DE3121189A1

DE3121189A1 - "n-substituierte mercaptoacylpropionamide"

Info

Publication number: DE3121189A1
Application number: DE3121189A
Authority: DE
Inventors: Tamara Skillman N.J. Dejneka; Joseph Edward Yardley Pa. Sundeen
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1980-05-30
Filing date: 1981-05-27
Publication date: 1982-02-25
Also published as: CA1182818A; FR2483411B1; FR2483411A1; IT8121951A0; GB2076809A; IT1137485B; GB2076809B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Arylrest" bezeichnet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe oder eine durch bis zu drei Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Amino-, Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppen substituierte Phenylgruppe. Die bevorzugten Arylreste sind die Phenylgruppe und monosubstituierte Phenylgruppen.

Der Ausdruck "Alkyl- und Alkoxyrest" bezeichnet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II

R_ O
^ HO-CH₂-CH-C-OH. (II)

hergestellt werden. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel II wird mit einer Phosphorsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R₃ ο

CH₂=C-C-OH, .(HI)

umgesetzt, die ihrerseits mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel IV
'

R₁-SH (IV)

L. J

in der R^ einen Alkanoyl- oder Arylcarbonylrest darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R- O _c R₁-S-CH₀-CH-C-OH (V)

umgesetzt wird. Die freie Säure der allgemeinen Formel V oder deren Ester kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

10 ^NH2"^(CH2⁾n"^R2 ^⁷¹ ^

oder deren Salz zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kondensiert werden, in der R>j eine andere Bedeutung hat als ein Wasserstoffatom. Die Kondensationsreaktion kann folgendermaßen durchgeführt werden: Zunächst wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel V z.B. durch Herstellung eines gemischten oder des symmetrischen Anhydrids, eines Säurechlorids oder eines aktiven Esters oder unter Verwendung von Woodward-Reagens K oder EEDQ (N-lthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydroxychinolin) aktiviert. Vorzugsweise wird zunächst die Carbonsäure der allgemeinen Formel V mit einer organischen Base, wie Triäthylamin, behandelt und anschließend mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R^ einen Alkanoyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet. In diesem Fall wird die Acylthioverbindung mit konzentrier-

30 ter Ammoniaklösung behandelt.

Die Verbindungen der Erfindung können auch aus einem Malonsäurediester der allgemeinen Formel VII

35 O R₃ O ·

alkyl-O-C-CH-C-O-alkyl . (VII)

L _J

hergestellt werden. Bei der Hydrolyse dieser Verbindung wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

O R₃ O
S HO-C-CH-C-OH (VIII)

erhalten. Die freie Malonsäure der allgemeinen Formel VIII wird zunächst mit einem sekundären Amin, wie Dimethylamin und Formaldehyd, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel ΙΣ

O R, O

" ^|3 » ■ ,π ν

HO-C—C—C—OH (IX)

N(CH_)„

15 ^{J Z}

umgesetzt. Diese Verbindung wird sodann zur Verbindung der allgemeinen Formel III

R-, 0
CH₂=C-C-OH (HI)

umgesetzt, und zwar durch Erhitzen bis zum Schmelzpunkt.

Die Verbindungen der Erfindung können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ep di-^e Gruppe -CO-R^ bedeutet, können auch aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I durch Säurehydrolyse hergestellt werden, in der ~&2 die Gruppe R₄ !

l ITT

0-CH₂

bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in ihrem Molekül mindestens 1 asymmetrisches Kohlenstoffatom,

L J

ft » „ _%

das in der Formel I durch ein * gekennzeichnet ist. Dementsprechend kommen die Verbindungen in stereoisomeren Formen oder als Razemate vor. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartigen Formen. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren können die Ausgangsverbindungen in Form eines razemischen Gemisches oder als Stereoisomer eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe,

insbesondere Inhibitoren von Säugetier-Kollagenase. 10

Bei Säugern spielt Kollagenase eine wesentliche Rolle bei der Zerstörung von Gelenken und Knorpeln bei der rheumatoiden Arthritis; vgl. Arthritis and Rheumatism, Bd. 20 (1977), Heft 6, S. 1231.
15

