphylococcus aureus (Oxford) oder Escherichia coli B (Ennis) (ca. 10-3 Organismen je Rohr) inokuliert und man bestimmte nach Inkubation bei 37°C die niedrigste Konzentration der Testverbindung innerhalb des Bereichs, die erforderlich ist, um das Wachstum des Testorganismus zu verhindern,als die minimale inhibierende Konzentration für diese Verbindung und diesen Organismus.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I (i) nachstehend angegeben.
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TABELLE I
(i)
In vitro.Minimale inhibieren
de Konzentration (pg/ml)		 Escherichia (ii) Maus
In vivo CD50
(oral) (mg/kg)		 Spiramycin I
Verbindung S- aureüs coli B
(Ennis)		 71
A (Oxford) 62 88 71
B 1,25 62 135 47
C 1,25 250 62 47
D 2,5 250 90 79
E 2,5 125 125 62
P 2,5 250 125 62
G 2,5 500 114 41
H 2,5 250 67 95
J 2,5 250 120 41
K 5 250 76 41
L 2,5 250 58 41
M 2,5 250 64 79
N 2,5 125 130 62
O 2,5 125 96 110
P 1,25 250 175
Spiramycin 5 62-250
0,62-2,5
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Aktivität in der gleichen Größenordnung besitzen wie die Verbindungen der allgemeinen Formel VII.
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Die Verwendbarkeit der Verbindungen der allganeinen Formel I als Antibiotika und als Wachstumspromotoren wird durch die Tatsache erhöht, daß sie gegenüber Säugetieren bzw. Säugern relativ harmlos sind,wie durch den folgenden Versuch gezeigt wird.
Toxizität bei der Maus -
Man behandelte Mäuse oral mit einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I und beobachtete sie während der nächsten drei Tage.
Die erhaltenen LD50-Werte (zu 50 t letale Dosen der behandelten Mäuse) sind in Tabelle II,ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, angegeben. Selbst bei Dosen von 1000 mg/kg Tierkörpergewicht starb keine der Mäuse während des Versuchs.
TABELLE II
Verbindung LD5O
A
B		 >1000
>1000
Vorliegend bedeutet das Symbol ">" "größer als".
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 Verbindung A
Man fügte tropfenweise unter Rühren eine Lösung von },2 g Äthyl-3-chlorformylpropionat in 50 ml trockenem Chloroform zu einer Lösung von 15 g Spiramycin I in 100 ml trockenem Chloroform. Man hielt die Temperatur während der Zugabe bei 0 bis 10°C unter Kühlung in einem Eisbad. Man beließ die Mischung 4 Stdn. bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und schüttelte den Rückstand mit 100 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung. Die erhaltene Lösung wurde mit 150 ml Diäthyläther extrahiert.
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Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von ca. 7 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit 150 ml trockenem Diäthyläther extrahiert und dieser Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 4,5 g 2'-Äthylsuccinat des Spiramycins I in Form eines weißen Peststoffs, F = 100 bis 1100C.
Beispiel 2 Verbindung B
Man fügte 3 g Triäthylamln und eine Lösung von 5*1 g Äthyl-4-chlorformylbutyrat in 50 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 24 g Spiramycin I in 100 ml trockenem Chloroform. Man hielt die Temperatur während der Zugabe durch Kühlung in einem Eisbad bei 0 bis 100C. Man beließ die Mischung 4 Stdn. bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und schüttelte den Rückstand mit 100 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung. Man extrahierte die erhaltene Mischung mit 150 ml Diäthyläther. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zuabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von ca. 7 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit 15O ml Diäthyläther extrahiert und dieser Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und am erhielt 3,0 g 2'-Äthylglutarat des Spiramycins I in Form eines weißen Feststoffs, F « 87 - 95°C.
