DE3028369A1 - Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukteInfo
- Publication number
- DE3028369A1 DE3028369A1 DE19803028369 DE3028369A DE3028369A1 DE 3028369 A1 DE3028369 A1 DE 3028369A1 DE 19803028369 DE19803028369 DE 19803028369 DE 3028369 A DE3028369 A DE 3028369A DE 3028369 A1 DE3028369 A1 DE 3028369A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deep
- dimethyl
- formula
- compound
- phthalazone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 52
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 32
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 22
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 methylene carboxylate Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 10
- IWTLIIZTPVRRFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-2-benzofuran-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=C)OC(=O)C2=C1 IWTLIIZTPVRRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 7
- BEYZLMGWFUWLTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dimethyl-1,3-dioxo-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C2C(=O)OC(=O)C2=C1C BEYZLMGWFUWLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 44
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 44
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- FGBHMVAYCTVUPW-WZUFQYTHSA-N ethyl (1z)-1-(cyanomethylidene)-4,6-dimethyl-3-oxo-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C2\C(=C\C#N)OC(=O)C2=C1C FGBHMVAYCTVUPW-WZUFQYTHSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPSAEYDPBXBDT-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KOPSAEYDPBXBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QOADIMYPCZMZSG-UHFFFAOYSA-N Isodehydracetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC(C)=C1C(O)=O QOADIMYPCZMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNPSCRXHSIJTH-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);carbanide Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Cd+2] VQNPSCRXHSIJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FGBHMVAYCTVUPW-VZUCSPMQSA-N ethyl (1e)-1-(cyanomethylidene)-4,6-dimethyl-3-oxo-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C2\C(=C/C#N)OC(=O)C2=C1C FGBHMVAYCTVUPW-VZUCSPMQSA-N 0.000 description 1
- YTFLGLFFEPCOEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hydroxy-1,4,6-trimethyl-3-oxo-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C2C(O)(C)OC(=O)C2=C1C YTFLGLFFEPCOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YNKNBIGHTVXTNX-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dimethyl-1,3-dioxo-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C(=O)OC(=O)C2=C1C YNKNBIGHTVXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical class C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- ZHBWMCGLXGDFAV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(4-nitrophenyl)acetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZHBWMCGLXGDFAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon sowie die dabei auftretenden Zwischenprodukte.
7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon (nachfolgend als "4-Hydroxymethyl-1-phthalazon" bezeichnet) mit der Formel
VIII
worin R[tief]1 niederes Alkyl bedeutet, ist eine Verbindung, die ursprünglich von Shimamoto, Ishikawa et al im Rahmen einer Studie der Struktur-Aktivität-Beziehung bei einer Reihe von Verbindungen mit Phthalazon-Grundgerüst hergestellt wurde. Da sie eine sehr starke Hemmwirkung in bezug auf die Koagulation von Blutplättchen und eine Hemm-
wirkung in bezug auf Phosphodiesterase aufweist, war zu erwarten, daß diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel für die Behandlung der Zerebralhämorrhagie, Arteriosklerose und der Zerebralapoplexie darstellt (vgl. die US-Patentschrift 3 963 716 und die österreichische Patentschrift 74 08 744).
Das in der oben genannten Patentschrift beschriebene Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Massenproduktion der oben genannten Verbindung nach diesem Verfahren schwierig ist, weil die Ausgangsverbindung selbst schwer zu synthetisieren ist.
So ist beispielsweise in dem Verfahren zum Synthetisieren von 5,7-Dimethyl-6-äthoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid (B) durch Umsetzung von 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid (A) mit Dimethylkadmium gemäß dem folgendem Reaktionsschema:
das Kadmium ein gefährliches Schwermetall und bei der Umsetzung muß eine große Menge Äther unter wasserfreien Bedingungen verwendet werden, so daß das Verfahren als industrielles Herstellungsverfahren ungeeignet ist.
In dem Verfahren zum Synthetisieren des Phthalidderivats (B) durch Umsetzung des oben genannten Phthalsäureanhydridderivats (A) mit Malonsäure (vgl. das (offengelegte) japa-
nische Patent Kokai Nr. 84 563/1975), wird als Nebenprodukt ein Positionsisomeres (C) der folgenden Formel gebildet
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindung gefunden, das für die Massenproduktion geeignet ist und die oben genannten Nachteile nicht aufweist. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die eingangs genannte Verbindung aus einem billigen Ausgangsmaterial in hoher Ausbeute hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei entstehenden Zwischenprodukte. 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon kann hergestellt werden durch Umsetzung eines substituierten Methylentriphenylphosphorans mit 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid unter Bildung von 6-Alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-substituiertes methylenphthalid, Umsetzung des letzteren mit Hydrazin unter Bildung eines Phthalazonderivats, Hydrolysieren des letzteren, Halogenieren des Hydrolysats unter Bildung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(kleines Alpha-halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon und anschließendes direktes Hydrolysieren und Decarboxylieren der zuletzt genannten Verbindung oder, wenn es sich bei dem 7-Alkoxycarbonyl-
6,8-dimethyl-4-(kleines Alpha-halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon um 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-halogenessigsäure handelt, Umsetzung derselben mit einem Carbonsäuresalz, wie Natriumacetat, und gleichzeitiges Decarboxylieren der acyloxylierten Verbindung und anschließendes Hydrolysieren des decarboxylierten Produktes oder zuerst Decarboxylieren des 1-Phthalazon-4-kleines Alpha-halogenoessigsäure-Derivates, Umsetzung des decarboxylierten Produktes mit dem Carbonsäuresalz und anschließendes Hydrolysieren des Reaktionsprodukts oder, wenn das 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(kleines Alpha-halogen-kleines Alpha-methyl)-1-phthalazon mit substituierter kleines Alpha-Methylgruppe ein 7-Alkoxycarbonyl-4-(kleines Alpha-carbamoyl-kleines Alpha-halogenomethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon ist, Umsetzung dieses Produktes mit dem gesamten Carbonsäuresalz und anschließendes gleichzeitiges Hydrolysieren und Decarboxylieren des acyloxylierten Derivats.
