DE69608983T2

DE69608983T2 - Thiophenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Publication number: DE69608983T2
Application number: DE69608983T
Authority: DE
Inventors: Jacqueline Bonnet; Marie-Francoise Boussard; Philippe Pastoureau; Massimo Sabatini; Michel Wierzbicki
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1995-03-21
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 2001-04-26
Anticipated expiration: 2016-03-22
Also published as: ZA962258B; EP0733627B1; NO961130L; GR3033991T3; FR2732021B1; ATE194140T1; ES2150081T3; CN1141920A; NO961130D0; DE69608983D1; AU4816496A; PT733627E; AU698308B2; CA2172114A1; US5670535A; CN1058715C; CA2172114C; EP0733627A1; JPH08269044A; NZ286225A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.[0001]
Sie betrifft insbesondere die Thiophenverbindungen der Formel I: [0002]
in der:
- X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder eine Dialkylaminogruppe, in der jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette umfaßt;
- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 einschließlich;
- m Null, Eins oder Zwei:
- R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette; und
- R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette; oder
- R und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen penta- oder hexagonalen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthält, welcher heterocyclische Rest entweder unsubstituiert ist oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Ketter oder durch eine Arylalkylgruppe substituiert ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist und die Arylgruppe entweder unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere gleichartige oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert ist, bedeuten.
Wenn m den Wert 1 besitzt, enthalten die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und existieren aufgrund dieser Tatsache in Form der Enantiomeren, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Die Verbindungen der Formel I, die eine freie Aminfunktion aufweisen (das heißt, abgesehen von der, die an die Carbonylgruppe gebunden ist), ergeben Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, welche Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
[0003] Der der vorliegenden Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik wird durch das Patent EP 0 429 370 verdeutlicht, der unter anderem die 5-Phenylalkyl-2-aminoalkyl-thiophene der Formel:
aufgezeigt, die eine Anti-Knochenresorptionswirkung besitzen.
[0004] Die Änderungen der Struktur ausgehend von den genannten vorbekannten Verbindungen - und insbesondere die Einführung von zwei Carbonylgruppen in die Aminoalkylkette - hat zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung geführt, die neben der Tatsache, daß sie gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik neu sind, gegenüber diesen Verbindung beträchtliche pharmakologische Vorteile besitzen, insbesondere eine bessere Wasserlöslichkeit und ein gesteigertes Anti- Resorptionspotential, was es möglich macht, sie bei einer gleichen therapeutischen Wirkung bei geringerem Risiko (da der hydrophile Charakter der Produkte die Nebenwirkungen insbesondere im gastro-enterologischen Bereich verringert) und bei geringeren Kosten (als Folge der Anwendung geringerer Dosierungen) anzuwenden.
[0005] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Kupplung:
- einer Säure der Formel II:
in der X, Y, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- mit einem Amin der Formel III:
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Kupplungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt.
[0006] Es ist besonders vorteilhaft, als Kupplungsmittel Carbonyldiimidazol zu verwenden und die Reaktion in Dichlormethan durchzuführen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amine der Formel III sind bekannte Produkte.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Säuren der Formel II sind entweder bekannt oder werden ausgehend von bekannten Verbindungen unter Anwendung von Verfahren, die für die Synthese von analogen Säuren eingesetzt werden, wie es in den nachfolgenden Beispielen erläutert werden wird, hergestellt.
[0007] Die Derivate der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere auf den Knochen- Stoffwechsel.
[0008] Im Normalzustand ermöglicht die Knochenerneuerung die Sicherstellung der anatomischen und strukturellen Integrität des Skeletts. Sie erfolgt in Zyklen und hängt von zwei großen Arten der Zellpopulation ab, nämlich den Osteoclasten und den Osteoblasten. Die Osteoclasten stellen nach ihrer Aktivierung die Resorption der alten Knochen durch Sauerstellung und enzymatischen Abbau sicher und ermöglichen in einer folgenden Phase den Osteoblasten die Bildung neuen knochenähnlichen Gewebes, welches anschließend kalzifiziert wird. Diese beiden Stoffwechselphasen - Resorption und Bildung - sind eng miteinander in einem physiologischen Zustand verknüpft. In einer pathologischen Situation können diese beiden Phasen aus dem Gleichgewicht kommen, wobei insbesondere eine Resorptions-Hyperaktivität zu einem übermäßigen Knochenverlust führt, der durch die Phase der Neubildung nur unzureichend kompensiert wird. Dies ist insbesondere der Fall bei der post-menopausealen Osteoporose, der Paget-Krankheit und der Hyperkalzämie bösartigen Ursprungs.
[0009] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen besonders interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften aufgrund ihrer inhibierenden Wirkung auf die Knochen-Hyperresorption, welche Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden konnte, wie es die nachfolgende, in dem Beispiel 27 beschriebene pharmakologische Untersuchung verdeutlicht.
[0010] Diese pharmakologischen Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei pathologischen Zuständen, die durch einen Knochenverlust gekennzeichnet sind, der eine Folge ist einer Resorptions-Hyperaktivität, wie insbesondere die post-menopauseale Osteoporose, die Paget-Krankheit und die maligne Hyperkalzämie.
[0011] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie beispielsweise Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten. Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können beispielsweise die Form von Tabletten. Dragees, Gelkapseln, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen annehmen und je nachdem auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und begleitenden Behandlungen.
[0012] Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung. Beispiel 1 [0013] 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl)-butyryl}-thiophen
Man löst 43,3 g (0,116 Mol) 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-3,3-dimethyl-4-{5-[4-(4- methylphenyl)-butyl]-thien-2-yl-carbonyl]-buttersäure (hergestellt nach der in dem Patent EP 0 429 370 beschriebenen Verfahren) in 200 ml Dichlormethan. Dann gibt man zu dieser Lösung, die man auf 10ºC abkühlt, langsam 26 g (0,16 Mol) Carbonyldiimidazol und läßt dann die Temperatur des Mediums auf Raumtemperatur ansteigen und setzt das Rühren bis zur vollständigen Umsetzung und zur Beendigung der Gasentwicklung fort.
Anschließend gibt man langsam 58,81 g (0,22 Mol) N-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin in Lösung in 200 ml Dichlormethan zu dem Reaktionsmedium. Man hält das Ganze unter Rühren währen 24 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 500 ml Wasser zu. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase nacheinander mit 200 ml Wasser und dann mit 2-mal 100 ml einer 0,1 N HCl-Lösung.
Anschließend engt man die organische Phase durch Destillation zur Trockne ein, reinigt den Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan. Man vereinigt die Fraktionen und erhält nach dem Entfernen des Lösungsmittels das erwartete Produkt in Form eines Öls.
Man löst die in dieser Weise erhaltene Base in 100 ml wasserfreiem Ether und gibt 30 ml einer 4N HCl-Lösung in Ether zu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann mit der minimalen Menge Ethylacetat aufgenommen. Man filtriert die Lösung über ein Millipor-Filter und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus wasserfreiem Isopropanol um und erhält in dieser Weise 50,5 g 5-[4- (4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen-Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 96ºC.