Beispiel 3 Verbindung C
Man fügte 1,0 g Triäthylamin und eine Lösung von 1,7 g Methyl-3-chlorformylpropionat in 10 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 100 ml trockenem Chloroform. Man rührte die Mischung 3 Stdn. und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum. Zu dem erhaltenen Rückstand fügte man 75 ml 1 N wäßrige Essigsäurelösung und 100 ml Diäthyläther. Man schüttelte die Mischung, bis sich der Feststoff löste. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von ca. 7 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt
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1,0 g 2'-Methylsuccinat von Spiramycin I in Form eines weißen Feststoffs, F = 108 - 118°C.
Beispiel 4 Verbindung D
Man fügte zu einer Lösung von 1,8 g Propyl-3-chlorformylproplonat in 10 ml trockenem Chloroform.tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 70 ml trockenem Chloroform. Man rührte die Mischung weitere 5 Stdn. und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man löste den Rückstand in 100 ml 1 N wäßrigerEssigsäurelösung und extrahierte die erhaltene Mischung mit 100 ml Diäthyläther. Man trennte die wäßrige Schicht ab und stellte durch Zugabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung den pH auf ca. 7 ein. Man extrahierte die Mischung mit 100 ml Diäthyläther und trocknete diesen Extrakt über Magnesiumsulfat. Man destillierte den Diäthyläther unter vermindertem Druck ab und erhielt 0,7 g 2'-Propylsuccinat von Spiramycin I in Form eines weißen Feststoffs, F = 88 - 960C.
Beispiel 5 Verbindung E
Man fügte 1,0 g Triäthylamin und eine Lösung von 1,65 g Methyl-4-chlorformylbutyrat in 20 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 70 ml trockenem Chloroform. Man rührte die Mischung weitere 5 Stdn. und ließ 17 Stdn. stehen. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit 100 ml 5 #iger Gew./Vol. wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 3,2 g 2'-Methylglutarat von Spiramycin I in Form eines lederfarbenen Feststoffs, F = 85 - 95°C.
Beispiel 6 Verbindung F
Man fügte 8 g Natriumbicarbonat und 40 ml einer Lösung von 2,2 g Methyl-trans-3-chlorformylacrylat in 40 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 80 ml trockenem Aceton. Man
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rührte die Mischung weitere 3 Stdn. und ließ 17 Stdn. stehen und filtrierte dann den Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml Xthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit 75 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml 5 #iger Gew./Vol. wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 2,7 g 2'-MethyI-fumarat von Spiramycin 1,F= 105 bis 115°C.
Beispiel 7 Verbindung G
Man fügte 1,1 g Triäthylamin und 1,1 g Äthylchlorformiat und eine Lösung von 1,0 g Methanthiol in 50 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 9,4 g des 2f-Hemisuccinats von Spiramycin I in 8o ml trockenem Chloroform. Man hielt die Temperatur während der Zugabe bei -15 bis -10°C. Man ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und beließ sie 18 Stdn.. Man entfernte das Lösungsmittel durch Destillleren unter vermindertem Druck. Man fügte 100 ml Diäthyläther zu dem Rückstand und filtrierte unlösliches Material ab. Das Filtrat wurde mit 100 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Man trennte die wäßrige Schicht ab und stellte sie durch Zugabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von ca. 6 ein. Man extrahierte die Mischung mit 100 ml Diäthyläther und wusch den Diäthylätherextrakt mit 100 ml 5 #iger Gew./Vol. wäßriger Natriumbicarbonatlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Man destillierte den Diäthyläther unter vermindertem Druck ab und erhielt 1,4 g 2'-S-Methylthiosuccinat von Spiramycin I,. F = 114 bis 124°C.
Der in dem vorangegangenen präparativen Beispiel verwendete 2t-Bernsteinsäurehemiester von Spiramycin I wurde wie folgt hergestellt.