Die Erfindung wird nachfolgend näher erläutert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon der nachfolgend angegebenen Formel (VIII) wie folgt synthetisiert werden:
4-Hydroxymethyl-1-phthalazon der allgemeinen Formel
VIII
worin R[tief]1 niederes Alkyl bedeutet, wird hergestellt durch
(A) Umsetzung von 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
I
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R[tief]2 -CN oder -COO-Es (Es steht für einen Esterrest) bedeutet,
unter Bildung von 6-Alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-substituiertes methylenphthalid (nachfolgend als "Methylenphthalid" bezeichnet) der allgemeinen Formel
III
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
(B) anschließende Umsetzung der Methylenphthalidverbindung der Formel (III) mit Hydrazin unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 -CN oder -CONHNH[tief]2 bedeutet,
(C) Hydrolysieren der Verbindung der Formel (IV) unter Bildung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-substituiertes methyl-1-phthalazon (nachfolgend als "4-substituiertes Methyl-1-phthalazon" bezeichnet) der allgemeinen Formel
V
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]4 -CONH[tief]2 oder -COOH bedeutet,
(D) Halogenieren der zuletzt genannten Verbindung unter Bildung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(kleines Alpha-halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon (nachfolgend als "4-(kleines Alpha-Halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon" bezeichnet) der allgemeinen Formel
VI
worin R[tief]1 und R[tief]4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, und
(E) anschließendes Hydrolysieren und Decarboxylieren der Verbindung der Formel (VI) nach einem der folgenden Ver-
fahren (a), (b) und (c)
(a) direktes Hydrolysieren und Decarboxylieren der Verbindung der Formel (VI);
(b) wenn in der Verbindung der Formel (VI) R[tief]4 -COOH bedeutet, Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Carbonsäuresalz der allgemeinen Formel
(R[tief]5COO)[tief]nM VII
worin R[tief]5 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall und n die Zahl 1, wenn M ein Alkalimetall darstellt, oder die Zahl 2, wenn M ein Erdalkalimetall darstellt, bedeuten, und
gleichzeitiges Decarboxylieren derselben und anschließendes Hydrolysieren des Reaktionsprodukts oder zuerst Decarboxylieren der Verbindung der Formel (VI), Umsetzung des Produkts mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) und anschließendes Hydrolysieren des Reaktionsprodukts, oder
(c) wenn in der Verbindung der Formel (VI) R[tief]4 -CONH[tief]2 ist, Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Carbonsäuresalz der Formel (VII) und anschließendes gleichzeitiges Hydrolysieren und Decarboxylieren des acyloxylierten Derivates.
Die charakteristischen Merkmale der vorliegenden Erfindung bestehen darin, daß das Methylenphthalid der Formel (III) in einer sehr hohen Ausbeute hergestellt werden kann durch Umsetzung von 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der Formel (I) mit der Verbindung der Formel (II), wobei überhaupt kein unnötiges Positionsisomeres der folgenden Formel entsteht:
Die meisten der in einer Reihe von Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind neue Verbindungen und diese sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
So sind beispielsweise die Verbindungen der Formel (IV) und die Verbindung der Formel (V) beide neu und sie können allgemein durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]6 -CN, -CONHNH[tief]2, -CONH[tief]2 oder -COOH bedeutet.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (VI) sind ebenfalls neu.