Beispiele 2 bis 26

[0014] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 bereitet man die Derivate der folgenden Beispiele:
2) 5-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 70ºC schmilzt.
3) 5-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-2-(4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl)-thlophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 138ºC schmilzt.
4) 5-[3-(4-lsopropyl-phenyl)-propyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyll-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 94ºC schmilzt.
5) 5-[2-(4-Methylphenyl)-ethyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 107ºC schmilzt.
6) 5-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-propyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 89ºC schmilzt.
7) 5-[5-(4-Methylphenyl)-pentyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 99-100ºC schmilzt.
8) 5-[3-(2,4-Dimethylphenyl)-propyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 118ºC schmilzt.
9) 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)- N-plperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 135ºC schmilzt.
10) 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 138-140ºC schmilzt.
11) 5-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 118ºC schmilzt.
12) 5-[3-(4-Isopropylphenyl)-propyl]-2-(3,3-dimethyl-4-diethylamino-carbonyl)-butyryl-thiophen, (Öl), ν CO: 1643 cm&supmin;¹.
13) 5-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-propyl]-2-(3,3-dimethyl-4-morpholino-carbonyl-butyryl)-thiophen, (Öl), ν CO: 1644 cm&supmin;¹.
14) 5-[5-(4-Methylphenyl)-pentyl]-2-(3,3-dimethyl-4-piperidino-carbonyl-butyryl)-thiophen, (Öl), ν CO: 1644 cm&supmin;¹.
15) 5-[3-(4-Isopropylphenyl)-propyl]-2-(4-morpholino-carbonyl-butyryl)-thiophen, (Öl), ν CO: 1652 cm&supmin;¹.
16) 5-[2-(4-Methylphenyl)-ethyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2-cyclopentyloxy-3,4- dimethoxy-benzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), ν CO des Hydrochlorids: 1644 cm&supmin;¹, hergestellt unter Verwendung von N-(2-Cyclopentyloxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin als Amin, welches seinerseits hergestellt worden ist durch Alkylierung von N-Benzyl-N'-(2-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin mit Bromcyclopentan, gefolgt von einer katalytischen Debenzylierung.
17) 5-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-2-(3,3-dimethyl-4-diethyl-amino-carbonylbutyryl)-thiophen. (Öl), ν CO: 1642 cm&supmin;¹.
18) 5-[3-(4-Isopropylphenyl)-propyl]-2-[3,3-dimethyl-4-(N-methyl-N-cyclohexyl-amino-carbonyl)-butyryl]-thiophen, (Öl), ν CO: 1643 cm&supmin;¹.
19) 5-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-propyl]-2-[3,3-dimethyl-4-(N'-methyl-N-piperazinyl-carbonyl)-butyryl]-thiophen. (Öl), dessen Hydrochlorid bei 120ºC schmilzt.
20) 5-[5-(4-Methylphenyl)-pentyl]-2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,4-dimethoxy-3- propyloxy-benzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen. (Öl), ν CO des Hydrochlorids: 1646 cm&supmin;¹, hergestellt unter Verwendung von N-(2,4-Dimethoxy-3-n-propyloxy-benzyl)-piperazin als Amin, welches seinerseits hergestellt worden ist durch Alkylierung von N-Benzyl-N'-(2,4-dimethoxy-3-hydroxybenzyl)-piperazin, gefolgt von einer katalytischen Hydrierung.
21) 5-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-propyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(3,4-dimethoxy-2- pentyloxy-benzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), ν CO des Hydrochlorids: 1651 cm&supmin;¹, hergestellt unter Verwendung von N-(2-n-Pentyloxy- 3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin als Amin, welches seinerseits hergestellt worden ist durch Alkylierung von N-Benzyl-N'-(2-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)- piperazin mit 1-Brompentan, gefolgt von einer katalytischen Debenzylierung.