Ferner wird vermutet, daß Säugetier-Kollagenase auch eine Ursache bei mehreren anderen Erkrankungen in Säugern ist. Diese Erkrankungen sind periodontale Erkrankung, Cornealulceration, Tumoreindringen und Epidermolyses bullosa; vgl. z.B. American Journal of Pathology, Bd. 92 (1978), Heft 2, S. 509, und The New England Journal of Medicine, Bd. 291 (197*)» Heft 13, S. 652.

Die Verbindungen der Erfindung können entweder oral oder intraartikulär gegeben werden. Die Tagesdosis bei einem 70 kg schweren Patienten liegt im Bereich von etwa 10 mg bis 1 g.

Zur Herstellung von Arzneipräparaten werden die Verbindungen der Erfindung in üblicher Weise konfektioniert, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Gabe, oder in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Gabe. Die Arzneimittel können übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und Konservierungsmittel sowie Geschmackskorrigenzien enthalten.

L . J

Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der der Rest R^ die Gruppe ^ ■ bedeutet, sind ebenfalls geeignet zur Hemmung ~^NH~^C~^NH₂ von Säugetier-Kollagenase. Derartige Verbindungen bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze eignen sich auch zur

Isolierung der Produkte aus ihren Reaktionsgemischen. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Gruppe ^NH bedeutet, können auch ausgehend -NH-C-NH₂

von einem Salz der Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

15 Beispiel 1

N-(2,2-Dimethoxyäthyl)-2-/tacetylthio)-methyl7-4~methylpentanamid

A) Isocapronsäure

28 g Kaliumcyanid werden in einem Gemisch aus 125 ml Äthanol und 30 ml Wasser teilweise gelöst. Sodann werden 63»6 g Amylbromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 24- Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird vom Kaliumbromid auf 35 g Kaiiumhydroxid dekantiert. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, sodann mit 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck zur Abtrennung des Äthanols eingedampft. Der Rückstand wird mit einem 1:1-Gemisch aus Schwefelsäure und Wasser versetzt und das Produkt mit Petroläther extrahiert. Es werden 60,6 g Rohprodukt erhalten. Durch Destillation unter vermindertem Druck werden 4-3,4- g der Tit el verbindung vom Kp. 90 bis 98°C/ 9 Torr erhalten.

B) 4~Methyl-2-(hydroxymethyl)-pentansäure

Eine Lösung von 20,6 g Diisopropylamin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -3O⁰C abgekühlt und tropfenweise

r 3121139-

unter Stickstoff als Schutzgas mit JJ ml einer 2,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur bei -3O bis -20⁰C bleibt. Die erhaltene Lösung wird 3O Minuten bei -20⁰C gerührt. Sodann wird bei -20 bis -10⁰C eine Lösung von 11,6 g Isocapronsäure in 10 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird weitere 3O Minuten bei -10°C gerührt. In einem gesonderten Reaktionsgefäß werden 28 g Paraformaldehyd auf etwa 200⁰C erhitzt. Die Dämpfe werden im-Stickstoffstrom über die Oberfläche der Tetrahydrofuranlösung des Dilithiumsalzes der Isocapronsäure geführt. Während dieses Verfahrens wird die Temperatur im Bereich von -10 bis +10⁰C gehalten. Nachdem der gesamte Paraformaldehyd verdampft ist, wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C abgekühlt. Hierauf wird lOprozentige Salzsäure eingetropft, bis das Reaktionsgemisch sauer reagiert. Das Produkt wird zweimal mit jeweils 4-00 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,2 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 9,0 g der Titelverbindung vom Kp. 135 bis i4-2°C/9 Torr erhalt en.