Man fügte 6,0 g Bernsteinsäureanhydrid unter Rühren zu einer Lösung von 50,4 g Spiramycin I In 600 ml Äthylacetat. Man rührte
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die Mischung weitere 3 Stdn. und beließ sie 18 Stdn. bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und fügte 200 ml Diäthyläther zu dem Rückstand. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 38,6 g 2'-Bernsteinsäurehemiester von Spiramycin I zu ergeben, F = 14O bis 148°C.
Beispiel 8 Verbindung H
Man fügte 4,0 g Natriumbicarbonat und eine Lösung von 2,4 g Cyclohexyl-^-chlorformylpropionat in 10 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 70 ml trockenem Aceton. Man rührte die Mischung 3 Stdn. und beließ sie 16 Stdn.. Man filtrierte die Mischung ab und dampfte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde in 70 ml Kthylacetat gelöst und die erhaltene Mischung mit 75 ml 0,5 N wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit zweimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Wasser und 75 ml einer 5 #igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum abgedampft uid man erhielt 3,4 g 21-Cyclohexylsuccinat von Spiramycin I, P = 90 bis 1000C.
Beispiel 9 Verbindung J
Man fügte 8 g Natriumbicarbonat und eine Lösung von 1,5 g 2-Chlorformylacetat in 20 ml trockenem Aceton, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 75 ml trockenem Aceton. Man setzte das Rühren 5 Stdn. fort und ließ die Mischung anschließend 17 Stdn. stehen. Man filtrierte den Feststoff ab und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 100 ml A'thylacetat gelöst und diese Lösung wurde mit 75 ml 0,5 N wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Wasser und mit 100 ml 5 #iger Gew./Vol. wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 2,0 g 2'-Äthylmalonat von Spiramycin I, F = 89 bis 990C.
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Beispiel 10 Verbindung K
Man fügte 1,5 g Triäthylamin und 1,7 g Methylchlorformiat unter Rühren zu einer Lösung von 2,7 g Phenylhydrogensuccinat in 50 ml trockenem Chloroform, gekühlt auf -15°C Man fügte eine Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 30 ml trockenem Chloroform tropfenweise zu der erhaltenen Mischung,während man die Temperatur der Mischung bei -15 bis -100C hielt. Man ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und beließ sie 17 Stdn.. Man dampfte die Mischung im Vakuum ein und fügte 75 ml Äthylacetat und 75 ml 5 #ige Gew./Vol. Natriumbicarbonatlösung zu dem Rückstand. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte mit 75 ml 0,5 N wäßriger Essigsäurelösung. Die wäßrige Schicht wurde dann mit zweimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Wasser und 75 ml 5 #iger Gew.AoI. wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck ergab 5*1 g 2'-Phenylsuccinat von Spiramycin I, F = 105 bis 1150C.
Beispiel 11 Verbindung L
Man fügte 8 g Natriumbicarbonat und eine Lösung von 2,5 g Methyl-(RS)-3-chlorformyl-3-methylpropionat in 20 ml trockenem Aceton, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 80 ml trockenem Aceton. Das Rühren wurde 4 Stdn. fortgesetzt und die Mischung dann 18 Stdn. stehengelassen. Man filtrierte den Feststoff ab und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 75 ml 0,5 N wäßriger Essigsäurelösung gelöst. Die erhaltene Mischung wurde mit zweimal 50 ml Äthylacetat und dann mit zweimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Wasser und mit 100 ml 5 #iger Gew./Vol. wäßriger Natriumblcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 1,7 g 2'-Methyl-(RS)-(3-methyl)-succinat von Spiramycin I, F = 92 - 1020C.
Beispiel 12 Verbindung M
Man fügte 1,1g Triäthylamin und 1,1 g Äthylchlorformiat unter
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Rühren zu einer auf -15°C abgekühlten Lösung von 9*4 g Spiramycin I-2'-hemisuccinat in 80 ml trockenem Chloroform.Man fügte eine Lösung von 1,8 g 2-Phenyläthanol in 20 ml trockenem Chloroform tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -15 bis -100C zu. Man ließ sich dann die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und beließ sie 18 Stdn.. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung gelöst. Die Lösung wurde mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von ca. 6 eingestellt. Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und dieser Extrakt wurde mit 100 ml einer 5 $igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 2,5 g 2'-(2-Phenyläthyl)-succinat von Spiramycin I, F = 58 bis 680C.