22) 5-[3-(4-Isopropylphenyl)-propyl]-2-[4-(N'-methyl-N-piperazinyl-carbonyl)-butyryl]-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 162ºC schmilzt.
23) 5-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-propyl]-2-[3-methyl-4-(N-methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)-butyryl]-thiophen, (Öl), ν CO: 1642 cm&supmin;¹.
24) 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-[3-methyl-4-(diethylaminocarbonyl)-butyryl]-thiophen, (Öl), ν CO: 1644 cm&supmin;¹.
25) (R)-5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 127ºC schmilzt.
26) (S)-5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen, (Öl), dessen Hydrochlorid bei 127ºC schmilzt.
[0015] Die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der oben beschriebenen Produkte der Beispiele verwendeten Säuren der Formel II wurden wie folgt hergestellt.
1 - Die Säuren der Formel II, in der m den Wert Null oder den Wert 2 besitzt, bereitet man nach der Verfahrensweise, die in dem Patent EP 429 370 für die Synthese der Verbindungen der Formel (C) dieses Patents beschrieben ist.
2 - Die Säuren der Formel II, in der m den Wert 1 besitzt, welche asymmetrische Säuren sind, bereitet man, wie es oben für die Herstellung der (R)-5-{5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-thien-2-yl}-5-oxo-3-methyl-pentansäure beschrieben ist
[0016] Man löst 3,45 g (0,15 Mol) 2-(4-(4-Methylphenyl)-butyl)-thiophen in 20 ml Tetrahydrofuran. Dann kühlt man die erhaltene Lösung auf -70ºC ab und gibt tropfenweise 12 ml einer 1,6 M Lösung von BuLi in Tetrahydrofuran zu. Man läßt das Medium sich auf 0ºC erwärmen und gibt langsam zu dieser Mischung eine Lösung von 4,18 g (0,0194 Mol) Manganbromid in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC. Man läßt die Temperatur des Mediums auf 20ºC ansteigen und hält während 30 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt dann auf -10ºC ab und gibt dann das Säurechlorid der Formel zu:
in Lösung in 10 ml Ethylether (welches Säurechlorid durch Zugabe von 2 ml Oxalylchlorid zu einer Lösung von 2,4 g (0,015 Mol) (R)-(+ )-3-Methyl-mono-glutarsäuremethylester in 2 ml Chloroform, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließender Entfernung der flüchtigen Anteile hergestellt worden ist).
Man hält das Reaktionsmedium während 15 Minuten bei -10ºC und dann während 12 Stunden bei 20ºC. Dann hydrolysiert man mit 40 ml Wasser und Eis und 20 ml 1 N HCl. Nach dem Dekantieren, dem Waschen mit Wasser und dann mit einer 10%-igen NaHCO&sub3;-Lösung trocknet man die Etherphase über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Ethers im Vakuum und der Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (80/20) erhält man 4,2 g (R)-5-{5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-thien- 2-yl}-5-oxo-3-methyl-pentansäuremethylester in reinem Zustand.
Man löst die in dieser Weise erhaltenen 4,2 g des Esters in einer Mischung aus 15 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung und 15 ml Ethanol. Man erhitzt die Lösung zum Sieden am Rückfluß und hält sie während 30 Minuten am Rückfluß, worauf man das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Man kühlt die wäßrige Phase auf 0ºC ab und säuert dann mit 15 ml einer 1 N HCl-Lösung an. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält in dieser Weise 3,6 g der (R)-5-{5- [4-(4-Methylphenyl)-butyl]-thien-2-yl}-5-oxo-3-methyl-pentansäure, die man so, wie sie ist, für die weitere Synthese verwendet (Analysenprobe: Schmelzpunkt: 94ºC).
[0017] In gleicher Weise bereitet man die entsprechende (S)-Säure ausgehend von (S)-(-)-3-Methyl-mono-glutarsäuremethylester.