Erfindungsgemäß wird die Umsetzung der Stufe (A) zwischen 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der Formel (I) und der Verbindung der Formel (II) in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von 0 bis etwa 50°C, durchgeführt. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Stunden abgeschlossen. Obgleich in bezug auf das verwendete Lösungsmittel keine speziellen Beschränkungen bestehen, solange es gegenüber der Reaktion inert ist, gehören zu Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sowie Äther, wie Äthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Umsetzung wird in der Regel durchgeführt unter Verwendung der Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Mol pro Mol 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der Formel (I). Vorzugsweise wird die billige Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol der oben genannten Verbindung verwendet. Das bei dieser Umsetzung erhaltene Methylenphthalid der Formel (III) ist ein 5 bis 7:1-Gemisch der geometrischen Isomeren (III') und (III") der folgenden Formeln:
III'
III"
Da diese geometrischen Isomeren bei der Umsetzung mit Hydrazin in der nachfolgenden Stufe die gleiche Verbindung der Formel (IV) ergeben, ist es nicht erforderlich, sie voneinander zu trennen. Außerdem hat das als Nebenprodukt bei dieser Umsetzung gebildete Triphenylphosphinoxid keinen schädlichen Einfluß auf die nachfolgende Reaktion. Deshalb kann die flüssige Reaktionsmischung selbst oder der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels daraus erhaltene Rückstand als Rohprodukt in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden. Wenn eine Isolierung des Produkts (III) erforderlich ist, ist die Anwendung einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel am zweckmäßigsten. Es ist auch möglich, das Produkt (III') entweder direkt aus der Reaktionsmischung oder durch Umkristallisation des Rohproduktes zu isolieren, weil unter den geometrischen Isomeren das Isomere (III') eine geringere Löslichkeit in aromatischen Kohlenwasserstoffen aufweist als das andere Isomere (III").
Viele der 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydride der Formel (I) stellen bekannte Verbindungen dar. So können beispielsweise einige von ihnen leicht erhalten werden durch Kondensieren eines Alkylesters von Isodehydroessigsäure mit einem Diester von Acetylendicarbonsäure unter Bildung eines Phthalsäurediesterderivats, Verseifen der zuletzt genannten Verbindung und anschließendes Behandeln des verseiften Produkts mit Essigsäureanhydrid.
Bei dem niederen Alkyl von R[tief]1 in der Formel (I) handelt es sich beispielsweise um Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl
und Hexyl und es ist nicht beschränkt auf ein geradkettiges Alkyl, sondern kann auch verzweigt sein, wenn eine Verzweigung möglich ist.
Bei den Halogenatomen von X handelt es sich beispielsweise um Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Bei R[tief]2 der Formel (II) handelt es sich um -CN oder -COOEs (Es steht für einen Esterrest) und zu Beispielen für -COOEs gehören niedere Alkoxy(C[tief]1-C[tief]6)-carbonyle, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl; Aralkoxycarbonyle, wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Chlorphenylpropoxycarbonyl; Aryloxycarbonyle, wie Phenoxycarbonyl und substituierte Phenoxycarbonyle.
In der Regel kann die Verbindung der Formel (II) erhalten werden durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem Bromessigsäureester oder Bromacetonitril und die meisten von ihnen sind bekannte Verbindungen.
In der nachfolgenden Stufe (B) kann die Umsetzung zwischen dem Methylenphthalid der Formel (III) und Hydrazin in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 130°C, durchgeführt werden. Obgleich das Hydrazin in irgendeinem beliebigen Zustand und in irgendeiner beliebigen Menge verwendet werden kann, ist es zweckmäßig, eine 80 %-ige wäßrige Hydrazinhydratlösung zu verwenden. Es kann in einer Menge von etwa 2 bis etwa
10 Mol, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 6 Mol, pro Mol des Methylenphthalids der Formel (III) verwendet werden. Das Lösungsmittel unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. Solche, die mit Wasser mischbar sind, sind bevorzugt. Zu Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol; Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Dimethylsulfoxid; Dimethylformamid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser.
Wenn beispielsweise eine 80 %ige wäßrige Hydrazinhydratlösung als Hydrazin-Reagens und n-Propanol als Lösungsmittel verwendet werden, kann die Verbindung der Formel (IV) leicht aus der Reaktionsmischung isoliert werden durch Abkühlen der Reaktionsmischung nach der Umsetzung und anschließendes Sammeln der dabei erhaltenen kristallinen Niederschläge durch Filtrieren. Wenn eine 80 %-ige wäßrige Hydrazinhydratlösung unter Verwendung von Äthanol als Lösungsmittel umgesetzt wird, kann die Isolierung leicht erfolgen durch Einengen der flüssigen Reaktionsmischung unter vermindertem Druck nach der Umsetzung und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol.
Nachstehend wird die darauffolgende Stufe (C) näher erläutert.
In der Hydrolyse der Stufe (C) zur Herstellung des 4-substituierten Methyl-1-phthalazons der Formel (V) aus der Verbindung der Formel (IV) kann entweder eine Säure oder eine Base als Hydrolyse-Reagens verwendet werden. Als Säure
werden vorzugsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, verwendet und es können auch organische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, verwendet werden. Als Base werden vorzugsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, sowie Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid, verwendet.
Das Hydrolyse-Agens wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise von 2 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (IV), verwendet.
Das Lösungsmittel für die Reaktion unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. Wasser und mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind bevorzugt, und zu Beispielen dafür gehören Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; Äther, z.B. zyklische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Gemische aus Wasser und diesen wasserlöslichen Lösungsmitteln.
Die Reaktion (Umsetzung) kann bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie bei etwa 80 bis etwa 110°C durchgeführt.