Beispiel 13 Verbindung N
Man fügte 1,1 g Triäthylamin und 1,1 g Äthylchlorformiat unter Rühren zu einer auf -15 C gekühlten Lösung von 9,4 g Spiramycin I-2'-hemisuccinat in 80 ml Chloroform. Man fügte dann tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml tert.-Butanol in 40 ml trockenem Chloroform zu der erhaltenen Mischung, während man die Temperatur zwischen -15 und -100C hielt. Man setzte das Rühren fort, während man sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen ließ und ließ dann die Mischung 18 Stdn. stehen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml 1 N wäßriger Essigsäurelösung gelöst. Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und der pH mit 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf ca. 6 eingestellt. Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und dieser Stherextrakt wurde mit 100 ml 5 #iger Gew./Vol. wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 0,9 g 2'-tert.-Butylsuccinat von Spiramycin I, F = 99 bis 108°C.
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Beispiel 14 Verbindung O
Man fügte eine Lösung von 1,0 g Triäthylamin in 10 ml trockenem Chloroform und eine Lösung von 2,2 g Isopropyl-3-chlorformylpropionat in 20 ml trockenem Chloroform, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 8,4 g Spiramycin I in 75 ml trockenem Chloroform. Die Mischung wurde 5 Stdn. gerührt und dann 18 Stdn. stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man fügte unter Schütteln 100 ml 1 N wäßrige Essigsäurelösung und 100 ml Diäthyläther zu. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von ca. 6 eingestellt. Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und dieser Ätherextrakt wurde mit 100 ml 5 £iger Gew./Vol. wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 1,2 g 2'-Isopropylsuccinat von Spiramycin 1,F= 105 bis 115°C
Beispiel 15 Verbindung P
Man fügte 8 g Natriumbicarbonat und eine Lösung von 2,5 g Äthyl-3-chlorformylpropionat in 30 ml trockenem Aceton, die letztere tropfenweise, unter Rühren zu einer Lösung von 3,4 g einer Spiramycinmischung in 80 ml trockenem Aceton. Die Mischung wurde 5 Stdn. gerührt und dann 18 Stdn. stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 75 ml 0,5 N wäßriger Essigsäurelösung gelöst und die erhaltene Mischung mit zweimal 50 ml Äthylacetat und dann mit zweimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Wasser und mit 100 ml einer 5 #igen Gew./Vol. wäßrigen Natrlumblcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 4,4 g 2'-Äthylsuccinat der Spiramycinmischung, F = 80 bis 90°C.
Die in dem vorangegangenen präparativen Beispiel verwendete Spiramycinmischung enthielt ca. 60 % Gew./Gew. Spiramycin I, 20 % Gew./Gew. Spiramycin II und 20 % Gew./Gew. Spiramycin III.
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Beispiel 16 Verbindung Q,
Man fügte tropfenweise eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu einer Lösung von 1,5 g 2'-Äthylsuccinat von Spiramycin I in $0 ml Diäthyläther bis kein Feststoff mehr ausfiel. Der weiße Peststoff wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,4 g 2'-Athylsuccinatdihydrochlorid von Spiramycin I, F = 64 bis 740C.