C) 4-Methyl-2-methylenpentansäure

8,7 g 4—Methyl-2-(hydroxymethyl)-pentansäure werden mit 10 Tropfen 85prozentiger Phosphorsäure in einem Wood-Metallbad 20 Minuten auf 220⁰C erhitzt. Sodann wird ein Destillationsaufsatz aufgesetzt und der Druck allmählich auf 60 Torr vermindert, während die Temperatur auf 27O⁰C erhöht wird.

Das Produkt beginnt zu destillieren und der Druck wird weiter auf 10 Torr vermindert. Die Dampftemperatur liegt bei 180 bis 19O⁰C. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 7,0 g erhalten.

1 D) 2-/^Acetylthio)-methyl7—^-methylpentansäure

6,8 g 4—Methyl-2-methylenpentansäure werden mit 5 ml Thiolessigsäure 5 Tage unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert. Das Produkt siedet "bei 117 "bis 120°G/9 Torr.

E) H-(2,2-Dimethoxyäthyl)~2-/Ucetylthio)-methyl/-4~ methylpentanamid

Eine Losung von 2,0 g 2-/rAcetylthio)-methyl7-4--methylpentansäure und 1,0 g Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf -5°C ahgekuh.lt. Sodann wird eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Tetrahydrofuran eingetropft und das Reaktionsgemisch 50 Minuten hei -5°C gerührt.

Hierauf wird eine Lösung von 1,1 g Aminoacetaldenyddimethy1-acetal in 20 ml Tetrahydrofuran hei -5°C eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden hei 10 his 20°C gerührt und etwa 16 Stunden hei O⁰C aufbewahrt. Das auskristallisierte Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,1 g Rückstand erhalten, der in 3 ml Diäthyläther gelöst wird. Sodann werden 5 g Kieselgel zugegeben und der Diäthyläther wird abdestilliert. Der Rückstand wird auf eine mit 40 g trockenem Kieselgel gefüllte Säule aufgesetzt und mit Pentan, einem 1:1-Gemisch aus Pentan und Diäthyläther und schließlich mit Diäthyläther eluiert. Aus dem Diäthyläthereluat werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten, die sich bei niedriger Temperatur zu einem wachsartigen Feststoff verfestigt.

G₁₅H₂₅UO₄S. 0.15H₂O; CHNS

her.: 53,09 8,67 4,76 10,90 gef.: 53,09 8,73 4,67 10,89

1 Beispiel2

N-(2,2-Diinet]aox7äthyl)-2-(mercaptometh.yl)-ⁱi—methylpentarL-

amid

Das in Beispiel 1 (E) erhaltene Produkt wird in 15 ml wasserfreiem Äthanol und unter Argon als Schutzgas gelöst. Sodann werden 2 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und 8 Stunden bei 50⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 0,8 g der Titelverbindung in kristalliner Form vom P. 34 bis 37°C erhalten. G₁₁H₂₅NO₃S-O-25H₂O; CHNS

Beispiel 3

N-^2-(Mercaptomethyl)-4~methylpentanoyl7-aminoacetaldehyd Die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung wird in 10 ml Wasser gelöst und mit einigen Tropfen lOprozentiger Salzsäure versetzt. Nach einstündigem Stehen bei 25°C wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Acetonitril digeriert. Es wird die Tit el verbindung als Pulver erhalten.

Beispi.ele 4 bis 7

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung der in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen,werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten. Bei der Hydrolyse gemäß Beispiel 3 werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.

ber. :	52,	04	9,	33	5,	51	12	,63
gef. :	52,	09	9,	05	5,	64	12	,40

a: 0=0

a; υ

O=U

Φ •Ρ H

EG O=U

IN

CN

ro 4 ro

ac o=o EC ο=

O I U

a sT⁴ χ κ ο—ο—ο o—u—υ o—u—u υ—ο—ο

CN

CM

te

CN

ic

Pi CQi

f¹

K O

CV

EC O

CN

o—o

I I

O

a ο

CN

1 Beispiele

2-/(Acetylthio )-methyl7-4-methyl-N-/i-^aminoiminomethyl )-amino7-butyl7-pentanamid-acetat (1 :1)