Wenn die Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird, kann die Isolierung des 4-substituierten Methyl-1-phthalazons
der Formel (V) aus der Reaktionsmischung erfolgen durch Sammeln der ausgefallenen Kristalle nach der Umsetzung durch Filtrieren unter Bildung eines Rohprodukts und erforderlichenfalls Umkristallisieren desselben beispielsweise aus einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Aceton.
Danach wird die Stufe (D), d.h. die Halogenierung des 4-substituierten Methyl-1-phthalazons der Formel (V) in der Regel in einem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel durchgeführt. Dieses Halogenierungsmittel unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind beispielsweise Chlor, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, Sulfurylchlorid, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(II)bromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid und Phosphorpentachlorid. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol, vorzugsweise von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol des 4-substituierten Methyl-1-phthalazons der Formel (V) verwendet.
Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, solange es gegenüber der Reaktion inert ist, und es kann ein beliebiges geeignetes Lösungsmittel in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Halogenierungsmittels ausgewählt werden. Im allgemeinen werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Dimethylformamid und Wasser verwendet.
Die Reaktion (Umsetzung) kann vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur (etwa 20°C) bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden und sie ist in der Regel innerhalb von 12 Stunden beendet.
Wenn Brom als Halogenierungsmittel und Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden und R[tief]4 in der Formel (VI) -COOH bedeutet, kann die Isolierung von 4-(kleines Alpha-Halogen-kleines Alpha-substituiertem Methyl)-1-phthalazon der Formel (VI) aus der Reaktionsmischung erfolgen durch Abdestillieren des Lösungsmittels nach der Umsetzung, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Sammeln der dabei erhaltenen Kristalle durch Filtrieren und erforderlichenfalls Umkristallisieren derselben mit einem Gemisch aus Aceton und Hexan.
Wenn R[tief]4 in der Formel (VI) -CONH[tief]2 bedeutet, Brom als Halogenierungsmittel und Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden, kann die Isolierung durchgeführt werden durch Abdestillieren des Lösungsmittels nach der Umsetzung, Auflösen des Rückstandes in Chloroform, Waschen desselben mit kaltem Wasser, Trocknen desselben über wasserfreiem Natriumsulfat, Abfiltrieren des Trocknungsmittels, Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform.
Als nächstes wird die Stufe (E) zur Umwandlung des 4-(kleines Alpha-Halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazons der Formel (VI) in das 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon der Formel (VIII) näher erläutert.
Zuerst wird die Durchführung (a) der Stufe (E), d.h. die direkte Hydrolyse und Decarboxylierung der Verbindung der Formel (VI) erläutert.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VI) kann auf die gleiche Weise wie bei der Verbindung der Formel (IV) der Stufe (C) durchgeführt werden. Wenn bei dieser Hydrolyse eine Säure als Hydrolysemittel verwendet wird, können die Hydrolyse und die Decarboxylierung gleichzeitig bewirkt werden. Wenn die Hydrolyse mit einer Base durchgeführt wird, wird in der Regel im Verlaufe der Reaktion ein Salz der 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure der folgenden Formel gebildet
IX
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
und die Decarboxylierung wird in der Regel durch Wärmebehandlung desselben unter neutralen oder sauren Bedingungen durchgeführt. In diesem Falle kann die Verbindung der Formel (IX) entweder nach der Isolierung dieser Verbindung oder ohne Isolierung derselben decarboxyliert werden. Die Decarboxylierung der Verbindung der Formel (IX) kann unter neutralen oder sauren Bedingungen erfolgen. Im allgemeinen wird die Decarboxylierung vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt. Zur Erzielung der sauren Bedingungen können verschiedene Säuren verwen-
det werden. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Phenylessigsäure sind beispielsweise als organische Säure bevorzugt und Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure sind beispielsweise als anorganische Säure bevorzugt.
Das Lösungsmittel kann verwendet werden oder es kann nicht verwendet werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, unterliegt es keinen speziellen Beschränkungen, solange es gegenüber der Reaktion inert ist. Es kann auch Wasser allein verwendet werden. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; Äther, z.B. zyklische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran; und Mischungen davon mit Wasser.
Bei der Hydrolyse der Verbindung der Formel (VI) wird die Säure als Katalysator verwendet, so daß ihre Menge keinen speziellen Beschränkungen unterliegt und in der Regel wird sie in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Äquivalent verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit werden in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Säure oder Base und der Art des verwendeten Lösungsmittels innerhalb von breiten Bereichen ausgewählt; wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion (Umsetzung) vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durch-
geführt. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Wenn beispielsweise ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei der Umsetzung verwendet wird, erfolgt die Isolierung des 4-Hydroxymethyl-1-phthalazons der Formel (VIII) aus der Reaktionsmischung durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, Zugabe von Wasser zu der zurückbleibenden Reaktionsmischung, Einstellen ihres pH-Wertes mit einer Base oder Säure auf etwa 4 und Sammeln der ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren.
Als nächstes wird die Ausführung (b) der Stufe (E) erläutert.