Beispiel 17 Verbindung R
Man fügte tropfenweise eine gesättigte Oxalsäurelösung in Diäthyläther zu einer Lösung von 1,5 g 2'-Äthylsuccinat von Spiramycin I in 50 ml Diäthyläther bis kein Feststoff mehr ausfiel. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,6 g Dioxalatsalz des 2'-Äthylsuccinats von Spiramycin I, F = 85 bis 97°C.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem zuträglichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug enthalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden normalerweise rektal, vaginal, parenteral oder insbesondere oral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind ein oder mehrere der aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel,wie Mannit, Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose,vermischt. Die Zusammensetzungen können auch,wie es normalerweise üblich ist, weitere von den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat enthalten. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden wie V/asser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien wie Netz- und Suspendiermittel und süßende, geschmack-
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•ν.··-
gebende,duftverleihende und konservierende Mittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die ein oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Granulate, die in per se bekannter Weise formuliert sind, in einer V/eise, wie sie bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurde, und in Wasser vor der Verwendung dispergiert werden können.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessare, die in per se bekannter Weise formuliert sind und ein oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die in per se bekannter Weise formuliert sind und ein oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel umfassen. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentanteil des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Zusammen Setzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung
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für die nachgesuchte therapeutfeche Wirkung erzielt wird. Offensichtlich können verschiedene Einheitsdosierungsformen in etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Präparate normalerweise zumindest 0,025 Gew.-^ aktive Substanz enthalten, wenn sie für die Verabreichung durch Injektion erforderlich sJnd.Für die orale Verabreichung enthalten die Präparate normalerweise zumindest 0,1 Gew.-% aktive Substanz. Die verwendete Dosis hängt von der nachgesuchten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen können die Dosen zwischen 0,1 und 10 g/Tag liegen, jedoch betragen sie im allgemeinen 1 bis 4 g/Tag bei der oralen Verabreichung für die Behandlung von Bakterieninfektionen. Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen. ■
Beispiel 18
Man stellte Tabletten der folgenden Zusammensetzung nach der üblichen Technik her:
2'-Äthylglutarat von Spiramycin I 0,250 g
Stärke 0,150 g
kolloidales Siliciumdioxid 0,070 g
Magnesiumstearat 0,050 g
Beispiel 19
Man stellte Granulate der folgenden Zusammensetzung nach der üblichen Technik her:
2'-Äthylglutarat von Spiramycin I 5 % Gew./Gew.
Mannit 95 % Gew./Gew.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Zusammensetzungen geschaffen, die für die Verabreichung an Tiere und Vögel geeignet sind und die Konzentrate für die Zugabe zu deren Nahrungsmitteln oder deren Trinkwasser umfassen, die zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger enthalten. Unter der Bezeichnung "physiologisch unschädlicher Träger", wie sie vorliegend verwendet wird, ist ein Träger zu ver-
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stehen, der gegenüber Tieren oder Vögeln nicht nachteilig ist. Der Träger kann fest oder halbfest oder eine Flüssigkeit sein. Derartige Zusammensetzungen werden geeigneterweise durch inniges Dispergieren des Wirkstoffs innerhalb des Trägers, erforderlichenfalls, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist, in der der Wirkstoff lediglich geringfügig löslich ist, z.B. Wasser) unter Verwendung eines Emulgier-, Dispergier-, Suspendier- oder Netzmittels, hergestellt.
Bevorzugte Zusammensetzungen sind feste oder halbfeste Materialien, worin der Träger zumindest teilweise in Form eines Nahrungsmittels, z.B. einer organischen oder anorganischen Substanz vorliegt, die dem Tier oder dem Vogel verfüttert werden soll. Dies bedeutet, daß der Wirkstoff in ein festes oder halbfestes Nahrungsmittel eingebracht werden kann. Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Nahrungsmittel geschaffen, das in einer effektiven Menge zumindest eine Verbindung der Formel I enthält. Das Einbringen des Wirkstoffs in das Nahrungsmittel kann nach jeder geeigneten Methode, wie Rühren, Behandlung in einer Trommel oder Mahlen, erfolgen.Zusammensetzungen mit variierenden Konzentrationen können durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkstoff hergestellt werden. Der Wirkstoff kann auch in das Nahrungsmittel in Form eines Pulverkonzentrats eingebracht werden, das den Wirkstoff und einen Feststoff, einen physiologisch unschädlichen Träger, z.B. Weizenmittelmehl, Talk, Kaolin oder Kalk oder Diatomeenerds wie Kieselgur oder eine Mischung hiervon, eingebracht werden und derartige Zusammensetzungen fallen auch in den Bereich der Erfindung. Diese Zusammensetzungen können Mittel zur Beschleunigung der Adhäsion des Wirkstoffs an dem Träger, beispielsweise Sojaöl, enthalten. Zu dem Wirkstoff oder zu den diesen enthaltenden Zusammensetzungen können vor der Mischung mit dem Nahrungsmittel ein oder mehrere physiologisch unschädliche Netz- und/oder Dispergiermittel, beispielsweise das Kondensationsprodukt von ß-Naphthallnsulfonsäure und Formaldehyd, Natriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat, zugegeben werden. Alternativ kann, wenn ein Netz-, Suspendier-, Emulgier- oder Dispergiermittel zu dem Wirkstoff oder Pulver zugegeben wird, die so erhaltene Zusammensetzung mit
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Wasser gemischt werden, um stabile Dispersionen zu ergeben, die für den Zusatz zu Nahrungsmitteln geeignet sind.
Zusammensetzungen, die für den Zusatz zu Nahrungsmitteln bzw. Futtermitteln geeignet sind, die den Wirkstoff zusammen mit Netz-, Suspendier-, Dipergier- oder Emulgiermitteln mit oder ohne einen physiologisch unschädlichen Träger enthalten, fallen auch in den Bereich der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gewünschtenfalls auch ein oder mehrere prophylaktische oder therapeutische Mittel, z.B. antibakterielle Mittel, Antibiotika, Anthelmintika, Wirkstoffe gegen Saugwürmer bzw. Trematoden und Coccidiostatilca sowie Nahrungsmittelzusatzstoffe wie Vitamine und Mineralsalze, enthalten. Geeignete prophylaktische und therapeutische Mittel und Nahrungsmittelzusatzstoffe sind aus dem Stand der Technik bekannt und können wunschgemäß ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß sie mit der Verbindung oder den Verbindungen der allgemeinen Formel I und mit den anderen Komponenten der erfindungsgemäßerr Zusammensetzungen, in denen sie verwendet werden, verträglich sind,
Flüssige Zusammensetzungen können Dispersionen des Wirkstoffs im Trinkwasser sein und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten hergestellt werden, die dem Wasser zugegeben werden, oder mit V/asser selbst-emulgierend sind. Derartige Konzentrate umfassen den Wirkstoff zusammen mit einem Netz-, Suspendier-, Dispergier- oder Emulgiermittel mit oder ohne physiologisch unschädlichem Träger oder zusammen mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger und fallen in den Bereich der Erfindung. Beispiele für derartige Konzentrate sind:
(1) Mischungen des Wirkstoffs mit einem Netz- oder Dispergiermittel;
(2) Pulver, die den Wirkstoff, einen physiologisch unschädlichen Träger und ein Netz-, Suspendier- oder Dispergiermittel enthalten;
(3) Stabile Dispersionen, die durch Mischen von Konzentraten der Typen (1) oder (2) mit Wasser erhalten werden und
(4) Mischungen des Wirkstoffs mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, z.B. Sucrose oder Glucose.
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Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Granulaten, Pellets, Suspensionen, Lösungen und Emulsionen zu verabreichen, die den Wirkstoff zusammen mit geeigneten physiologisch unschädlichen Trägern und Adjuvantien enthalten. Eine derartige Verabreichung ist jedoch im allgemeinen weniger geeignet und daher sind derartige Zusammensetzungen nicht bevorzugt.-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden an Tiere und Vögel in einer derartige! Rate verabreicht, wie sie von dem Farmer, dem Veterinärmediziner oder jeder anderen auf dem Gebiet bewanderten Person unter Berücksichtigung der Spezies, des Alters, der Größe, des Geschlechts und des Zustande der Tiere und Vögel bestimmt wird, im allgemeinen mit einer derartigen Rate, die beispielsweise zwischen 5 und 50 mg/kg des verbrauchten Nahrungsmittels liegt. Wie vorstehend erwähnt können die Verbindungen über das Trinkwasser oder das feste oder halbfeste Nahrungsmittel verabreicht werden.
Ersichtlicherweise ist, wenn Konzentrate in Form von Pellets oder Granulaten als Verabreichungsmittel für die aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden, der Anteil der aktiven Verbindung,der in den Pellets oder Granulaten selbst vorliegt, beträchtlich höher als die vorstehend erwähnten Anteile, die für Nahrungsmittel geeignet sind, und die Konzentrate können innerhalb eines Nahrungsmittels derart verteilt werden, daß man im Durchschnitt Über das gesamte Nahrungsmittel eine Menge von 5 bis 50 mg Wirkstoff je kg Nahrungsmittel erhält.
Das folgende Beispiel erläutert eine wachstumsbeschleunigende erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel 20
Zusammensetzung eines Nahrungsmittels für Schweine
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Gerste 71 kg
Mais 10 kg
Sojakuchen (enthaltend 50 % Proteine) I5 kg Vitamine enthaltende anorganische Verbindung 4 kg 2'-fithylglutarat von Spiramycin I 2g.
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Claims (9)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Asimann - Dr. P. Koen^sberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Xlir.&seisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 8000 München 3 ■ BrauheusstreOe 4 Telefon Semmel Nr. 328341 · Tetee«mme Zumpet Telex S29979 Case 849 . . ■, U/hü NAY & BAKER LIMITED» Dagenham, Essex / England Spiramycinester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Patentansprüche
1.) Spiramyclnderivate der allgemeinen Formel
CHO
(CH5^N
(CH3J2
ν ρ ι2 YV-Uk
NH-CH-OL-CH-CH-O °
J-CH2-CH-CH-O-I I ü CH,
(H-OCa3
* CH-OR1
I -γ. - «ο
CH9 CH-O-CO
■ I
[worin R eine Acetyl- oder Propionylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A eine Butenylen- oder Butadienylengruppe darstellt (wobei jede in der Gruppe A vorhandene Doppelbindung
transständig ist) und R eine Gruppe der allgemeinen Formel
0 0 -CZCYR^ (II)
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-2- ""'■ ■■■"■ <j
bedeutet, worin Z eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte bivalente Alkylengruppe ' darstellt, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und B? eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, in der der Alkylenrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, bedeutet] und deren Säureadditionssalze.
2.) 2'-Äthylsuccinat des Spiramycins I; 2'-Ä'thylglutarat des Spiramycins I; 2'-Methylsuccinat des Spiramycins I; 2'-Propylsuccinat des Spiramycins I; 2'-Methylglutarat des Spiramycins I; 2'-Methylfumarat des Spiramycins I; 2'-S-Methylthiosuccinat des Spiramycins I; 2'-Cyclohexylsuccinat des Spiramycins I; 2'-Äthylmalonat des Spiramycins I; 21-Phenylsuccinat des Spiramycins I; 2'-Methyl-(RS)-(3-methyl)-succinat des Spiramycins I; 21-(2-Phenyläthyl)-succinat des Spiramycins I; 2'-tert.-Butylsuccinat des Spiramycins I; 2'-Isopropylsuccinat des Spiramycins I; 2'-A'thylsuccinat eines Gemisches von Spiramycinen, das auf das Gewicht bezogen ca. 60 % Spiramycin I, 20 # Spiramycin II und 20 % Spiramycin III enthält; 2'-Äthylsuccinat-dihydrochlorid des Spiramycins I und 2'-A*thylsuccinat-dioxalat des Spiramycins
3.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
1 Formel I gemäß Anspruch 1, worin die Symbole R , A und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III
♦/ mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
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i ::■■
CH0
1 4
[worin R und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R eine Gruppe der allgemeinen Formel
0 0
-CZCOH (IV)
worin Z wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet] mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R5YH (V)
(worin Y und R-^ wie in Anspruch 1 definiert sind) in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1COOR5 (VI)
(worin X ein Brom- oder Chloratom bedeutet und R-3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und eines Säureakzeptors, insbesondere eines tertiären Amins, und vorzugsweise bei eire r Temperatur von -50 bis +300C und in Anwesenheit eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