A) 2-/(Acetylthio)-methyl7-4--methylpentansäure-p-nitro-

phenylester

5,1 g 2-/rAcetylthio)-methyl7-^zi—methylpentansäure in 100 ml Äthylacetat werden auf 5°C abgekühlt und mit 3,5 g p-Nitrophenol und sodann mit 5,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in Anteilen versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei 5°C wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Feststoff wird mit Hexan gewaschen. Es werden 8,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

B) 4—/^Aminoiminomethyl)-amino./-butylamin-acetat (1:1) Eine Lösung von 1,4- g Agmatinsulfat und 1,0 g Natriumacetat in 10 ml Wasser wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in heißem wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und mit Äthylacetat gewaschen. Es werden 1,5g der Titelverbindung vom Έ. 1J2 bis 136°C erhalten.

C ) 2-/(Acetylthio )-methyl7-4~methyl-N-/4-/(^aminoiminomethyl )-

²⁵ amino/-butyl/-pentanamid~acetat (1:1)

5,5 g des p-Nitrophenylesters der 2-^(Acetylthio )-methyl7-4-methyIpentansäure in 75 ml Dimethylformamid werden auf 5°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,6 g des Monoacetats von 4-/(Aminoiminomethyl)-amino7-butylamin in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei 25°C gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt eine wäßrige Lösung, die mit Äthylacetat sorgfältig extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Der erhaltene Feststoff wird mit Acetonitril gewaschen und

³⁵, unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,8 g der Titelverbindung erhalten.

L J

_Γ 3121183ι

1 Beispiel9

2-(Mercaptomethyl )-4-methyl-N-/4^-/(aminoiminomethyl )-aminoZ-butyl/'-pentanamid-acetat (1 :1 ) Eine Lösung von 1 g 2-/(Acetylthio)-methyl/-4-methyl-N- /A--/, (amino iminomethy 1 )-amino/-butyl/-pentanamid-acetat (1:1) in 3O ml Wasser wird im Eisbad abgekühlt und mit Argon gespült. Sodann werden 4 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung zugegeben, und das Gemisch wird innerhalb 2 Stunden auf 25°C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und der erhaltene Feststoff mit Acetonitril digeriert. Nach dem Trocknen bei 40⁰G unter vermindertem Druck werden 0,8 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 10 und 11 Gemäß Beispiel 8 und 9> jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen in Form der Acetatsalze erhalten.

Spalte I Spalte II

NH CH O NH

Il I²I! Il

10. H N-CH-CH-NH-C-NH HS-CH -CH-C-NH-CH -CH₉-NH-C-NH

25 f ^(CH3^}2

NH CH O NH

Il S ²II II

11- H N-(CH₂J₇-NH-C-NH₂ HS-CH -CH-C-NH-(CH J-NH-C-NH₂

Beispiel 12

(+)-2-/(!Acety lthio )-methyl7-^-methyl-]J-/2-(4-morpholinyl )-äthyl/-p entanamid

Die in Beispiel 1 beschriebene 2-/^Acetylthio)-methyl7-^/i— methylpentansäure kann auch folgendermaßen hergestellt werden:

L J

r ■ 3 1 2 1 1 3 O_n

1 a) 2-Carboxy-4-methylpentansäure

Eine Lösung von 91,1 S 2-(Äthyloxycarbonyl)-4-methylpentansäureäthylester in 300 ml Methanol wird bei 80⁰C während 6 Stunden mit 400 ml lOprozentiger Katronlauge behandelt.

Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck auf 400 ml eingedampft und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Es werden 67,6 g der Titelverbindung erhalten, die beim Stehen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ithylacetat und Hexan wird die Titelverbindung vom I?. 102 bis 105⁰G erhalten.

b ) 2-Carboxy-4-methyl-2-_</Jdimethylamino )~methyl7-p ent ansäure

¹S Eine Suspension von 67 g 2-Carboxy-4-methylpentansäure in 400 ml Wasser wird auf 5°C abgekühlt. Danach wird die Suspension mit 50 g einer 40prozentigen wäßrigen Dime thylaminlösung und anschließend mit 35)7 S wäßriger 37P^rozen'fcig^er Formaldehydlösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird etwa 16 Stunden gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 57,3 g der Titelverbindung vom F. 134 bis 137°C erhalten, wobei Kohlendioxid und Dimethylamin abgespalten werden.

25 c) 4-Methyl-2-methylenpentansäure

57,3 g 2-Carboxy-4-methy l-2-_</rdimethylamino)-methyl7-p ent ansäure werden in einem Ölbad auf 140 bis 145°C erhitzt, bis die Blasenbildung aufhört. Danach wird die erhaltene Schmelze abgekühlt, in Wasser aufgenommen und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Each dem'Extrahieren mit Hexan, Trocknen und Eindampfen werden 30,5 S der Titelverbindung erhalten.

d) 2-/^Ac etylthio)-methyl7-4-methyIpentans äur e

6,8 g 4-Methy1-2-methylenpentansäure werden etwa 16 Stunden mit 5 ml Thiolessigsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wird

sodann unter vermindertem Druck konzentriert, bis Kristallisation erfolgt. Es werden 3,6 g der Tit el verbindung vom. F. 42 bis 47⁰G erhalten.

e ) (±)-2-/(Acetylthio )-methyl7-4-methyl-Iir-/2-(4-morpholinyl )-

äthyl7-pent anamid

2,0 g 2-/(Acetylthio)-methyl/-4-methylpentansäure werden in 40 ml Tetrahydrofuran und 1,0 g Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch weitere 20 Minuten bei -5°C gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 1,3 S N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 20°C gerührt und etwa 16 Stunden bei 0⁰C stehengelassen. Das auskristallisierte Triäthylamin-hydrochlorid Xiird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und einmal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,6 g Rohprodukt. 0,6 g des Rohprodukts werden in 2 ml Diäthyläther gelöst und auf eine mit 10 g Aluminiumoxid der Aktivität II gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit 250 ml Diäthyläther eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt kristallisiert und wird mit einem 1:5-Gemisch aus Diäthyläther und Pentan gewaschen. Der Rest des Rohprodukts wird mit einigen Kristallen angeimpft und sodann mit dem 1:5-Gemisch aus Diäthyläther und Pentan digeriert. Es werden 1,0 g der Titelverbindung vom F. 54- his 59°C erhalten. C₁₅H₂₃N₂O₃S; CHUS

ber.: 56,93 8,92 8,85 10,13 gef.: 56,76 8,91 9,10 10,01

L J

r ₁₇ 312118Π-

1 Beispiel 13

(±)-2-/Ucetylthio )-methyl7-^z<-metliyl-N-/2-(1-piperidinyl )-äthyl/-p ent anamid

Eine Lösung von (±)-2-/(Acetylthio )-methyl7-4~methylpentansäure in 4-0 ml Tetrahydrofuran wird auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g Triäthylamin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -5°C abgekühlt und tropfenweise bei -5 bis 0⁰C mit einer Lösung von Chlorameisensäureäthylester in 4· ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach i^ird das Gemisch noch 3O Minuten gerührt und dann mit N-(2-Aminoäthyl)-piperidin in 3O ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4- Stunden bei 20⁰C gerührt und etwa 16 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Das auskristallisierte Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Danach wird die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Es werden 2,1 g Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wird auf eine mit 20 g Aluminiumoxid Aktivität II gefüllte Säule aufgesetzt und mit Diäthyläther eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,4· g Produkt erhalten, das aus Pentan kristallisiert. F. 4-7 bis 5O⁰C.