Wenn R[tief]4 der Verbindung der Formel (VI) -COOH bedeutet, können die Hydrolyse und die Decarboxylierung vorzugsweise unter Anwendung des Verfahrens (b) durchgeführt werden, es kann aber auch das Verfahren (a) angewendet werden.
Bei dem zuerst genannten Verfahren (b) tritt gleichzeitig auch eine Decarboxylierung auf, wenn das Carbonsäuresalz der Formel (VII) mit 4-(kleines Alpha-Halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon der Formel (VI) umgesetzt wird, so daß eine nachfolgende Hydrolyse die gewünschte Verbindung ergeben kann.
Bei der Umsetzung des Carbonsäuresalzes der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VI) und der gleichzeitigen
Decarboxylierung wird das folgende Zwischenprodukt gebildet:
X
worin R[tief]1 und R[tief]5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In dem darauffolgenden Hydrolyseverfahren kann entweder die dabei entstehende Reaktionsmischung oder das aus dieser Mischung isolierte Zwischenprodukt verwendet werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VI) und dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können Lösungsmittel, die gegenüber dieser Reaktion inert sind, verwendet werden und zu geeigneten Beispielen dafür gehören Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; Äther, z.B. zyklische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Dimethylsulfoxid; und Dimethylformamid.
Wenn bei dieser Reaktion ein Fettsäuresalz als Carbonsäuresalz der Formel (VII) und eine Fettsäure als Lösungsmittel verwendet wird, wird vorzugsweise als Lösungsmittel die dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) entsprechende Fettsäure verwendet. Wenn beispielsweise das Carbonsäuresalz der Formel (VII) Natriumacetat ist, wird als Lösungs-
mittel vorzugsweise Essigsäure verwendet.
Das Carbonsäuresalz der Formel (VII) wird in der Regel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise von 1,5 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VI) verwendet.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit werden in Abhängigkeit von der Art des Ausgangsmaterials und der Art des Lösungsmittels innerhalb breiter Bereiche ausgewählt. In der Regel wird die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur (etwa 20°C) bis zum Siedepunkt des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von etwa 10 Stunden beendet.
Beispiele für R[tief]5 in der Formel (VII) sind das Wasserstoffatom, Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptadecyl, Aryl, wie Phenyl und Naphthyl, und Aralkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl und Naphthylmethyl. Das Alkyl ist nicht beschränkt auf ein geradkettiges Alkyl, sondern es kann auch verzweigt sein. Außerdem können das Alkyl, das Phenyl und das Naphthyl durch andere Substituenten als Wasserstoff substituiert sein, wenn diese keinen nachteiligen Effekt auf die Reaktion haben.
Beispiele für M in der Formel (VII) sind Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, sowie Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, vorausgesetzt, daß n = 1, wenn M ein Alkalimetall bedeutet, und n = 2, wenn M ein
Erdalkalimetall bedeutet. Manchmal ist es bevorzugt, diese Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchzuführen. Insbesondere dann, wenn die oben genannten Ketone, zyklischen Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Kronenäthers, repräsentiert durch 18-Crown-6, worunter 18-Crown-6 selbst besonders bevorzugt ist, durchgeführt. Er kann in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Carbonsäuresalz der Formel (VII), zugegeben werden.
Die nachfolgende Hydrolysestufe kann auf die gleiche Weise wie die Hydrolyse in der ersten Stufe von (C) durchgeführt werden.
Nachstehend wird die zweite Ausführungsform (b), bei der die Decarboxylierung zu Beginn durchgeführt wird, woran sich die Umsetzung mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) und die Hydrolyse anschließt, erläutert.
Die zuerst durchgeführte Decarboxylierung der Verbindung der Formel (VI) kann erfolgen durch bloßes Erhitzen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Vorzugsweise wird sie in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol.
Die Reaktion (Umsetzung) kann allgemein bei einer Tempera-
tur von etwa 50 bis etwa 250°C durchgeführt werden, wobei die Umsetzung am zweckmäßigsten bei einer Temperatur von 80 bis 120°C in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Temperatur. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von einigen Minuten bis etwa 3 Stunden beendet.
Bei der Decarboxylierung wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel gebildet:
XI
worin R[tief]1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Dieses Zwischenprodukt kann vor der Umsetzung desselben mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) in der nachfolgenden Stufe isoliert werden, es kann aber auch die dieses Zwischenprodukt enthaltende Reaktionsmischung in der nachfolgenden Stufe verwendet werden. Die Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) kann auf die gleiche Weise wie die oben genannte Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VI) und dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) durchgeführt werden.
Bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XI) und dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) wird die oben genannte Verbindung der Formel (X) als Zwischenprodukt ge-
bildet. Die Hydrolyse dieser Verbindung der Formel (X) kann auf die gleiche Weise wie oben durchgeführt werden.
Schließlich sei noch die Variante (c) der Stufe (E) erläutert. Ist in Formel (VI) R[tief]4 -CONH[tief]2, kann die Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) und des Carbonsäuresalzes der Formel (VII) in der gleichen Weise wie die Variante (b) der Stufe (E) durchgeführt werden.
Die gleichzeitige Hydrolyse und Decarboxylierung des acyloxylierten Derivats kann in der gleichen Weise wie die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure in Stufe (c) durchgeführt werden.
Die dabei erhaltene erfindungsgemäße Verbindung, d.h. das 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon der Formel (VIII), kann isoliert werden durch Entfernung des organischen Lösungsmittels unter Anwendung eines Verfahrens, wie durch Destillation, anschließende Einstellung des pH-Wertes auf etwa 4 und Sammeln der ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren, wenn ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
10 ml Benzol wurden zu einer Mischung von 2,50 g 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid und 4,35 g Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Dieses wurde unter Verwendung von 150 g Silikagel und eines Benzol/Äthylacetat-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man zwei Produkte erhielt, die geometrische Isomere zueinander waren, die voneinander getrennt werden können:
Methyl-(Z)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat, 2,20 g (Ausbeute 72,3 %), F. 122,0 bis 122,5°C;
Methyl-(E)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat, 0,34 g (Ausbeute 11,2 %), F. 134 bis 136°C.
Beispiel 2
30 ml Benzol wurden zu einer Mischung von 3,72 g 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid und 6,20 g Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren
gesammelt und auf diese Weise erhielt man 1,23 g (Ausbeute 25,8 %) Äthyl-(Z)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat, F. 114 bis 114,5°C.
Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 einer Silikagel-Chromatographie unterworfen, wobei man weitere 2,11 g (Ausbeute 44,2 %) Äthyl-(Z)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat erhielt. Bei dieser Chromatographie erhielt man gleichzeitig 0,80 g (Ausbeute 16,8 %) Äthyl-(E)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat, F. 105 bis 108°C.
Beispiel 3
3 ml Benzol wurden zu einer Mischung von 0,50 g 3,5-Dimethyl-4-methoxycarbonylphthalsäureanhydrid und 0,97 g Äthoxycarbonyläthylentriphenylphosphoran zugegeben, die Mischung wurde drei Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,26 g (40,1 %) Äthyl-(Z)-5,7-dimethyl-6-methoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat erhielt, F. 127 bis 128,5°C.
Beispiel 4
2,48 g Äthyl-(Z)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat wurden in 50 ml n-Propanol gelöst. Es wurden 4,70 g einer 80 %-igen wäßrigen Hydrazin-
hydratlösung zugegeben und die Mischung wurde zehn Stunden lang unter Rückfluß auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,25 g (Ausbeute 90,7 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid erhielt, F. 243 bis 245°C (Zersetzung unter Schäumen)
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1): 3320, 3180, 1724, 1655, 1604, 1526, 1280
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.35 (t, 3 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2CH[tief]3), 2.39, 2.78 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 3.72 (s, 2 H; CH[tief]2), 4.40 (q, 2 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 3.5 - 4.7 (breit, 2 H; NH[tief]2), 7.60 (s, 1 H; Phenyl-H), 9.25 (s, 1 H; NHNH[tief]2), 12.36 (s, 1 H; NH)
Beispiel 5
0,33 g Äthyl-(E,Z)-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat (Gemisch der oben genannten geometrischen Isomeren (III'):(III") = 9:4) wurden in 7 ml n-Propanol gelöst, dann wurden 0,63 g einer 80 %-igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung zugegeben. Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, wobei man 0,31 g (Ausbeute
93,6 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid erhielt.
Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt in bezug auf F. und die IR- und NMR-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 6
0,20 g Äthyl-(Z)-5,7-dimethyl-6-methoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat wurden in 4 ml n-Propanol gelöst, dann wurden 0,41 g einer 80 %-igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung zugegeben. Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man 0,14 g (Ausbeute 68,2 %) 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid, F. 257,5 bis 259,0°C (Zersetzung unter Schäumen)
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3300, 3170, 3040, 2940, 1725, 1650, 1603, 1532, 1435, 1285
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 2.38, 2.76 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 3.72 (s, 2 H; CH[tief]2), 3.94 (s, 3 H; CH[tief]3O), 3.6 - 4.7 (breit, 2 H; NH[tief]2), 7.64 (s, 1 H; Phenyl-H), 9.26 (s, 1 H; NH NH[tief]2), 12.38 (s, 1 H; NH)
Beispiel 7
25,0 g 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid und 43,5 g Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran wurden zu 100 ml Benzol zugegeben und 4 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 800 ml n-Propanol gelöst, es wurden 64,0 g einer 80 %-igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung zugegeben und die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 27,2 g (Ausbeute 85,4 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt in bezug auf F., IR- und NMR-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 8
12,00 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid wurden zu 380 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 10,2 g (Ausbeute 89,0 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure, F. 162,5 bis 163,5°C (Zersetzung unter Schäumen).