4.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
1 Formel I gemäß Anspruch 1, worin die Symbole R , A und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
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CHO
. f2
CH-CH-CH2-CH-CH-O
CH-O-CO
CH-OCH, CH-OR1
CH, OH
(VII)
(worin R und A wie in Anspruch 1 definiert sind) mit Ver bindungen der allgemeinen Formel
X2OCZCOYR5
(VIII)
[worin X ein Brom- oder Chloratom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-OCOOR-
(IX)
bedeutet (worin R^ wie in Anspruch 3 definiert ist) und Z, Y und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind], insbesondere in Anwesenheit eines Säureakzeptors oder einer Mineralbase und insbesondere bei einer Temperatur von -30 bis +500C und in Anwesenheit eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
5.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin das Symbol A eine trans-
1 2 Butenylengruppe bedeutet und die Symbole R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man partiell Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin das Symbol A eine Butadienylengruppe bedeutet (worin die Doppel-
1 2 bindungen transständig sind) und die Symbole R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, durch katalytische Hydrierung, insbesondere in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, der aus
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einem Edelmetall oder einem seiner Oxide besteht, der gegebenenfalls auf Aluminiumoxid, Kohle bzw. Aktivkohle oder Bariumsulfat aufgebracht ist, reduziert.
6.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß sich eine Stufe zur Umwandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I in eines ihrer Salze durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden anschließt.
7.)Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Spiramycinderivat gemäß Anspruch 1 oder eines seiner nichttoxischen Säureadditionssäze zusammen mit einem zuträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Träger oder UmhUllungsmittel enthalten.
8.) Zusammensetzungen für die Verabreichung
an Säugetiere bzw. Säuger und Vögel einschließlich von Konzentraten für die Zugabe zu deren Nahrungsmitteln oder deren
Trinkwasser, dadurch getennzelchnet, daß sie als Wirksto ff
zumindest ein Spiramycinderivat gemäß Anspruch 1 oder eines seiner nichttoxischen Säureadditionssalze zusammen mit einem physiologisch nichtangreifenden Träger enthalten.
9.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß der Träger ein Nahrungsmittel ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN105456283B (zh) * 2015-12-30 2018-08-28 中山大学 大环内酯类抗生素或其药用盐在制备抗手足口病药物中的应用
CN110869027B (zh) * 2017-07-04 2023-09-08 沈阳福洋医药科技有限公司 异戊酰螺旋霉素i、ii和/或iii在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用和药物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB785191A (en) * 1955-04-13 1957-10-23 Rhone Poulenc Sa Hydrogenated spiramycins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5537M (de) * 1966-01-06 1967-11-13
GB796311A (en) * 1955-12-01 1958-06-11 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to esters of spiramycins
US3000786A (en) * 1957-06-14 1961-09-19 Ciba Pharm Prod Inc Process for making tetrahydro-spiramycin a
DE2134087A1 (de) * 1970-07-09 1972-01-13 Kyowa Hakko Kogyo K K , Tokio Neue Derivate des Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB785191A (en) * 1955-04-13 1957-10-23 Rhone Poulenc Sa Hydrogenated spiramycins

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Publication number Publication date
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JPS5371092A (en) 1978-06-24
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FR2373558B1 (de) 1980-04-25
FR2373558A1 (fr) 1978-07-07
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