25 C₁₆H₃₀N₂O₂S; CHNS

ber..: 61,11 9,62 8,91 10,19 gef.: 61,04· 9,82 8,93 9,91

Beispiel 14· 30

2-(Mercaptomethyl)-4-methyl-N-/2-(4-morpholinyl)-äthyl7-pentanamid

Eine Lösung von 0,6 g (±)-2-/(Acetylthio)-methyl7-'ⁱl-methyl-N-/2-(4—morpholinyl)-äthyl7-pentanamid in 20 ml eines 1:1-Gemisches aus Ithanol und Wasser wird mit Argon gesättigt und mit 2 ml 4-Tprozentiger wäßriger Ammoniaklösung versetzt.

L -J

Das Gemisch wird 2 Stunden "bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und etwa 16 Stunden gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und zum Entfärben mit Aktivkohle gerührt. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird etwa 16 Stunden unter vermindertem Druck "bei C getrocknet. Es wird die !Eitelverbindung erhalten.

C- Hp₆BT₂O₂S. 0,25 H₂O; CH NS

ber.: 55,98 9,58 10,04 11,49 gef.: 55,78 9,48 10,33 11,4-1

15 Beispiel 15

2-(Mer captomethyl )-4~methyl-N-/2-(1-piperidinyl )-äthyl7-

pentanamid

Eine Lösung von 0,8 g (i)-2-/tAcetylthio)-methyl/-4-methyl-N-/2-(i-piperidinyl)-äthyl7-pentanamid in 3 ml Wasser und 5 ml wasserfreiem Äthanol wird mit Argon gespült und danach mit 2 ml 56prozentiger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und etwa 16 Stunden gefriergetrocknet. Das erhaltene dunkelbraune öl wird in Diäthylather gelöst und etwa 20 Minuten mit etwas Aktivkohle verrührt. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird 4 Stunden unter vermindertem Druck bei 40⁰C getrocknet. Es wird die Titel-

³⁰ verbindung erhalten.

C₁₄H₂₈N₂OS-0,25 H₂O; CH N S

ber.: 60,72 10,57 10,12 11,58

gef.: 60,52 10,38 10,51 11,20 35

1 Beispiele 16 bis 18

Beispiel 13 wird unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten.

Spalte I Spalte II

16 lT-(3-Aminopropyl)- (±)-2-/rAcetylthio)-methyl7-4--piperazinyl methyl₌N-/3-(1-piperazinyl)-

propyl/-pentanamid

17 i-(4~Aminobutyl)-4-- (±)_2-/Äcetylthio)-methyl/~4--methyl-piperazinyl methyl-N-/4-£4-methyl-1-pipera-

z iny1)-butyl/-pentanamid

18 N-(2-Aminoäthyl)- (±)-2-Z(Acetylthio)-methyl7-4--pyrrolidinyl methyl-N-/2-(1-pyrrolidinyl)-

äthyl/-pentanamid

Beispiel 19

3-(Acetylthio )-N-/2-(1-piperidinyl )-äthyl7-2-(plienyl-20 methyl )-propionamid

A) 2-Carboxyl-3-(dimethylamine)-2-(phenylmethyl)-propionsäure

13 g Benzylmalonsäure werden mit 7»6 g 4-Oprozentiger wäßriger Dimethylaminlösung und 5,4 g 3?prozentiger wäßriger

Formaldehydlösung in 150 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden wird der erhaltene Peststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 20,8 g der Titelverbindung erhalten.
30

B) Benzylacrylsäure

Die gemäß A) erhaltene Verbindung wird im Ölbad auf 17O⁰C geschmolzen und 10 Minuten erhitzt, bis die Aminentwicklung und die Blasenbildung aufhört. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene bewegliche Flüssigkeit mit lOprozentiger wäßriger Kaiiumbisulfatlösung angesäuert und das Gemisch mit Hexan

extrahiert. Der Hexanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 6,3 S eines Peststoffs erhalten. Die wäßrigen Filtrate der Mannich-Reaktion τοη Stufe A) werden etwa 16 Stunden stehengelassen und sodann auf einem Dampfbad auf 100⁰C erhitzt, bis die Blasenbildung aufhört. Nach dem Abkühlen, Ansäuern und Extrahieren wie vorstehend beschrieben, werden weitere 1,2 g Feststoff erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 7»5 g Benzylacrylsäure.