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3240, 2300 - 3000 (breit), 1730, 1700 (Schulter), 1640, 1602, 1280
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 2.42, 2.82 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 3.94 (s, 2 H; CH[tief]2), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 2 - 6 (breit, 1 H; COOH), 7.61 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.45 (s, 1 H; NH)
Beispiel 9
2,00 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid wurden zu 50 ml 3n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, danach wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 1,80 g (Ausbeute 94,4 %) 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure, F. 203 bis 205°C (Zersetzung unter Schäumen)
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3300, 3160, 3035, 2300 - 3000 (breit), 1733, 1697,
1663, 1603, 1438, 1290, 1250, 1175, 1145
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 2.40, 2.78 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 3.96 (s, 5 H; CH[tief]2, CH[tief]3O), 5 - 10 (breit, 1 H; COOH), 7.61 (s, 1 H; Phenyl-H), 2.45 (s, 1 H; NH)
Beispiel 10
0,40 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure wurden in 10 ml Eisessig gelöst, es wurden 0,24 g Brom zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und die Kristalle wurden aus einem Aceton/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,47 g (Ausbeute 92,9 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure, F. 202,5 bis 204°C.
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1): 3170, 2200 - 3000 (breit), 1730, 1660, 1605, 1278, 1240, 1145, 1120
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.40 (t, 3 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 2.45, 2.80 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 4.46 (q, 2 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 4 ~ 7 (breit, COOH), 6.47 (s, 1 H; BrCH), 7.87 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.77 (s, 1 H; NH)
Beispiel 11
1,00 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure wurden in 20 ml Eisessig gelöst, es wurden 0,61 g Sulfurylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 7 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Essigsäure entfernt wurde, und der Rückstand wurde aus einem Aceton/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,00 g (Ausbeute 89,4 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure, F. 188 bis 189°C.
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3026, 2200 - 3000 (breit), 1730, 1663, 1603, 1277, 1240, 1150, 1120
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.38 (t, 3 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 2.46, 2.82 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3),
4.45 (q, 2 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 4 ~ 7 (breit, COOH), 6.40 (s, 1 H; Cl CH), 7.85 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.77 (s, 1 H; NH)
Beispiel 12
1,27 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure wurden in 40 ml Eisessig suspendiert, es wurden 0,77 g Sulfurylchlorid zugegeben, die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen und danach wurde sie auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 1,10 g (Ausbeute 77,4 %) 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure, F. 249 bis 250°C (Zersetzung)
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3160, 3040, 2930, 2300 ~ 3000 (breit), 1730, 1667, 1603, 1440, 1283, 1242, 1145, 1118
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 2.42, 2.78 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 3.96 (s, 3 H; CH[tief]3O), 6.38 (s, 1 H; CHCl), 7.83 (s, 1 H; Phenyl-H), 9.32 (breit, 1 H; COOH), 12.75 (s, 1 H; NH)
Beispiel 13
3,80 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure wurden in 100 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden lang unter Rühren auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt zur Entfernung der Essigsäure, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Es wurde aus Benzol umkristallisiert und auf diese Weise erhielt man 2,90 g (Ausbeute 85,5 %) Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 202 bis 203°C.
Beispiel 14
3,40 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure wurden in 100 ml Eisessig gelöst und danach auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 reagieren gelassen und nachbehandelt. Auf diese Weise erhielt man 2,65 g (Ausbeute 89,9 %) Äthyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 184 bis 186°C.
Beispiel 15
0,50 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure wurden in 20 ml Toluol gelöst und 2 Stunden lang unter Rühren bei 90°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,31 g (Ausbeute 70,1 %) Äthyl-4-chlor-
methyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat. Es war mit dem in Beispiel 14 erhaltenen Produkt in bezug auf den Schmelzpunkt identisch.
Beispiel 16
0,97 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure wurden in 30 ml Eisessig gelöst und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 reagieren gelassen und nachbehandelt. Auf diese Weise erhielt man 0,73 (Ausbeute 86,7 %) Methyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 253 bis 255°C.
Beispiel 17
2,00 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure wurden in 50 ml Eisessig gelöst, dann wurden 1,20 g Brom zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen und dann 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, es wurde Wasser zugegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und die Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,80 g (Ausbeute 80,4 %) Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 13 erhaltenen Produkt in bezug auf den Schmelzpunkt vollkommen identisch.
Beispiel 18
3,40 g Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-
carboxylat wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, dann wurden 2,04 g Natriumformiat zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rühren bei 60°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,42 g (Ausbeute 79,6 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-formyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 152 bis 154°C.
Beispiel 19
15,00 g Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 300 ml Eisessig gelöst, dann wurden 10,80 g Natriumacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren und unter Rückfluß reagieren gelassen und 7 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 18 behandelt, wobei man 13,65 g (Ausbeute 97,0 %) Äthyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat erhielt, F. 162 bis 164°C.
Beispiel 20
3,40 g Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 2,89 g Natriumpropionat zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 60°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck einge-
engt. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, entwässert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,79 g (Ausbeute 84,7 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-propionyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 130 bis 132°C.
Beispiel 21
2,95 g Äthyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 110 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 9,20 g Natriumstearat zugegeben und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 60°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wurde gründlich mit warmem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Dieses wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat-Lösungsmittelgemisches einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen und dabei erhielt man 3,61 g (Ausbeute 66,3 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-stearoyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 91 bis 93°C.
