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DE2110169C3 - N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE2110169C3
DE2110169C3 DE2110169A DE2110169A DE2110169C3 DE 2110169 C3 DE2110169 C3 DE 2110169C3 DE 2110169 A DE2110169 A DE 2110169A DE 2110169 A DE2110169 A DE 2110169A DE 2110169 C3 DE2110169 C3 DE 2110169C3
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DE
Germany
Prior art keywords
trans
cis
diphenylcyclopropylamine
compounds
hydrochloride
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Application number
DE2110169A
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English (en)
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DE2110169A1 (de
DE2110169B2 (de
Inventor
Dario Monza Mailand Chiarino
Davide Della Bella
Uberto Teotino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon SpA
Original Assignee
Zambon SpA
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Filing date
Publication date
Application filed by Zambon SpA filed Critical Zambon SpA
Publication of DE2110169A1 publication Critical patent/DE2110169A1/de
Publication of DE2110169B2 publication Critical patent/DE2110169B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2110169C3 publication Critical patent/DE2110169C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

C11H5 \-/' M,Hs +Y-COCH1-Y
NH,
in der R1 und R2 Wasserstoff oder unverzweigtes Cibis Q-Alkyl oder Isopropyl oder R1 + R2 -(CH2J4- oder -(CH2Js- bedeuten, in der Form der d-, 1- und dl-Isomeren und der cis-trans- und trans-trans-lsomeren, und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der w allgemeinen Formel
CVH.
NH
I co
CH2 Y
40
in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2 oder einem seiner Säureadditionssalze, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer säurebindenden Substanz umsetzt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeu- so tisch verträgliches Salz überführt.
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außer in Form von optischen d-, 1- und dl-Isomeren auch in Form von cis-trans und trans-trans-lsomeren vorliegen.
Wenn es nachstehend nicht ausdrücklich hervorgehoben ist, beziehen sich die Angaben sowohl auf die einzelnen geometrischen oder optischen Isomeren als «Lieh üuf Gemische d'·*von
+ HY
R2
worin Y, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verfahrensstufe (1) wird durchgeführt, indem 2,3-DiphenylcycIopropylamin oder ein Säureadditionssalz davon in Gegenwart einer säurebindenden Substanz und eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen O und 50° C umgesetzt wird.
Die Verfahrensstufe (2) wird durchgeführt, indem das so hergestellte Zwischenprodukt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches und einer säurebindenden Substanz bei einer Temperatur zwischen 50 und 200° C mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2 umgesetzt wird. Vorzugsweise wird ein Überschuß des Amins selbst sowohl als säurebindende Substanz als auch als Lösungsmittel verwendet. Wenn das Amin einen niedrigen Siedepunkt hat, wird die Umsetzung in einem verschlossenen Rohr durchgeführt, während bei Verwendung eines Amins mit einem hohen Siedepunkt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund Her ausgeprägten ant'konvulsiven Aktivität und der
Wirksamkeit bei Herzarrythmien therapeutisch anwendbar. Die antikonvulsive Aktivität ist durch pharmakologische Versuche nachgewiesen worden, bei denen Krämpfe mittels Elektroschock oder mittels Kardiazol hervorgerufen wurden.
Die pharmakologischen Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes gesagt ist, mit männlichen Swiss-Albinomäusen mit einem Gewicht von 19 bis 23 g durchgeführt worden, wobei jedes Tier nur einmal verwendet worden ist
Die Verbindungen sind als Hydrochloride 30 Minuten vorher unter die Haut (0,1 ml/10 g) verabreicht worden. Zur Bestimmung der LD50 sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intraperitonealem Weg verabreicht worden, wobei Todesfälle in Betracht gezogen worden sind, welche in den 72 Stunden im Anschluß an die Behandlung aufgetreten sind.
A) Elektroschockmethode
Zur Hervorrufung des Elektroschocks wurde die Methode von C a s h i η und Jackson (beschrieben in J. Pharm. Pharmacol. 1962,14 [Supl.445]), modifiziert wie nachfolgend beschrieben, verwendet: Die Elektroden werden in das Außenrohr eingesetzt, welches vor dem Schock mit physiologischer Lösung gefüllt wird. Die angelegte Spannung beträgt 92 Volt mit einem stabilisierten 50-Hz-Strom. Die Schockdauer beträgt 0,2 Sekunden. Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der tonischen Krise nicht in Erscheinung tritt.
Die unter derartigen Bedingungen mit den Vergleichsverbindungen erhaltenen Ergebnisse stehen in guter Obereinstimmung mit in der Literatur für die gleichen Verbindungen genannten Ergebnissen (S w i nyard, Brown, Goodman — J. Pharmacol., 1952, 106,319).
b) Schock durch Kardiazol
38 mg/kg Kardiazol in Form einer 0,38%igen wässerigen Lösung werden schnell in die Dorsalvene des Mäuseschwanzes injiziert (Goodman, Singh Grewal, Brown, Swinyard — J. Pharmacol, 1953, 108, 168). Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der tonischen Krise ausgeschaltet ist.
Bei den so erhaltenen Ergebnissen wurden die Werte für ED50 und LD» gemäß der Metnode von Lichtfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. 1949, 96, 99) berechnet
Die Werte für ED50 und LD50 der Vergleichsverbindungen sind in Tabelle I zusammengefaßt, während die entsprechenden Werte für die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in Tabelle II angegeben sind.
Tabelle
Vergleiehsvcrbindung Applika R2 Zeitpunkt der Elektroschock mg/kg ED51) Kardiazol-Krampf EDsn LD50 LD51,
tionsart Applikation rag/kg
(Minuten 115 mg/kg mg/kg i. p.
Cl I, vorher) (92-132) 112,0*)
Phewacemid p. 0. 60 35 50 (93,3
C2II5 (27,5-46) (33-75) S5.0*)
Phenobarbital, Na-SaIz S. C. 30 16 4,5 («3,S 182
CH, (12,9-17,7) (2,9-6,9)
Phenytoin, Na-SaIz S. C. 30 7,1 120
(5,6-8,8)
Trimethadion S. C. 30 175
(148,3-206,5)
Primidon p.o. 360 5,2
(3,4-7,8)
Ethosuximid S. C. 30 245 50
(196-307) (36,4-68,5)
Mephenesin S. C. 30 180
ED50 (165,1-196,2)
Tabellen mg'kg
Konfiguration R' Elektroschock ED50
25,5 mg/kg
(22,1 29,3) Kardiazol-Krampi
uis-trans II 16,5 30,0
(14,2 19,11 (25,4 35,4) I 34,0)
cis-lrans Il 16,5 13,0
(14.2 19.1) (10.3 16,5) 86,2)
cis-trans CH, 16,0
(14.1S 17.6)
C3H5 H-C3H7
ISO-CjH7
Fortsetzung
Konfiguration
cis-trans
cis-traiis
cis-trans
cis-trans
cis-trans
cis-trans
trans-trans
*) Die Verbinduni- ist als 2%ige Suspension in Gummiarabicum verabreichl woiden.
C2H5
U-C3H7
Js0-C3H7
n-QH,
1 »5., 16,2) 1-D51, mg kg
mg kj! mg kg mgkg *2.5
(86.5 99.Oi
151) Kardiazol-Krampf
12.5
(11.1 14.0)
KlcktroschoL'k 11.6) 175
(152 201)
14.2
(12.5		 15.9) 87
(62.1 I21.H.I		 67.5
162.5 72.9)
> KK) HX)) > 250 88
(83 93)
135
(121		 5.6
(4.1 7.5)		 266
(238.7 295
>25O 6
(4.6 7.8)
9
(6.9 1
14.5
(13.2
87,0
(75.5
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Alkylreste 1 oder 2 Kohlenstoffatome anweisen oder in denen R1 plus R2 -(CH2J4- oder -(CHj)5- ist, überraschenderweise eine sehr gute antikonvulsive Aktivität zeigen, die oft höher ist als die der besten bekannten Verbindungen. Außerdem ist die antikonvulsive Aktivität für die cis-trans-Verbindungen höher als für die trans-trans-Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei lebenden Rr.tten frei von MAO-inhibierender Aktivität, sowohl gegenüber den Mitochondrien von Lebergewebe als auch gegenüber den Mitochondrien von Gehirngewebehomogenat, auch bei Verabreichung in Dosen von 100 bis 200 mg/kg per os. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen, wie auch andere antikonvulsive Wirkstoffe, eine gute Aktivität gegen Herzarrhythmien. Es ist insbesondere die Aktivität von N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropylamin gegenüber Herzarrhythmien untersucht worden, :ndem bei Ratten mit Hilfe von Kalziumchlorid und bei Hunden mit Hilfe von Adrenalin experimentell Arrhythmien induziert worden sind. Die Versuche mit Ratten sind folgendermaßen durchgeführt worden:
80 mg/kg Kalziumchlorid werden einer unter Urethan-Anästhesie befindlichen Ratte intravenös injiziert, wodurch eine reversible Arrhythmie verursacht wird, die 10 Sekunden nach Verabreichung des Kalziumchlorids auftritt und in etwa 5 Minuten verschwindet (Malinow, Am. J. Physiol. 1953, 172, 743-746). Es wurde die inhibierende Wirkung von N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid gegenüber den Herzarrhythmien, die innerhalb von 5 Minuten nach der Kalziumchloridverabreichung auftritt, im Vergleich mit Chinidin, Procain und Propranolol bestimmt. Der jeweilige Wirkstoff wird als aktiv betrachtet, wenn er Herzarrhythmien vollständig inhibiert.
N-Pyrrolidinoacetyl^J-cis.trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid ist in einer Dosis von 2 mg/kg (Verabreichung 90 Sekunden vor der Kalziumchloridverabreichung) aktiv, wobei die Aktivität etwa 20 Minuten andauert. Bei identischen Bedingungen zeigen yi die Vergleichsverbindungen folgende aktive Dosen:
Chinidin 2,5 mg/kg.
Procain 5 mg/kg.
Propranolol 1 mg/kg.
Die Versuche mit Hunden sind folgendermaßen ^ durchgeführt worden:
Der Hund wird mit Chloralosc anästhesiert, wonach durch intravenöse Injektion 30 y/kg Adrenalin verabreicht werden. Die Ergebnisse werden bestimmt gemäß Somani und Lu m (). Pharmacol. Expt. Therap. 1965 147,194-202).
Der Hund wird durch intravenöse Injektion von 1 mg/kg N-Pyrrolidinoacetyl^.S-cis.trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid 2 Minuten vor der Adrenalinverabreichung vollständig geschützt. Die Wirkung 4S dauert 60 Minuten an.
Die pharmakologischen Ergebnisse sind in klinischen Untersuchungen bestätigt worden Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch geeigneter Verabreichungsform entweder per os oder parente- >" ral verabreicht werden.
Nachfolgend werden zwei pharmazeutische Präparate als Beispiele aufgeführt:
Kapseln 100 mg
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, 145 mg
trans-diphenyl-cyclopropylamin- 2,5 mg
hydrochlorid 2,5 mg
Laktose
Talk
Magnesiumstearat
Fläschchen 50 mg
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, 2 ml.
trans-diphenyl-cyclopropylamin-
hydrochlorid
mit destilliertem Wasser auffüllen auf
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
A) N-Chloracetyl^-cis.trans-diphenylcyclopropylamin
40,50g (165mMol) 2,3-cis,trans-Diphenylcydopropylamin, hergestellt gemäß der in J. Med. Pharm. Chem. 5,1247 (1962) beschriebenen Methode, werden in 375 ml Wasser gelöst, 950 ml Benzol zugegeben und die Lösung auf 10° C oder niedriger abgekühlt.
Eine Lösung von 22,5 g (200 mMol) Chloracetylchlorid in 150 ml Benzol und eine Lösung von 17,00 g (415 mMol) NaOH in 300 ml Wasser werden gleichzeitig tropfenweise zugegeben, wobei gut gerührt wird.
Die Zugabe ist innerhalb von I1/2 Stunden beendet, während die Temperatur bei oder niedriger als 10° C gehalten wird. Nach dieser Zeitspanne wird das Kühlbad entfernt und eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser, dann nacheinander mit 10%iger Salzsäure, mit 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther angeteigt und durch Filtrieren im Vakuum gesammelt. Nach Trocknen im Vakuum bei 50°C werden 41,5 g Produkt erhalten. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Diisopropyläther weiter gereinigt werden. F. 103 bis 1050C.
B) In ähnlicher Weise wird das Isomere N-Chloracetyl^-trans.trans-diphenylcyclopropylamin hergestellt, das nach Kristallisation aus Diisopropyläther einen F. 138 bis 140° C aufweist.
Beispiel 1
N-(Methylaminoacetyl)-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 10 g (35 mMol) N-Chioracetyl-2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin und 50 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Äthanol (etwa 65OmMoI) wird in einem verschlossenen Rohr 12 Stunden auf 80° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und getrocknet. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und lange mit Diäthyläther geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat wird bis zu einer sauren Reaktion gegenüber Kongorot mit einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wird im Vakuum abfiltriert, mit 180 ml siedendem Äthylalkohol aufgenommen und wiederum abfiltriert Das erhaltene kristalline Produkt wiegt nach Trocknen bei 50° C im Vakuum 8,20 g.
In Tabelle III sind die Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen Verbindungen und die zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel zusammengestellt
Entsprechend wurde die Verbindung 2 (Tabelle III) hergestellt
Beispiel 2
N-(Dimethylaminoacetyl)-23-cis,trans-diphenylcyc!opropylamin
Ein Gemisch von 15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-23-cis.trans-diphenylcyclopropylamin und 100 ml einer 30%igen Lösung von Dimethylamin (650 mMol) in Äthanolamin wird in einem verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 120° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird gleichzeitig mit Wasser und Diäthyläther geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Ausbeute 13,5 g.
Entsprechend wurden die Verbindungen 4 und 6 (Tabelle III) hergestellt.
Beispiel 3
N-(Di-n-butylaminoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin
Ein Gemisch von 15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin und 50 ml
(296 mMol) Di-n-butylamin wird 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Chloroform aufgenommen. Dann wird mit konzentrierter Salzsäure gegenüber Kongorot angesäuert, während gerührt und gekühlt wird.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit einer
gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird durch Eindampfen im Vakuum nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird destilliert und die bei 180 bis 182°C/0,5 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Diese Fraktion kristallisiert beim Stehen. Ausbeute 12 g.
Entsprechend wurde die Verbindung 5 (Tabelle 111)
hergestellt.
Beispiel 4
N-Pyrrolidinoacetyl-
2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin
Ein Gemisch von 120 g (420 mMol) N-Chloracetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin und 200 g (281OmMoI) Pyrrolidin wird 15 Stunden am Rückfluß gehalten. Das unumgesetzte Pyrrolidin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Dann wird mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert und mit Aktivkohle behandelt.
Nach Filtrieren wird das Filtrat unter Kühlen mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht
Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther geschüttelt, die ätherische Phase wird abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium
sulfat getrocknet und dann wird der Äther abdestilliert
Es werden 145 ml halbfester Rückstand erhalten, der aus 700 ml Diisopropyläther kristallisiert wird. Ausbeute 115 g. Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorids
be wird die freie Base in 500 ml warmem absolutem Äthylalkohol gelöst und konzentrierte Chlorwasserstofflösung in Äthylalkohol bis zur sauren Reaktion gegenüber Kongorot zugegeben. Dann wird abgekühlt und im Vakuum filtriert Die Ausbeute betragt 116 g.
Das Produkt wird durch Kristallisation aus absolutem Äthylalkohol gereinigt Ausbeute 100 g.
Entsprechend wurden die Verbindungen 9 und 10 (Tabelle III) hergestellt
Tabelle III
Nr. Konfiguration
1 cis-trans
2 cis-trans
3 cis-trans
4 cis-trans
5 cis-trans
6 cis-trans
7 cis-trans
8 cis-trans
9 cis-trans
10 trans-trans
H H CH3
C2H5
n-C3H7
ISO-C3H7
^C4H9
F. (0C) (korrigierl)
umkristallisiert aus Säureadditionssalz
CH3 196—198 lsopropanol Hydrochloric!
C2H5 230—232 Äthanol Hydrochlorid
CH3 82-84 Hexan, dann Di-
isopropyläther		 — (freie Base)
C2H5 56—58 Hexan — (freie Base)
n-C3H7 82—84 Äthylacetat — (freie Base)
ISo-C3H7 101—103 Diisopropyl-
äther		 — (freie Base)
H-C4H9 37—39 Kp. 0,5
180—182° C		 — (freie Base)
93—94 Diisopropyl-
äther		 — (freie Base)
183—185 Äthanol Hydrochlorid
100—102 Diisopropyl-
äther		 Hydrochlorid
223—225 Acetonitril Hydrochlorid

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-(2r3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide der allgemeinen Formel
Das erfindungsgemaße Herstellungsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
DE2110169A 1970-03-03 1971-03-03 N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2110169C3 (de)

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