10 C) 3-(Acetylthio)-2-(phenylmethyl)-propionsäure

Beispiel 12 d) wird mit Benzylacrylsäure anstelle von 4-Methyl-2-methylenpentansäure wiederholt. Es wird die Ti-

telverbindung erhalten.

D) 3-(Acetylthio)-N-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-2-(phenyl-

methyl)-propionsäure

Beispiel 12 e) wird mit 3-(Acetylthio)-2-(phenylmethyl)-propionsäure anstelle von 2-/(Acetylthio)-methyl7-^z*~methylpentansäure und mit N-(2-Aminoäthyl)-piperidin anstelle von N-(2-Aminoäthyl)-morpholin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 20 bis 22

Beispiel 19 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle von Benzylmalonsäure und die in Spalte II aufgeführten Verbindungen anstelle von N-(2-Aminoäthyl)-morpholin verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten.

OS
Ul

ro
οι

cn

σι

Spalte I

Spalte II Spalte III

Pheny lmalonsäur e

Έ- ( 20- Amino eico sy I )■ piperidin 3-(Acetylthio )-N-Z(

piperidinyl)-eicosyl7-2-phenylpropionamid

Cyclopropylmalonsäur e

N-(Aminometnyl)-pyrrolidin 3-(AcetyltMo )-N-/ri-pyrrolidinyl )-methyl7-2-(cyclopropyl)-propionamid

Cyclohexylmalon-

säure

N-CiO-Aminodecyl )-morpholin 3-(Acetylthio )-N-/iO-(4-morpliolinyl )■ decyl/-2-(cycloh.exyl )-propionamid

Claims

Patentansprüche

ν 1.JN-Substituierte Mercaptoacylpropionamide der allgemeinen Formel I

Ro O

. r ji ._.

R-S-CH₂-^H—C-NH-(CH₂J_n-R₂ (I)

in der R ein Wasserstoffatom, einen Cp-10"" oder einen Arylcarbonylrest, R2 die Gruppe

O R₄ R. ο CH₉

H ι \9 \²

[H₂, -C-R₄, -C-(O-alkyl)₂, -C_n^ ^

die 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4—Morpholinyl-, I-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-i-piperazinylgruppe, R, einen C-, o- Alkylrest, einen C -Cycloalkylrest, einen AryΙο der Aralkylrest und R^. ein Wasser st off atom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 20 ist, und ihre Salze.

L- J

r - ρ - .. 3Ί2Ί1.89"¹

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

in der R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.

3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der η den Wert 2 oder 3 oder 4 hat.

4-. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

in der R die 2-Methylpropylgruppe ist. 10

5. N-(2,2-Dimethoxyäthyl)~2-^ac etylthio )-methyl7-4--methylpentanamid.

6. N-(2,2-Dimethoxyäthyl )-2-(mercaptomethyl)-4—methylpentanamid.

7. 2-/ΓΑοetylthio)-methyl7-4—methyl-N-/5-/^aminoiminomethy1)-amino7-t>utyl7-pentanamid-acetat (1 :1).

8. 2-(Mercaptomethyl)-^zi—methyl-N-^i-^aminoiminomethyl)-amino7-^t>u'^fcy i/""P entanamid-ac et at (1:1).

9. (i)-2-/Ucetylthio)-methyl7-4-methyl-N-/2-(4-morpholinyl)-

äthyl7-p entanamid. 25

10. (±)-2-/(Acetylthio)-methyl7-^zl-methyl-N-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-pentanamid.

11. 2-(Mercaptomethyl)-4-methyl-N-/2-(4-morpholinyl)-äthyl7-ρ entanamid.

12. 2-(Mercaptomethyl)-4-methyl-N-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-pentanamid.

13..Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

L J

312118SL₁

14-, Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.

20 25 30 35

L J