Beispiel 27

Pharmakologische Untersuchung

[0018] Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Knochen-Hyperresorption wurde wie folgt nachgewiesen:

1. In vitro

[0019] Diese Wirkung wurde mit Hilfe des Hyperresorptions-Tests durchgeführt, der an Kulturen von Knochengewebe von Mäusen (Calvaria) gemäß einer Methodik durchgeführt wurde, die von der Methode von J. J. Reynolds et coll., Calc. Tiss. Res. (1970) 4, 339-349 angeregt worden ist. Bei der mit verschiedenen Mitteln induzierten Hyperresorption - Retinoesäure, PTH - üben die untersuchten Verbindungen eine starke Inhibierung aus.
Beispielsweise sind die Ergebnisse, die man an der Retinoesäure-Hyperresorptlon mit einer Reihe von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung erzielt hat, in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindungen Retinoesäure-Hyperresorption

% Inhibierung der Hyperresorption bei einer Dosis von 1 uM
Beispiel 1 74,2 ± 2,3%
Beispiel 3 28,3 ± 7,3%
Beispiel 4 14,3 ± 10,4%
Beispiel 7 67,6 ± 5,1%
Beispiel 9 81,5 ± 2,2%
Beispiel 10 75,1 ± 3,6%
[0020] Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Beispiele 1, 7 und 9 betragen 0,50. 0,37 bzw. 0,27 uM.
Die Wirkungen der Verbindungen der Beispiele 25 und 26 sind in der gleichen Größenordnung wie die der Verbindung des Beispiels 9.

2. In vivo

[0021] Diese Wirkung wurde an der Maus, die durch ein starkes Arotinoid - Ro 13-6298 - in eine Knochen-Hyperresorptions-Situation gebracht worden ist, nach einer Methodik untersucht, die von den Arbeiten von U. Treschel et coll., J. Clin. Invest. (1987), 80, 1679-1686 angeregt worden ist. Beispielsweise wirken die auf oralem Wege täglich während 5 Tagen in Dosierungen von 0,5 und 1 mg/kg verabreichten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich der Beispiele 1, 7 und 9, der als Folge einer Arotinoid-Hyperresorption verursachten Hyperkalzämie entgegen.
[0022] Demzufolge können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, die gekennzeichnet sind durch einen Knochenverlust als Folge einer Resorptions-Hyperaktivität, wie insbesondere der post-menopausealen Osteoporose, der Paget-Krankheit und der malignen Hyperkalzämie.

Claims

1. Thiophenverbindungen der Formel I:

in der:

- X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder eine Dialkylaminogruppe, in der jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette umfaßt;

- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 einschließlich;

- m Null, Eins oder Zwei;

- R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette; und

- R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette; oder

- R und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen penta- oder hexagonalen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthält, welcher heterocyclische Rest entweder unsubstituiert ist oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Ketter oder durch eine Arylalkylgruppe substituiert ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist und die Arylgruppe entweder unsubstituiert ist oder durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert ist, bedeuten, sowie, falls sie existieren:

- die entsprechenden Enantiomeren und

- ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]- 2-(3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl)- thiophen und dessen Hydrochlorid.

3. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus 5-[5-(4-Methylphenyl)-pentyl]- 2-{3,3-dimethyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}- thiophen und dessen Hydrochlorid.

4. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]- 2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen und dessen Hydrochlorid.

5. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus 5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]- 2-{4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}-thiophen und dessen Hydrochlorid.

6. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus (R)-5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}- thiophen und dessen Hydrochlorid.

7. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus (S)-5-[4-(4-Methylphenyl)-butyl]-2-{3-methyl-4-[N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-piperazinyl-carbonyl]-butyryl}- thiophen und dessen Hydrochlorid.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kupplung:

- einer Säure der Formel II:

in der X, Y, n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel III:

in der R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Kupplungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt;

und gewünschtenfalls die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen, welche eine freie Aminfunktion aufweisen, in ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittel.

10. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von pathologischen Zuständen gekennzeichnet durch einen Knochenverlust als Folge einer Resorptions-Hyperaktivität, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien.