DE3039304A1 - Neuromuskulaere blocker und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neuromuskulaere blocker und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE3039304A1 DE3039304A1 DE19803039304 DE3039304A DE3039304A1 DE 3039304 A1 DE3039304 A1 DE 3039304A1 DE 19803039304 DE19803039304 DE 19803039304 DE 3039304 A DE3039304 A DE 3039304A DE 3039304 A1 DE3039304 A1 DE 3039304A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trans
- bis
- tetrahydro
- propyl
- isoquinolinium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 title description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 9
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- RTNUFARDHKRTRJ-UHFFFAOYSA-N (2-propanoyloxyphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(=O)CC RTNUFARDHKRTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOETVZCFKJCYJV-UHFFFAOYSA-N 6-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]-1h-indole Chemical compound N1CCN=C1C1=CC=C(C=2NC3=CC(=CC=C3C=2)C=2NCCN=2)C=C1 DOETVZCFKJCYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100286286 Dictyostelium discoideum ipi gene Proteins 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 which Bacteriostats Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002715 neuromuscular depolarizing agent Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003156 neuromuscular nondepolarizing agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAVRVPRGXUDLHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloro-3-oxopropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1 QAVRVPRGXUDLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 3
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 3
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 3
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YRYCIFUZSUMAAY-UHFFFAOYSA-N (RS)-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group N1CCC2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 YRYCIFUZSUMAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRXUBZPHAPGHPE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-carboxyethenyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(C=CC(O)=O)=C1 KRXUBZPHAPGHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRTZDBMSONMPDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3-chloro-3-oxopropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC(CCC(Cl)=O)=C1 IRTZDBMSONMPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229950000405 decamethonium Drugs 0.000 description 2
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- MLKQJVFHEUORBO-UHFFFAOYSA-M silver;methanesulfonate Chemical compound [Ag+].CS([O-])(=O)=O MLKQJVFHEUORBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[10-(trimethylazaniumyl)decyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZCXVPOFSVCFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;tetrachloromethane Chemical compound ClCCCl.ClC(Cl)(Cl)Cl SPZCXVPOFSVCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCHTIHSVATQQI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodopropane Chemical compound BrCCCI ITCHTIHSVATQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZNYZBELLUJAL-UHFFFAOYSA-N 1-iodopropan-1-ol Chemical compound CCC(O)I TTZNYZBELLUJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQSDNDLOOHHCN-UHFFFAOYSA-N 1-nitroethane;nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O.CC[N+]([O-])=O ZUQSDNDLOOHHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYPDWKGJAKXEE-LJQANCHMSA-N 3-[(1R)-1-benzyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]propan-1-ol Chemical class C([C@@H]1C2=CC=CC=C2CCN1CCCO)C1=CC=CC=C1 PWYPDWKGJAKXEE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZFCNOKDRWHSHNR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-carboxyethenyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O ZFCNOKDRWHSHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVRAHZSTAIUNB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(CCC(O)=O)=C1 DIVRAHZSTAIUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFXQFIGKBLKMC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-carboxyethenyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AAFXQFIGKBLKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOCUWFSRVQSNI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 DFOCUWFSRVQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062530 Increased bronchial secretion Diseases 0.000 description 1
- KGPAYJZAMGEDIQ-KRWDZBQOSA-N Laudanosine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C KGPAYJZAMGEDIQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYGMAWZXRUZLA-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.I.I Chemical compound O.O.O.O.I.I YVYGMAWZXRUZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N benzene-dicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCC(C)=O GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FSULVKOFFHWMEU-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;ethyl propanoate Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(=O)CC FSULVKOFFHWMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- PWAJCNITSBZRBL-UHFFFAOYSA-N ketazolam Chemical group O1C(C)=CC(=O)N2CC(=O)N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3C21C1=CC=CC=C1 PWAJCNITSBZRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPAYJZAMGEDIQ-UHFFFAOYSA-N laudanosine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C KGPAYJZAMGEDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF-DIPL.-ING.
SCHWABE DR. DR SANDMAIR
PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86 3039304
Anwalts-Akte: 31 199 17. Okt. 1980
THE WELLCOME FOUNDATION LTD. LONDON N.W.l / GROSSBRITANNIEN
Neuromuskuläre Blocker und Verfahren zu ihrer Herstellung
13002''
r (089) 9* 82 72 Tdejrtmme Binkkonten: Hypo-Bsnk München 4410122 850
981273 BERGSTAPFPATENT München . (BLZ 70020011) Swift Code HYPO DE MM
9»»274 TELEX: Biyet Vereinjbink München 453100 (BLZ 70020270)
9*3310 0524540 BERG d Posijcheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
In der Anaesthesie werden während chirurgischer Eingriffe
und der Intubation der Trachea neuromuskuläre Blocker verwendet, um eine Relaxation der Skelettmuskulatur zu erreichen.
Allgemein werden zwei Arten von neuromuskulären Blockern verwendet: nicht-depolarisierende und depolarisierende.
Zu den nicht-depolarisierenden Blockern gehören d-Tubocurarin, Pancuronium, Gallamin, Diallyltoxiferin und Toxiferin.
Zu den depolarisierenden Blockern gehören Succinylcholin und Decamethonium. Alle konventionellen nicht-depolarisierenden
Blocker haben bei der Relaxation der Skelettmuskulatur bei chirurgischen Eingriffen eine lange Wirkungsdauer,
z.B. beim Menschen 60 bis 180 min. Die depolarisierenden Blocker erzielen andererseits eine weit kürzere Muskelrelaxation
als die niqht-depolarisierenden. Z.B. hat Succinylcholin
eine Wirkungsdauer von 5 bis 15 min, während Decamethonium eine 20 bis 40-minütige Muskelrelaxation beim Menschen
erzielt.
Die lange Wirkungsdauer der nicht-depolarisierenden Blocker ist für viele chirurgische Eingriffe, die weniger als 1 h
benötigen, unerwünscht, weil der Patient sich im allgemeinen
130022/0888 -'8
nicht rechtzeitig von ihrer Wirkung erholt, d.h. er kann z.B. nicht selbständig atmen.
Alle nicht-depolarisierenden Blocker haben inhärente Nebenwirkungen.
So können Gallamin und Pancuronium eine Tachycardie erzeugen, und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin
einen Blutdruckabfall verursachen.
Gegen diese Pharmaka können Cholinesterasehemmer als Antagonisten
eingesetzt werden, dazu ist jedoch die Gabe eines 2. Pharmakons notwendig, welches selbst eigene Nebenwirkungen
haben kann, z.B. Bradycardie, Darmkrämpfe oder Bronchorrhoe. Es muß dann, um die erwähnten Nebenwirkungen der
Cholinesterasehemmer zu beseitigen, ein 3. Pharmakon, ein anticholinerges Pharmakon, z.B. Atropin, gegeben werden.
Nach bestem Wissen des Antragstellers gibt es für die depolarisierenden
Blocker keine pharmakologischen Antagonisten. In den meisten Fällen besteht kein Bedürfnis, die Effekte
der depolarisierenden Blocker aufzuheben, bei gewissen Patienten sind jedoch die Wirkungen von Succinylcholin sehr
verlängert, da beim Patienten eine anormale Stoffwechselsituation für den Blocker besteht.
Von den depolarisierenden Blockern ist bekannt, daß sie gemäß ihrer Wirkungsweise, die anfänglich eine Muskelkontraktion
und eine Reizung der glatten Muskeln bewirkt, in gewis
130022/06S8 "/9
sen Fällen die folgenden Nebenwirkungen haben: erhöhter
intraoculärer und intragastrischer Druck, Herzarrhythmien,
Kaliumfreisetzung und Muskelschmerz.
Diese Nebenwirkungen der depolarisierenden Blocker treten bei den nicht-depolarisierenden Blockern nicht auf. Es ist
deshalb klar ersichtlich, daß ein neuer neuromuskulärer Blocker benötigt wird, der die kurze Wirkdauer der depolarisierenden
mit den relativ geringen Nebenwirkungen und der Steuerbarkeit der nicht-depolarisierenden Blocker miteinander
vereinigen sollte.
Es wird darauf hingewiesen, daß nicht-depolarisierende Blocker
im allgemeinen zwar wenige Nebenwirkungen haben, Gallamin und Pancuronium aber Tachycardie, und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin
Blutdruckabfall erzeugen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise
bei den Dosierungen, die für ihren klinischen Einsatz vorgesehen sind, in den bisherigen Tests frei von diesen Nebenwirkungen.
Auf die folgenden Veröffentlichungen1 wird hingewiesen,
sie enthalten eine nähere Beschreibung der neuromuskulären Blocker: The Pharmacological Basis of Therapeutics-5.
Edition, Louis S. Goodman und Alfred Gilman, Editors. The McMillian Co., 1975, Kapitel 28, George B. Koelle.
130022/0688
-Λή.
Neuromuscular Blocking Activity of a New Series of Quaternary N-Substituted Choline Esters - British Journal of Pharmacology,
1971, 43, 107.
The Pharmacology of New Short Acting Non-depolarizing Ester Neuromuscular Blocking Agents: Clinical Implications.
Anaesthesia and Analgesia....Current Researches, 1973,
52, 982.
Potential Clinical Uses of Short-Acting Non-depolarizing Neuromuscular-Blocking Agents as Predicted from Animal
Experiments. Anaesthesia and Analgesia....Current Researches, 1974, 54, 669; und
US-PS 3 491 099.
US-PS 3 491 099.
Die GB-PS 3 00«+ 031 beschreibt eine Gruppe von Laudanosiniumsalzen,
die neuromuskuläre Blocker des nicht-depolarisierenden Typs darstellen.
Die BE-PS 869 415 beschreibt eine Gruppe von substituierten Tetrahydroisochinoliniumsalzen mit neuromuskulärer Blockierungswirkung
des nicht-depolarisierenden Typs und kurzer Wirkdauer. Die ES-PS 477 257 beschreibt eine zweite Gruppe
von Tetrahydroisochinoliniumsalzen, die als neuromuskuläre Blocker des nicht-depolarisierenden Typs mittlere Wirkdauer
besitzen. Die in den oben erwähnten Patentschriften beschriebenen Verbindungen umfassen verschiedene Gemische von bis-
und trans-Isomeren Undefinierter Zusammensetzung.
13002 2/0688 "m
A 1
Die vier Asymmetriezentren in allen Verbindungen der oben erwähnten Patentschriften ermöglichen 16 Stereoisomere.
Wegen der Symmetrie der Molekülstruktur können jedoch nur 10 Stereoisomere wirklich vorkommen: U d£-Paare (ein Alltrans,
ein All-cis, zwei eis, trans) und zwei meso-Formen
(ein All-cis, ein All-trans). Es wurde gefunden, daß der Syntheseweg und auch die näheren experimentellen Bedingungen
die Mengenverhältnisse der cis/trans- und der Stereoisomeren bestimmen. Keines der erteilten Patente bezieht
sich auf die Frage der Stereoisomeren, deshalb werden Verfahren zur Trennung der verschiedenen Isomere weder angegeben
noch vorgeschlagen. Die oben genannten Patentschriften berühren auch nicht das Problem, daß verschiedene Wirksamkeiten,
Wirkdauern oder Nebenwirkungen für die verschiedenen Isomere in den Mischungen gelten können.
Es wurde nunmehr ein Verfahren entdeckt, mit dem die All-trans-(ein d£.-Paar, eine meso-Form) und die All-cis-(ein
d£-Paar, eine meso-Form) Verbindungen hergestellt werden können. Diese Dia-Stereomere zeigen als neuromuskuläre
Blocker verschiedene Wirksamkeit und/oder Wirkdauer. Verglichen mit der entsprechenden All-cis-Verbindung zeigten bei
der Katze die All-trans-Verbindungen eine 3 bis 6 mal stärkere Wirkung und eine kürzere Wirkdauer. Beim Affen waren die
Unterschiede in der Wirksamkeit nicht so klar, die Wirkdauern der All-trans-Verbindungen waren beträchtlich kürzer
-/12
130022/0688
-hl·
(2 bis 3 mal) als die der entsprechenden All-cis-Verbindungen.
Die unerwarteten Unterschiede in der Wirkdauer erklärten sich nach Messung der Hydrolyserate durch Acetylcholinesterase
in vitro. Die Hydrolyse der eis-Verbindungen war langsam im Vergleich zu der der entsprechenden trans-Form.
Entsprechend betrifft die Erfindung neue neuromuskuläre Blocker (manchmal Muskelrelaxantien genannt) mit der Formel
I
• 2X"
worin B und C jeweils eine Gruppe der Formel II bedeuten und in meta- oder para-Stellung zueinander stehen:
OCK.
OCH.
OCH.
II
130022/0688
-/13
-AU-
worin D CHLCH« oder CH=CH (vorzugsweise trans);
Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl); E und F H oder OCH3; X~ ein Anion, vorzugsweise
ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeuten, und die substituierten Benzyl- und Propylgruppen im stickstoffhaltigen
Ring relativ zueinander in trans-Stellung stehen.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Y Methyl bedeutet.
Verbindungen mit besonders hoher Wirksamkeit, verbunden mit
einer kurzen Wirkdauer sind bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-1,3-phenylendipropionatsalze,
insbesondere in Form der Dichlorid-, Dijodid- oder Ditosylatsalze.
Verbindungen mit besonders hoher Wirksamkeit, verbunden
mit einer mittleren Wirkdauer sind bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-tΓimeΐhoxybenzyl)-isoohinolinium]-propyl}-l,4-phenylen-(E,E)-diacrylat-
und bis-{3-[trans-l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyll-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-iεochinoliniumJ-propyl}-l,3-phenylen-(E,E)-diacrylatsalze,
insbesondere in Form der Dichlorid-, Dijodid- oder Dimesylatsalze.
-/14
130022/0688'
303330Α
Da die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem Dikation beruht, ist die Art des Anions X relativ unwichtig.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Anionen sind u.a. Jodid» Mesylat, Tosylat, Bromid, Chlorid, Sulphat,
Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Benzolsulphonat,
Succinat, Maleat, Naphthalinsulphonat und Propionat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen als etwa 1:1
Gemische des racemischen (dS.) Paars und des meso-Isomers
vor. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I als eines der oben genannten
Isomere, im wesentlichen frei von den anderen Isomeren, sowie von Gemischen eines dieser Isomere mit einem oder beiden
der anderen Isomere.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen so
hergestellt, daß das Mengenverhältnis der erfindungsgemässen trans, trans-Verbindung zu der Gesamtmenge der verschiedenen
entsprechenden eis,eis- und eis, trans-Verbindungen,
die als Verunreinigungen vorliegen, mindestens 96:U ist.
Die Verbindungen der Formel I werden als neuromuskulärer Blocker bei chirurgischen Eingriffen oder zur trachealen
Intubation benutzt und konventionell parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös als Lösung gegeben. Die in Formel I
dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden Patienten wie Affen und Menschen und anderen Säugetieren zur Er-
-/15
130022/0688
zielung eines neuromuskulären Blocks zugeführt. Die Dosierung für jeden Patiententyp muß entsprechend den Besonderheiten
der species variieren. Eine geeignete intravenöse Dosierungsmenge für Verbindungen der Formel I zur Erzielung einer ausreichenden
Paralyse für chirurgische Eingriffe bei Affen und Menschen würde bei 0,05 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht und
vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht liegen, bezogen auf das Gewicht des Dikations als Wirkstoff.
vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht liegen, bezogen auf das Gewicht des Dikations als Wirkstoff.
Die Dosis zur intramuskulären Anwendung beträgt das 2- bis Η-fache der intravenösen. Die erfindungsgemaßen Verbindungen
werden gewöhnlich alle 5 bis M5 min wieder verabreicht, jenachdem,
ob die Wirkdauer der Verbindung kurz oder mittellang
ist, vorzugsweise alle 5 bis 30 min nach der ersten Verabreichung. Sie können auch als Dauerinfusion entsprechend
der Dauer des gewünschten muskulären Blocks und nach Angabe des behandelnden Anaesthesisten oder Chirurgen verabreicht
werden. Die Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen ist reversibel, wozu die konventionellen Cholinesterasehemmer
wie Neostigmin und Edrophonium verwendet werden, und sie
scheinen die Nebenwirkungen der depolarisierenden Blocker
zu vermeiden.
wie Neostigmin und Edrophonium verwendet werden, und sie
scheinen die Nebenwirkungen der depolarisierenden Blocker
zu vermeiden.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb zur Erzielung einer kurzen oder mittellangen neuromuskulären Blockade verwendet
werden. Die Erfindung betrifft ein Verfahren, um
-/16
130 022/0688
solche Blocks bei Säugetieren, z.B. Menschen oder Affen, durch intravenöse Injektion einer Dosis von 0,05 bis 1,5
mg/kg zu erzielen.
Die Verbindungen können in einer pharmazeutischen Zubereitung
für die parenterale Verabreichung angeboten werden. Die Zubereitung kann eine wässrige oder nicht-wässrige Lösung
oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Flussigkeitsgemisch sein, welches
Bakteriostatika, Antioxidantien, Puffer, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche
Zusätze enthalten kann. Solche Zubereitungen werden normalerweise in Form von Einheitsdosen wie Ampullen oder Einwegspritzen
angeboten, oder in Form von Mehrfachdosen, wie z.B. einer Flasche, aus der die geeignete Menge abgezogen
werden kann. Alle diese Zubereitungen sollten steril sein.
Die Verbindungen können als Pulver angeboten werden, so z.B. als Einheitsdosis in einer versiegelten Ampulle, zu der
steriles Wasser oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher steriler flüssiger Träger zugegeben werden kann, vorzugsweise
mit aseptischen Methoden.
Eine geeignete Einheitsdosis zur Erzielung eines neuromuskulären Blocks bei Säugetieren, z.B. Menschen oder Affen, ist
etwa 1,0 mg bis 300 mg, vorzugsweise 5,0 bis 200 mg.
-/17
130027/0688
- /it·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wenn gewünscht,
zusammen mit anderen nicht-depolarisierenden Mitteln, wie . sie oben aufgeführt sind, verabreicht werden.
Eine geeignete pharmazeutische Zubereitung für die pareriterale
Verabreichung an Menschen enthält daher vorzugsweise 1,0 bis 300 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I in Lösung.
Eine einfache und bevorzugte Zubereitung ist eine Lösung der Verbindung der Formel I in Wasser. Diese kann durch einfaches
Auflösen der Verbindung in zuvor sterilisiertem reinem
Wasser hergestellt werden, d.h. in pyrogenfreiem Wasser, unter aseptischen Bedingungen und mit nachfolgender Sterilisierung
der Lösung.
Die Verbindung der Formel I kann auch als Infusion einer Dextrose- oder Salzlösung, z.B. Ringerlösung, verabreicht
werden. Die Verbindungen können auch in anderen Lösungsmitteln, wie z.B. Alkohol, Polyethylenglycol und Dimethylsulfoxid
verabreicht werden. Sie können auch intramuskulär als Suspension gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen mit unerwartet
niedrigeren Dosen zu dem gleichen relativen Ausmaß einer neuromuskulären Blockierung als die zuvor beschriebenen
eis/trans-Gemische. Folglich ist auch das mögliche Auftreten
-718 130022/0680
von Nebenwirkungen, wie z.B. anormales Absinken des Blutdrukkes,
Histaminausschüttung, Tachycardie usw. wesentlich verringert.
Die Erfindung ermöglicht es fernerfGemische mit
spezifizierten Isomerzusammensetzungen herzustellen.
Die Verbindungen der Formel I können mit den folgenden Verfahren
hergestellt werden; es wird dazu ein substituiertes Tetrahydroisochinoliniumsalz verwendet, das die oben definierte
trans-Konfiguration besitzt.
Verfahren 1
Benzy!tetrahydroisochinoline werden wie bekannt aus Homoveratrylamin
oder Mescalin und Homoveratrumsäure oder
3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure mit Bischler-Napieraliski-Reaktion
und Reduktion/Aikylierung hergestellt.
Das tertiäre Benzyltetrahydroisochinolin wird mit einem geeigneten
1,3-Dihalogenpropan, z.B. l-Brom-3-chlorpropan,
3-Chlor-l-jodpropan oder 3-Brom-l-jodpropan in quartäre Form
überführt. Von dem erhaltenen N-Äikyl-N-3-halogenpropyl-lbenzyltetrahydroxsochinoliniuinhalogenid
iv'ird das trans-Isoffiar abgetrennt und in Wasser mit desri Silbersalz der geeigneten
Diearbonsäure gekocht, was Silberhalogenid und das
Benzy!tetrahydroisochinolineumsalz der Säure ergibt. Dieses
Salz reagiert mit dem entsprechenden Ester1 bei Erhitzen,
vorzugsweise auf 90 bis IUO 0C. Die verallgemeinerte Reaktion
wird im folgenden als Beispiel dargestellt:
1300.22/0688 '/19
oca.
D— COO Ag
π +y
(CH9)^OOC-D
Ag ~OOC-D
I.Austausch (AgBr ppt) 2. Wärme
,D-COO (CH2)
.2Cl'
OCH
OCH,
OGH
OCH,
hierin haben D, Y, E und F die oben angegebene Bedeutung.
Die gewünschten Salze werden dann durch Ionenaustausch hergestellt, wozu herkömmliche Verfahren wie z.B. Metathesis
mit HX oder einem Silbersalz, einem Anionenaustauscherharz, usw., verwendet werden.
-/20
130022/06S8
Verfahren 2
Das gemäß Verfahren 1 hergestellte geeignete 1-Benzyltetra
hydroisochinolin wird mit einem 3-Halogenpropanol, wie z.B.
3-Jod-, 3-Brom- oder 3-Chlorpropanol in quartäre Form über
führt. Dies wird nachfolgend dargestellt, E, F, X und Y ha ben die oben angegebene Bedeutung.
F.
OCH.
OCH,
Dieses Verfahren kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln (z.B. Acetonitril, Niedrigalkohole, DMF, Wasser, aromatische
Kohlenwasserstoffe, usw.) und in einem Bereich zwischen Umgebungstemperatur bis Rücklauftemperatur durchgeführt
werden. Das trans-Isomer wird wie unten beschrieben abgetrennt .
werden. Das trans-Isomer wird wie unten beschrieben abgetrennt .
Das bis-Säurechlorid einer geeigneten meta- oder para-Phenylendicarbonsäure
wird auf herkömmliche Weise durch Behandlung mit einem Reaktionsmittel wie Thionylchlorid hergestellt.
-/21
130022/0688
3033304
Das bis-Säurechlorid wird dann verestert, z.B. mit zwei Mol
des geeigneten quartären Salzes, das eine 3-Hydroxypropylkette enthält. Dieser Vorgang wird nachfolgend dargestellt,
D, E, F, X und Y haben die oben angegebene Bedeutung.
OCH-
-COCl
Cl-CO- D
P-COO-(CK2) 3
OCH,
OCH.
Zur Herstellung der All-trans-bis quartären Salze mit verstärkter
Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen muß ein trans-N-S-Hydroxypropyl-N-alkyltetrahydroisochinoliniumsalz
-/22
130022/0688
mit insgesamt U bis 6 Methoxygruppen (wie in Formel II dargestellt)
zur Kopplung mit den meta- oder para-Phenylendipropion-
oder -diacrylsäuren hergestellt werden. Trans- und cis-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumsalze z.B. sind
Diastereomere und theoretisch mit physikalischen Verfahren,
z.B. Kristallisierung, zu trennen. Aus der Literatur geht jedoch hervor, daß diese Trennung schwierig ist. So beschrieb
z.B. Stenlake et al. (J.B. Stenlake, W.D. Williams, N.C.
Dhar und 1.6. Marshall, Eur. J. Med. Chem. - Chemica Therapeutica,
9, 233 (197H)) die Synthese von Gemischen aus trans- und cis-N-Ethyllaudanosiniumjodiden, es war jedoch
unmöglichjdiese zu trennen: "Alle Versuche, die Bestandteile
dieser Gemische durch Kristallisation- und Chromatographieverfahren zu trennen, waren erfolglos."
Eine Reihe von Lösungsmitteln für die Umkristallisation
der trans/cis-Gemische von N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanos
iniumjodid (trans/eis-Verhältnis etwa 2,5-2,7/1), entstanden
durch Quartärisierung von 5'-Methoxylaudanosin mit
3-Hydroxypropyljodid (siehe Tabelle I)7wurde untersucht.
Die meisten Lösungsmittelarten waren nicht zufriedenstellend. Das Gemisch von trans/eis quartären Jodiden war weitgehend
unlöslich in Ethern (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan),
Estern (Ethylacetat, Ethylpropionat), Ketonen
(Aceton, 2-Butanon) und aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol). Die unlöslichen Rückstände zeigten
wenig oder keine Anreicherung mit trans-Isomer. Zu den für
130022/0688 "/23
die Trennung brauchbaren Lösungsmitteln gehörten Acetonitril, einige chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Di chlorine than,
1,2-Dichlorethan), einige Alkohole (z.B. Ethanol, 2-Propanol)
und Wasser. Wasser ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel. Ist einmal die Anreicherung an trans-Isomer gelungen
(z.B. durch Umkristallisation aus Wasser), dann genügt weitere Umkrxstallisation aus einer Reihe von Lösungsmitteln
(z.B. Acetonitril, Ethanol) oder Triturierung mit Aceton, um den trans-Gehalt auf etwa 98% oder mehr zu erhöhen.
-/24
130022/0688
Iff-
Tabelle I Trennung von trans/cis-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumjodid
Eine Probe von trans/cis-Jodid (2,6/1 gemäß HPLC) wurde in
einem Lösungsmittel erhitzt, heiß abfiltriert, auf 25 0C abgekühlt
und erneut filtriert.
trans/cis-Verhältnis (Ausbeute)
Tetrahydrofuran
1,4-Dioxan
1,2-Dimethoxyethan
Aceton
2-Butanon
2-Butanon
Ethylpropionat
Ethylacetat
Ethylacetat
Acetonitril
Di chlormethan
Chloroform
Chloroform
Tetrachlorkohlenstoff
1,2-Dichlorethan
1,2-Dichlorethan
Nitromethan
Nitroethan
Nitroethan
Benzol
Toluol
Xylol
Toluol
Xylol
Methanol
Ethanol
2-Propanol
2-Methoxyethanol
Formamid
N,N-Dimethylformamid
N-Ethylacetamid
Dimethylsulfoxid
Hexamethylphosphorami d
Wasser
Konzentration ml/g
10 10 10
10 10
10 10
10
2 2
10 5
2 2
10 10 10
2 5 5 2
2 2 2
2 2
6,74
unlösliche Salze
umkristallisierte Salze
2,7/1
2,8/1
2,6/1
2,8/1
2,6/1
2,7/1
3,H/l
3,H/l
2,7/1
2,6/1
2,6/1
(90%)
(71%)
(83%)
(71%)
(83%)
(81%)
(82%)
(82%)
(96%)
(88%)
(88%)
1,1/1
1,1/1
1,1/1
NP NP NP
NP NP
CS
1/15,8 (21%)
CS
2,6/1 (96%)
1/1,2 (30%)
1/1,2 (30%)
CS
CS
CS
2,7/1
2,7/1
2,5/1
2,7/1
2,5/1
1/2,6 (28%)
1/6,2 (2%)
NP 4/1 (58%)
1/1 (30%) 2,3/1 (89%)
100%) NP 100%) NP 100%) NP
CS
9,8/1 (27%)
12,7/1 (38%)
CS
12,7/1 (38%)
CS
CS
CS
CS
CS
CS
CS
CS
CS
CS
6,8/1
1,9/1
1,5/1
2,8/1
1,9/1
1,5/1
2,8/1
2,6/1
(9%) (58%) (25%) (31%)
NP NP (96%)
NP NP
1/5,17 (31%)
Abkürzungen:
NP = kein Niederschlag, CS = vollständig gelöst, HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
-/25
130 0 2 2/0688
Bei einem anderen Versuch, die trans/eis quartären Salzgemische
zu trennen, erhielt das Jodid zunächst ein anderes Anion. Die Jodidgemische wurden mit Standardverfahren
(Anionenaustauschchromatographie, Metathesis mit Silberchlorid, und Metathesis mit HCl-Gas) zu den entsprechenden
Chloriden umgewandelt, und eine Reihe von Lösungsmitteln wurde zur Trennung der Isomere untersucht (vgl. Tabelle II).
Wiederum waren die meisten Lösungsmittel nicht zufriedenstellend. Unter den Ethern war nur Ι,Μ-Dioxan selektiv.
Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe waren unwirksam. Nitroalkane (Nitromethan, Nitroethan), Acetonitril,
einige Alkohole (insbesondere Ethanol und 2-Propanol), einige chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan),
Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramxd und N-substituierte Amide sind brauchbare Lösungsmittel, um ein
mit dem trans-Isomer angereichertes quartäres Chlorid zu erhalten.
N-substituierte Amide (z.B. N,N-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin,
N-Methylformamid, N-Methylacetamid und N-Ethylacetamid) sind
bevorzugte Lösungsmittel für die trans/cis-Trennung. Diese Amide können als Umkristallxsationslösungsmittel oder Lösungsmittel
zum Aufschlämmen von angereicherten trans-Gemischen verwendet werden, um den trans-Isomergehalt weiter zu erhöhen.
-/26
130022/0688
'ft
Trennung von trans/cit:-N-3-Hydroxypropyl-5 ' -methoxylaudanosiniumchlorid
Eine Probe von trans/eis-Chlorid (2,9/1 gemäß HPLC) wurde in
einem Lösungsmittel erhitzt, heiß abfiltriert, auf 25 0C abgekühlt
und erneut abfiltriert.
Konzentration ml/g
Tetrahydrofuran 10
1,4-Dioxan 10
1,2-Dimethoxyethan 10
Aceton 10
2-Butanon 10
Ethylpropionat 10
Ethylacetat 10
Acetonitril 10
Dichlormethan 10
Chloroform 2 Tetrachlorkohlenstoff 10
1,2-Dichlorethan 10
Nitromethan 5
Nitroethan 10
Benzol 10
Toluol 10
Xylol 10
Methanol 2
Ethanol 5
2-Propanol 10 2 - Me th oxy e th ano 1
Formamid 2
N,N-Dimethy!formamid 5
N-Ethylacetamid 2
Dimethylsulfoxid 2 Hexamethylphosphoramxd IO
Wasser 2
trans/cis-Verhältnis (Ausbeute)
unlösliche Salze
umkristallisierte Salze
2,6/1 (97%)
132/1 (67%)
3,3/1 (96%)
3/1 (95%)
3,8/1 (97%)
3,4/1 (99%)
3,3/1 (95%)
NP
1/6 (24%) NP
1/15 (2%) 1/11 (3%)
NP NP
100/1 (50%) 8,6/1 (6%)
101/1 (36%)
CS
2,4/1 (99%)
6/1 (76%)
6/1 (76%)
CS
80/1 (42%)
80/1 (42%)
2,9/1 (99%)
3,1/1 (97%)
2,4/1 (96%)
3,1/1 (97%)
2,4/1 (96%)
CS
CS
69/1 (30%)
CS
69/1 (30%)
CS
CS
CS
CS
CS
CS
7/1 (40%)
7/1 (40%)
CS
NP NP NP 1/2,9 (12%)
9,4/1 (56%) NP
NP NP NP
NP
17/1 (32%) 9,1/1 (18%)
NP
6,7/1 (54%) 8,8/1 (76%)
18/1 (34%) NP
NP
Abkürzungen:
NP = kein Niederschlag, CS = vollständig gelöst, HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
-/27
130 0.2 2/0688
■It
Es wurde gefunden, daß eine besonders gute Abtrennung des trans-Isomers aus dem rohen eis/trans-Gemisch erzielt werden
kann, wenn man die N- ( 3-Hy droxypropy l)-N-me thy !.verbindung
in Form des Jodids (eis/trans-Gemisch) aus Wasser
auskristallisiert. Das cis-Isomer kristallisiert vorzugsweise. Wenn notwendig, kann dann das trans-angereicherte
Filtrat zu dem Chlorid umgewandelt werden, z.B. mittels
herkömmlicher Anionenaustauschchromatographie (z.B. unter Verwendung von Dowex 1-X8 Chloridharz), der gelöste Stoff kann gewonnen und mit Dimethylformamid aufgeschlammt werden, wenn sich das cis-Isomer vorzugsweise löst, was ein Produkt ergibt, das nur eine Spur des cis-Isomers enthält.
Filtrat zu dem Chlorid umgewandelt werden, z.B. mittels
herkömmlicher Anionenaustauschchromatographie (z.B. unter Verwendung von Dowex 1-X8 Chloridharz), der gelöste Stoff kann gewonnen und mit Dimethylformamid aufgeschlammt werden, wenn sich das cis-Isomer vorzugsweise löst, was ein Produkt ergibt, das nur eine Spur des cis-Isomers enthält.
Mit Hilfe von fraktioneller Kristallisation wurden auch die trans/cis-Gemische von N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumjodid,
N-3-Hydroxypropyl-8-methoxylaudanosiniumjodid und N-3-Hydroxypropy 1-5',8-dimethoxylaudanosiniumjodid getrennt.
Vorzugsweise verwendet man ein Zwischenprodukt mit weniger als etwa 2% des entsprechenden cis-Isomers, um eine Verbindung
der Formel I zu erhalten, welche weniger als 4% des
eis, eis- und des eis, trans-Isomers enthält. Dieser Grad der Abtrennung kann leicht durch Verwendung der oben beschriebenen Verfahren erzielt werden.
eis, eis- und des eis, trans-Isomers enthält. Dieser Grad der Abtrennung kann leicht durch Verwendung der oben beschriebenen Verfahren erzielt werden.
-/28
130 0.2 2/0688
- 2*—
Verfahren 3
Das gemäß Verfahren 1 hergestellte geeignete 1-Benzyltetrahydroisochinolin
wird mit einem 3-Halogenpropanol, wie z.B.
3-Jod-, 3-Chlor- oder 3-Brompropanol in quarternäre Form
überführt, und das trans-N-3-Hydroxypropyl-l-benzyltetrahydroisochinoliniumsalz
wird gemäß Verfahren 2 von dem cis-Isomer getrennt.
Das trans-quartäre Salz wird durch direkte Veresterung mit
der geeigneten meta- oder para-Phenylendipropionsäure gekoppelt. Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um das
trans-quartäre Salz mit meta- oder para-Phenylendiacrylsäure
zu koppeln, diese Reaktion ist jedoch langsamer. Das Verfahren wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. 1,2-Dichlorethan)
unter Verwendung eines sauren Katalysators (z.B. p-Toluolsulfosäure) durchgeführt. Die Reaktion wird
durch Entfernung von Wasser mit Hilfe von Trocknungsmitteln (z.B. Molekularsieben) oder azeotrope Destillation zur Vollständigkeit
gebracht. Die Temperaturen können zwischen Umgebungs- und Rücklauftemperatur liegen. Das endgültige Salz
kann, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Anxonenaustauschverfahren
geändert werden.
Wie bereits erwähnt existieren die Verbindungen der Formel I in drei stereoisomeren Formen, die, wenn gewünscht, mit Hilfe
von herkömmlichen Verfahren voneinander getrennt werden
-/29
1 3 0 0.2 2 / 0 6 8 8
W— 'W
können. So kann z.B. das nieso-Isomer von dem (dJO-Paar durch
fraktionelle Kristallisation oder preparative HPLC (Hochleistungsflüssigchromatographie),
und die d- und £-Isomere voneinander durch Umwandlung zu einem Salz eines bestimmten
Isomers einer optisch aktiven Säure und anschließende fraktionelle
Kristallisation getrennt werden. Das Produkt kann dann, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Anionenaustauschverfahren
zu einem alternativen Salz umgewandelt werden.
m- und p-Phenylendiacrylsäuren wurden mittels Knoevenagel-Doebner-Kondensation
von Isophthal- und Terephthalsäurealdehyden mit Malonsäure hergestellt. 150 mmol Terephthalsäurealdehyd
und 180 mmol Malonsäure wurden mit kB ml Pyridin und 1,5 ml Piperidin gemischt. Das Gemisch wurde im
Dampfbad (85-95 0C) 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde
dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zur Entfernung von Pyridin destilliert. Der feste Rückstand wurde in
heißem 2-Propanol (70 0C) zur Entfernung von restlichem
Pyridin ausgewaschen. Das Produkt, p-Phenylendiacry!säure,
wurde abfiltriert·und getrocknet (Fp.
>275 0C).
m-Phenylendiacrylsäure wurde auf genau die gleiche Weise
aus Isophthalsäurealdehyd gewonnen (Fp. >275 0C).
m- und p-Phenylendipropionsäuren können mit herkömmlichen
Verfahren durch katalytische Reduktion hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen des entsprechenden Phenylendiacrylsäure-
ei 2 8-31,5 N/cm in Gegenwart von
130022/0683 "/30
2 salzes mit Wasserstoff bei 2 8-31,5 N/cm in Gegenwart von
5% Palladium auf Holzkohle in Wasser oder Dimethylformamid,
bei Raumtemperatur bis zu 55 0C. Für ein anderes Verfahren
vgl. Wagner & Zook, Synthetic Organic Chemistry 19 7 3, 431, Verfahren 26.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können manchmal Hydratwasser
in verschiedenen Mengen enthalten, und die Erfindung betrifft daher auch solche hydratwasserhaltigen Verbindungen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Temperaturen verstehen sich in C
(unkorrigiert).
Die Primäranalyse der quartären SaIz-Zwischenprodukte und
der di-quartären Salz-Endprodukte erfolgte mit Hilfe von Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC). Proben wurden
in Methanol gelöst und auf eine 25 cm χ 4 mm Kieselgelsäule gegeben und mit saurem Methanol eluiert.Die Bestimmung basierte
auf Absorption bei 2 80 nm; Prozentsätze wurden durch Integrieren der Flächen unter den Kurven-errechnet. NMR-Spektren,
Verbrennungsanalysen und Karl Fischer Wasseranalysen wurden nach Bedarf durchgeführt, um die Bestimmung der Strukturen
zu unterstützen. Die Stereochemie der eis- und transquartären Salze wurde durch Röntgenkristallographie des cis-Jodid
und des trans-Perchlorat der N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumsalze
bestätigt.
-/31 130 0.2 2/0688
50 g (73% trans) N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumjodid
(BE-PS 869 415 und Westdeutsche Offenlegungsschrift Nr. 2833505) wurden in heißem Wasser gelöst, abgekühlt, und
die Feststoffe wurden abfiltriert und in einem Vakuumofen (60 0C, 3 h) getrocknet; dies ergab 15,5 g Feststoff, HPLC-Analyse
ergab 84% eis. Das trans-reiche Filtrat wurde auf eine
mit 110 g Dowex 1-X8 Chlorid in Wasser gefüllte 5x60 cm Säule gebracht und mit 100 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde
im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert, abfiltriert, und der Feststoff im Vakuum
(600C, 3h) getrocknet, was 28 g rohes-trans-Chlorid ergab.
Das rohe Produkt wurde in warmem DMF aufgeschlammt, abgekühlt
und abfiltriert. Die Feststoffe wurden mit kaltem DMF und heißem Aceton ausgewaschen. Die Suspension wurde abgekühlt,
abfiltriert, und die Feststoffe mit kaltem Aceton ausgewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, was 24,7 g
(80,5%) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid,
Fp. 209-211 °C, ergab. Die HPLC-Analyse ergab, daß dieses Material zu 99,3% in trans-Form vorlag.
412 g (95,1% rein, 71,9% trans gemäß HPLC) rohes N-3-Hydroxypropyl-51-methoxylaudanosiniumjodid
wurde aus Wasser auskristallisiert. Die trans-reiche Mutterlauge wurde auf 1,00 kg
Dowex 1-X8 Chlorid chromatographiert. Das Eluat und die
-/32
1300.22/0688
- 5?—
Waschlösungen wurden kombiniert und im Vakuum zu einem viskosen
öl konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert, das Volumen wurde reduziert, abgekühlt und abfiltriert,
was 225 g rohes trans-Chlorid (97,7% trans) ergab. Das rohe Produkt wurde in warmem DMF aufgeschlammt, abgekühlt
und abfiltriert. Der Kuchen wurde mit den DMF-Laugen und dann mit Aceton ausgewaschen. Schließlich wurde das feuchte
Produkt in rücklaufendem Aceton aufgeschlämmt, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet, was 206 g (87,0%) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
ergab (99,9% trans gemäß HPLC).
50 g (72,5% trans, 26,7% eis) N-3-Hydroxyρropy1-5'-methoxylaudanosiniumjodid
wurden in 337 ml heißem Wasser gelöst. Die Lösung wurde 3 Std. bei 25 0C gekühlt. Das Gemisch wurde
abfiltriert und ergab 15,5 g cis-Jodid (83,8% eis - gereinigt
(>99% eis) durch Umkristallisation aus Methanol). Das
Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und ergab das trans-Jodid (95,6% trans gemäß HPLC), Das rohe trans-Jodid
wurde durch Umkristallisation aus trockenem Acetonitril (2,5 ml CH„CN/g) gereinigt und ergab 99,6% trans-Jodid
(71% Ausbeute). In ähnlichen Versuchen ergaben 94,5% trans-Jodid
99,3% reines trans (6 7% Ausbeute), und 97% trans ergab 99,6% trans (86% Ausbeute). Trans-Jodid wurde auch
durch Triturieren mit Aceton (3 ml/g) gereinigt:
-/33 130022/0688
92,7% trans ergab 97,7% trans (95% Ausbeute). Auch Ethanol (95%, 4 ml/g) konnte als Lösungsmittel für eine Umkristallisation
verwendet werden: 9 7,7% trans ergab 99,6% trans (61% Ausbeute).
25,7 g (>99% trans gemäß HPLC) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
wurden in 300 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert. Das Gemisch wurde auf etwa 70 0C abgekühlt
und 6 g 1,3-Phenylendipropionylchlorid (hergestellt
durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit Thionylchlorid) wurde als Lösung in trockenem 1,2-Dichlorethan zugegeben.
Das Gemisch wurde 25 min zum Rückfluß erhitzt; HPLC-Analyse ergab etwa 9 3% Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde
abgekühlt, 2,5 Std. über Kaliumcarbonat gerührt, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde
in 300 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wurde 2mal mit 5%igem Natriumchlorid und 2mal mit Wasser ausgewaschen»
über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert; dies ergab 24 g bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid
als weißen amorphen Feststoff (87,4% bezogen auf ein Dihydrat).
-/34
130 02 2/0688
124,6 g (>99% trans gemäß HPLC) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan suspendiert und eine Lösung von 32,7 g 1,3-Phenylendipropionylchlorid
in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde zugegeben.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß 45 min gerührt und auf 8 0C abgekühlt. 22,9 g Triethylamin wurden zugegeben,
und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1800 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 5%igem Natriumchlorid (2x450 ml), Wasser (2x450 ml) ausgewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet, durch Behandlung mit Holzkohle geklärt und im Vakuum konzentriert, bis Schaumbildung auftrat. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert und das Gemisch erneut im Vakuum konzentriert, bis
Schaumbildung auftrat. Dieses Verfahren wurde 3mal wiederholt, bis man ein festes Produkt erhielt. Das leicht ölige Produkt wurde in einen Mörser gegeben und erneut mit Hexan trituriert, so daß man einen granulierten Feststoff erhielt, der abfiltriert und getrocknet wurde (48 h bei 40 0C); dies ergab 127,5 g (85,3%) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzy1)-isochinolinium)-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid.
und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1800 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 5%igem Natriumchlorid (2x450 ml), Wasser (2x450 ml) ausgewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet, durch Behandlung mit Holzkohle geklärt und im Vakuum konzentriert, bis Schaumbildung auftrat. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert und das Gemisch erneut im Vakuum konzentriert, bis
Schaumbildung auftrat. Dieses Verfahren wurde 3mal wiederholt, bis man ein festes Produkt erhielt. Das leicht ölige Produkt wurde in einen Mörser gegeben und erneut mit Hexan trituriert, so daß man einen granulierten Feststoff erhielt, der abfiltriert und getrocknet wurde (48 h bei 40 0C); dies ergab 127,5 g (85,3%) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzy1)-isochinolinium)-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid.
-/35
13002 2/0688
- -95-—
5,06 g trans-N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
(>99% trans gemäß HPLC) wurde mit dem Verfahren von
Beispiel U mit 1,27 g EjE-ljU-Phenylendiacryloylchlorid
gekoppelt und ergab 3,0 g (50,7% als Dihydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,U-phenylen-(E,E)-diacrylatdichlorid.
Beispiel U mit 1,27 g EjE-ljU-Phenylendiacryloylchlorid
gekoppelt und ergab 3,0 g (50,7% als Dihydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,U-phenylen-(E,E)-diacrylatdichlorid.
0,58 g 1,3-Phenylendipropionsäure, 3,2 g trans-N-3-Hydroxypropy
1-5 '-methoxy laudanosiniumchlorid, 1,75 g p-Toluolsulphosäuremonohydrat
und 60 ml Dichlorethan wurden in einem
100 ml Kolben kombiniert, der mit einem Soxhlet-Apparat aus gesintertem Glas mit Molekularsieb Nr. 4 ausgestattet war.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und mit HPLC überwacht. Nach 35 Std. wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt
und 2mal mit 50 ml Wasser ausgewaschen. Die Dichlorethanschicht wurde über Nacht mit Holzkohle und Magnesiumsulphat (wasserfrei) gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und zur Trockne verdampft und ergab 3,11 g (84%) bis-{3-£trans-l,2, 3, H-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinolinium]-propyl}-!, 3-phenylendipropionatditosylat.
100 ml Kolben kombiniert, der mit einem Soxhlet-Apparat aus gesintertem Glas mit Molekularsieb Nr. 4 ausgestattet war.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und mit HPLC überwacht. Nach 35 Std. wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt
und 2mal mit 50 ml Wasser ausgewaschen. Die Dichlorethanschicht wurde über Nacht mit Holzkohle und Magnesiumsulphat (wasserfrei) gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und zur Trockne verdampft und ergab 3,11 g (84%) bis-{3-£trans-l,2, 3, H-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinolinium]-propyl}-!, 3-phenylendipropionatditosylat.
-/36
1 30 0.2 2 /06 88
3D39304
5,00 g trans-N-S-Hydroxypropyl-S1-methoxylaudanosiniumchlorid,
1,08 g 1,3-Phenylendiacrylsäure und p-Toluolsulphosäuremonohydrat
wurden in 1,2-Dichlorethan vereinigt und mit dem Verfahren von Beispiel 7 umgesetzt. Nach 99 Std. unter
Rückfluß ergab HPLC-Analyse 46,7% bis-{3- [trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinoliniumj-propyl}-l,
3-phenylen-(E,E)-diacrylatditosylat.
5,07 g trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
(>99% gemäß HPLC) wurde mit 1,29 g 1,4-Phenylendipropionylchlorid
gekoppelt, was 4,7 g (79,6% aus Dihydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzy
1 )-isochinoliniunT) -propyl}-l, 4-phenylendipropionatdichlorid
ergab.
Zu einer Lösung von 0,65 g (hergestellt gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von reinem trans-Jodid gemäß Beispiel 3)
bis-{3-£trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-ΙΟ,
4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l, 3-phenylendipropionatdijodidtetrahydrat
in 10 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 0,22 g Silbermethansulphonat in 10 ml
-/37 13-0022/0688
■31
Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und abfiltriert, um den Silberjodid-Niederschlag zu entfernen.
Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen öl konzentriert,
welches in denaturiertes Ethanol (SD3A) aufgenommen und filtriert wurde, um überschüssiges Silbermethansulphonat zu entfernen.
Der Alkohol wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und gefiltert. Das Acetonitril
wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde durch Celite (Filterhilfe)
abfiltriert und zur Trockne verdampft, was 0,40 g (65%) flockige gelbe Kristalle von bis-{3-£trans-l,2,3,4-Tetrahydro-6,
7-dimethoxy-N-methy 1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylendipropionatdimethansulphonat
ergab.
Berechnet für C62H82N2O14.2CH3O3S.4H2O:
Berechnet für C62H82N2O14.2CH3O3S.4H2O:
C: 57,29; H: 7,21; N: 2,08; S: 4,79 Gefunden: C: 57,37; H: 7,10; N: 2,09; S: 4,79.
10 g N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumjodid (71%
trans) wurde in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und Wasserstoffchloridgas wurde 5 Std.
lang durchgeblasen. Das Gemisch wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde über Nacht in einem Trockenapparat
gelagert, der Natriumhydroxidpellets enthielt. Aceton wurde zugegeben und im Vakuum verdampft. Denaturierter Alkohol
(SD3A) wurde zugegeben und im Vakuum verdampft, und das Ver-
130 0.2 2 /0658 "/38
fahren ein zweites Mal wiederholt. Nach Zugabe von Aceton und Impfkristallen erhielt man 4 g N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
(87% trans gemäß HPLC). Aufschlämmen in DMF ergab das trans-quartäre Chlorid (>9 8%
trans gemäß HPLC).
trans gemäß HPLC).
5,06 g (>99% trans gemäß HPLC) trans-N-3-Hydroxypropyl-5'-methoxylaudanosiniumchlorid
wurde mit 1,27 g E,E-I,3-Phenylendiacryloylchlorid
mit dem Verfahren gemäß Beispiel 4 gekoppelt, und ergab 6,0 g (100% als Trihydrat)
bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylen-(E,E)-diacrylatdichlorid.
bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,3-phenylen-(E,E)-diacrylatdichlorid.
27,2 g 5f,8-Dimethoxylaudanosin und 27,2 g 3-Jodpropanol
wurden 21 Std. in 150 ml trockenem Aceton unter Rückfluß
gehalten. HPLC ergab ein cis/trans-Gemisch von 1:4,3.
Das Gemisch wurde zu einem Gummi gestrippt und das überschüssige Jodpropanol mit Ether extrahiert. Der Ether wurde abdekantiert und der restliche Gummi in SD3A (300 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst. Abkühlen der alkoholischen Lösung bei 5 ° über Nacht ergab einen weißen kristallinen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute war 29,2 g (73%), die als 89,9% trans-N-3-Hydroxy-
Das Gemisch wurde zu einem Gummi gestrippt und das überschüssige Jodpropanol mit Ether extrahiert. Der Ether wurde abdekantiert und der restliche Gummi in SD3A (300 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst. Abkühlen der alkoholischen Lösung bei 5 ° über Nacht ergab einen weißen kristallinen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute war 29,2 g (73%), die als 89,9% trans-N-3-Hydroxy-
-/39
130 0.2 2/0688
propyl-51 ,8-dimethoxylaudanosiniumjodid und 10,1% cis-N-3-Hydroxypropyl-5',8-dimethoxylaudanosiniumjodid
bestimmt wurde. Das Gemisch wurde zweimal aus 3,4 ml/g SD3A umkrisiallisiert
und ergab 24,4 g (84% Ausbeute) eines Gemisches, das mit Hilfe von HPLC als 9 7,8% trans-und 2,2% eis-Jodide
bestimmt wurde, Fp. 160-163 0C. Das Gemisch wurde in 300 ml
wässrigem Methanol gelöst, und die Lösung durch eine mit Dowex 1-X8 Ionenaustauschharz (75 g, Cl ) gefüllte Säule geleitet.
Die Säule wurde mit 150 ml Methanol gespült und das Eluat und die Waschlösungen wurden vereinigt, zu einem weissen
Feststoff gestrippt, mit Aceton trituriert, gefiltert und getrocknet. Die Ausbeute war 18,1 g (87%), HPLC-Bestimmung
ergab 100% trans.
Berechnet für C26H38NO7Cl^H 0:
Berechnet für C26H38NO7Cl^H 0:
C: 56,98; H: 7,72; N: 2,56; Cl: 6,47 Gefunden: C: 56,9 7; H: 7,74; N: 2,52; Cl: 6,47.
2,0 g trans-N-3-Hydroxypropy1-5',8-dimethoxylaudanosiniumchlorid
wurden mit 0,48 g 1,4-Phenylendipropionylchlorid
mit dem Verfahren gemäß Beispiel 4 gekoppelt, was 700 mg (31% als Tetrahydrat) bis-{3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6
, 7,8-trimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium|-propyl}-l,4-phenylendipropionatdichlorid
ergab.
-/40
130022/0683
-1H
Mit dem Verfahren von Beispiel 13 wurden 34 g Laudanosin
mit 26 g 3-Jodpropanol in quartäre Form überführt, was ein 3:1 Verhältnis der trans/cis-N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumjodide
ergab. Kristallisation des rohen Gemisches ergab das reine trans-Jodid, welches zu dem entsprechenden
reinen trans-Chlorid (>99% gemäß HPLC) umgewandelt wurde. Die Ausbeute für die Quartärisierung war 87%, für den Anionenaustausch
82%.
3,6 g trans-N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumchlorid wurden
mit 0,96 g 1,4-Phenylendipropionylchlorid mit dem Verfahren
gemäß Beispiel 4 gekoppelt, und ergaben 2,8 (69% als Tetrahydrat) bis-{3- (trans-l^S^-Tetrahydro-e^-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,4~
Phenyl^ndipropionatdichlorid.
5,0 g trans-N-3-Hydroxypropyllaudanosiniumchlorid wurden
mit 1,35 g EjE-ljU-Phenylendiacryloylchlorid mit dem Verfahren
gemäß Beispiel 4 gekoppelt und ergaben 2,3 g (40% als Tetrahydrat) bis-{3- Jtrans-1,2, S^-Tetrahydro-e^-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl}-l,4-phenylen-(E,E-diacrylatdichlorid.
-/41 130022/0683
Cynomolgus-Affen wurden mit intramuskulär verabreichtem
Thiopental (35-40 mg/kg) und Diazepam (2-3 mg/kg) narkotisiert. Die Narkose wurde mit einem Gemisch aus Halothan
(0,25-0,75%), Lachgas (60%) und Sauerstoff (40%) aufrechterhalten.
Bis- {3- {trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,H,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]]-propyl}-l,3-phenylendipropionatdichlorid
(Verbindung A), bis-{3-£l,2,3,U-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-is
ochinolinium]-propy1}-1,3-phenylendipropionatdij odid
(Gemisch von eis- und trans-Isomeren, Verbindung B) oder
( 3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinoliniunff-propyl}-l, 3-phenylendipropionatdijodid
(Verbindung C) wurden intravenös verabreicht. Der gemeinsame Peroneus-Nerv wurde supramaximal
mit Rechteckpulsen von 0,2 ms Dauer mit einer Frequenz von 0,15 Hz gereizt. Muskelzuckungen wurden an der Sehne des
Tibialis anterior gemessen.
Die EDgrj d.h. die Dosis, die für eine 95%ige Hemmung der
Muskelzuckung benötigt wird, betrug für Verbindung A 0,4-0,6 mg/kg, für Verbindung B 0,5-1,0 mg/kg und für Verbindung
C 0,8-1,1 mg/kg (ausgedrückt als mg/kg Kation).
Ende der Beschreibung 130022/0688
Claims (1)
- DR. BERG DIPI..-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR SAKDMAIRPATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86Anwalts-Akte: 31Patentansprüche1. Verbindung der Formel I.2X"worin B und C jeweils eine Gruppe der Formel IIOCH.OCH.D — COO —(CH2) 3—darstellen, worin D CH2CH2 oder CH=CH; Y ein Alkyl mit 1 bis t Kohlenstoffatomen; E und F H oder OCH.,· und X~ ein Anion bedeuten, und die13002 -/0688r (089) 988272 988273 988274 983310Telegramme:BERGSTAPFPATENT Mllnchen TELEX: 0524560 BERG d-/2Buikkonir.ri; Hypo-Buik München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code HYPO DE MM Bayet Vereinsbuik München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)substituierten Benzyl- und Propy!gruppen im stickstoffhaltigen Ring relativ zueinander in trans-Stellung stehen.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß C zu B in meta- oder para-Stellung steht.3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y Methyl bedeutet.U. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß D CH2CH2 bedeutet.5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß D trans-CH=CH bedeutet.6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch- gekennzeichnet , daß X Jodid, Mesylat, Tosylat, Bromid, Chlorid, Sulphat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Benzolsulphonat, Succinat, Maleat, Naphthalinsulphonat oder Propionat bedeutet.13GO22/QG8B8. Pharmazeutisch verträgliches Salz von bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetnoxy-N-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinolinium] -propyD-1, 3-phenylendipropionat.9. Pharmazeutisch verträgliches Salz von bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinoliniumJ -propyl)-l, 4-phenylendiacrylat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-1-( 3, U, 5-trimethoxybenzy 1 )-isochinoliniunT] -propy 1)-1, 3-phenylendiacrylat,bis-(3-ftrans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-l-( 3, 4-dimethoxybenzyl)-isochinoliniuni] -propyl)-l, 3-phenylendxpropionat,bis- ( 3- [trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6 , 7,8-trimethoxy-N-methy 1-l-(3,U-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl)-l,3- phenylendipropionat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-N-methyl-l-(3,U,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propy1- 1,3-phenylendxpropionat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propy1-1,4- phenylendipropionat,bis-(3- [trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-N-methyl-l-( 3,4-dimethoxybenzyl)-isochirioliniuin} -propyl)-1,4-phenylendipropionat, _/4130022/0689bis-(3-[trans-l,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-tn'methoxy-N-methyl-l-( 3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-isochinoliniunT] -propyl)-1, 4-pheny lendipropionat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyll-( 3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolinitini3 -propyl)-l,4-phenylendipropionat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methyll-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl)-l,3- phenylendiacrylat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-N-methyl-l-( 3, 4-dimethoxybenzyl)--isochinolinium] -propyl)-1,3-phenylendiacrylat,bis-(3- [trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-N-methyl-l-( 3,4, 5-trimethoxybenzyD-isochinolinium] -propyl)-1,3-phenylendiacrylat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-N-methy1-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolinium]-propyl)-l,4- phenylendiacrylat,bis-(3-[trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-N-methyl-l-( 3, 4-dimethoxybenzyD-isochinoliniuni] - propyl)-1,4-phenylendiacrylat,bis-(3- [trans-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-N-methy1-1-(3,H,5-trimethoxybenzy1)-isochinolinium]-propy1)- 1,4-phenylendiacrylat.-/5130Ö22/080 810. Verbindung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , caß sie ein Dijodid, Dichlorid oder Dimesylat ist.11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des d-, £- oder meso-Isomeren oder eines Gemisches aus zwei oder drei dieser Isomere vorliegt.12. Pharmazeutische Zubereitung für die parenterale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame neuromuskulär blockierende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 11 sowie einen pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger enthält.13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form von Einheitsdosen vorliegt.IU. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß die Menge der Verbindung 1 mg bis 300 mg ausmacht.-/6130027/068815. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer sterilen wässrigen Lösung der Verbindung der Formel I vorliegt.16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das trans-Isomer eines entsprechenden N-(3-Hydroxypropyl)- oder N-(3-Halogenpropyl)-tetrahydroisochinoliniumsalzes aus einem Gemisch der eis- und trans-Isomere abgetrennt, das Produkt mit einer geeigneten Phenylendicarbonsäure oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt und, wenn gewünscht, das Produkt zu einem alternativen Salz umgewandelt wird.-/7130022/0688
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8653079A | 1979-10-19 | 1979-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3039304A1 true DE3039304A1 (de) | 1981-05-27 |
Family
ID=22199190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803039304 Withdrawn DE3039304A1 (de) | 1979-10-19 | 1980-10-17 | Neuromuskulaere blocker und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1153380A (de) |
| DE (1) | DE3039304A1 (de) |
| GB (1) | GB2061929B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0219616A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-04-29 | S O "Pharmachim" | N,N'-Dimethyl-N,N'-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecylen-bis-tetrahydropapaveriniumdichlorid |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418303D0 (en) * | 1984-07-18 | 1984-08-22 | Wellcome Found | Compounds |
-
1979
- 1979-10-19 CA CA000362668A patent/CA1153380A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-10-15 GB GB8033219A patent/GB2061929B/en not_active Expired
- 1980-10-17 DE DE19803039304 patent/DE3039304A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0219616A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-04-29 | S O "Pharmachim" | N,N'-Dimethyl-N,N'-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecylen-bis-tetrahydropapaveriniumdichlorid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2061929A (en) | 1981-05-20 |
| CA1153380A (en) | 1983-09-06 |
| GB2061929B (en) | 1983-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE2751258C2 (de) | ||
| DE69830157T2 (de) | Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker | |
| DD235638A5 (de) | Neue neuromuskulaere blockierungsmittel | |
| DE2411382B2 (de) | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung | |
| US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
| DE2305092C2 (de) | ||
| DE68924751T2 (de) | Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel. | |
| DE3788507T2 (de) | Substituierte 1H-Imidazole. | |
| DE3586411T2 (de) | Dopamin-antagoniste. | |
| EP0110869B1 (de) | Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2833505A1 (de) | Tetrahydro-isochinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und mittel enthaltend die derivate | |
| DE3546218A1 (de) | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel | |
| DE3107743A1 (de) | Neue klasse von acylderivaten des carnitins, verfahren zu deren herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
| DE3039304A1 (de) | Neuromuskulaere blocker und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2748466A1 (de) | 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine | |
| DE2026080C3 (de) | 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH514577A (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanen | |
| DE2528194C2 (de) | Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel | |
| CH625789A5 (de) | ||
| AT397962B (de) | Verfahren zur herstellung von azoniaspironortropanolestern | |
| DE2551235C3 (de) | Aryloxyalkylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE69114778T2 (de) | Bicyclolactamderivat. | |
| DE2903917C2 (de) | ||
| DE2110169C3 (de) | N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: EL-SAYAD, HASSAN ALI, CHAPEL HILL, N.C., US SWARINGEN JR., ROY ARCHIBALD, DURHAM, N.C., US YEOWELL,DAVID ARTHUR, CHAPEL HILL, N.C., US |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
|
| 8141 | Disposal/no request for examination |