Beispiel 22
2,95 g Äthyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-
carboxylat wurden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 2,88 g Natriumbenzoat und 0,22 g 18-Crown-6 als Katalysator zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhielt man 2,90 g (Ausbeute 76,2 %) Äthyl-4-benzoyloxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 178 bis 179°C.
Beispiel 23
2,95 g Äthyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 4,06 g Natrium-p-nitrophenylacetat und 0,20 g 18-Crown-6 als Katalysator zugegeben und anschließend wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22 durchgeführt. Die rohen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert. Dabei erhielt man 3,70 (Ausbeute 84,3 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-p-nitrophenylacetoxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 222,5 bis 223°C (Zersetzung unter Schäumen).
Beispiel 24
0,11 g Methyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 3 ml Eisessig gelöst, dann wurden
0,32 g Natriumacetat zugegeben und die Mischung wurde 40 Stunden lang unter Rühren, unter Erhitzen und unter Rückfluß reagieren gelassen. Die Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 18 behandelt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Dieses wurde aus Methanol umkristallisiert und dabei erhielt man 0,10 g (Ausbeute 84,3 %) Methyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 185 bis 187°C.
Beispiel 25
0,31 g n-Propyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 6,2 ml Eisessig gelöst und dann wurden 0,49 g Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rühren und unter Erhitzen unter Rückfluß reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 18 behandelt und dabei erhielt man 0,31 g (Ausbeute 93,9 %) n-Propyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 141 bis 142°C.
Beispiel 26
3,83 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure wurden in 50 ml Ameisensäure gelöst, dann wurden 3,40 g Natriumformiat zugegeben. Unter Rühren wurde die Mischung 17 Stunden lang bei 105°C reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert, zu dem Rückstand wurde Wasser zu-
gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 2,85 g (Ausbeute 93,7 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-formyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 18 erhaltenen Produkt in bezug auf den Schmelzpunkt vollkommen identisch.
Beispiel 27
3,83 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure wurden in 70 ml Eisessig gelöst, dann wurden 3,28 g Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf 120°C erhitzt und 6 Stunden lang reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 3,14 g (Ausbeute 98,6 %) Äthyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 19 erhaltenen Produkt in bezug auf den Schmelzpunkt vollkommen identisch.
Beispiel 28
3,39 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure wurden in 70 ml Eisessig gelöst, dann wurden 3,28 g Natriumacetat zugegeben. Danach wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man 3,10 g (Ausbeute 97,4 %) Äthyl-4-acetoxymethyl-
6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 19 erhaltenen Produkt in bezug auf den Schmelzpunkt vollkommen identisch.
Beispiel 29
0,97 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure wurden in 20 ml Eisessig gelöst, dann wurden 1,30 g Natriumacetat zugegeben. Die Umsetzung und die Behandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man ein Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 0,67 g (Ausbeute 73,4 %) Methyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat erhielt, F. 185 bis 187°C.
Beispiel 30
0,91 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure wurden in 20 ml Eisessig gelöst, dann wurden 0,57 g Brom zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, danach wurden 0,99 g Natriumacetat zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Essigsäure abzudestillieren, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,94 g (Ausbeute 98,5 %) Äthyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 19 erhaltenen Produkt in
bezug auf den Schmelzpunkt vollkommen identisch.
Beispiel 31
6,40 g Äthyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 60 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 60 ml Methanol gelöst und 3 Stunden lang unter Rühren bei 20°C hydrolysiert. Nach der Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert und der pH-Wert der dabei erhaltenen konzentrierten Mischung wurde mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und diese rohen Kristalle wurden aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhielt man 4,40 g (Ausbeute 79,6 %) Äthyl-6,8-dimetyhl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf ihre IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 32
3,18 g Äthyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 30 ml 1n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Methanol gelöst und 5 Stunden lang unter Rühren bei 60°C hydrolysiert. Nach der Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert, der pH-Wert der konzentrierten Mischung wurde mit einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung auf 4 eingestellt und danach auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 2,10 g (Ausbeute 76,0 %) Äthyl-6,8-di-
methyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 33
3,04 g Äthyl-6,8-dimethyl-4-formyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 30 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 30 ml Methanol gelöst und eine Stunde lang unter Rühren bei 20°C hydrolysiert, danach wurde sie auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 2,25 g (Ausbeute 81,4 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C.
Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf ihre IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 34
3,28 g Äthyl-6,8-dimethyl-4-propionyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 30 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 30 ml Äthanol gelöst und eine Stunde lang unter Rühren bei 20°C hydrolysiert, danach wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 2,14 g (Ausbeute 77,8 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171 bis 173°C. Dieses
Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf ihre IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 35
2,17 g Äthyl-6,8-dimethyl-4-stearoyloxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 30 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 30 ml Methanol gelöst und zwei Stunden lang unter Rühren bei 20°C hydrolysiert, dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 0,81 g (Ausbeute 73,4 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die NMR-, IR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 36
1,90 g Äthyl-4-benzoyloxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 20 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 20 ml Methanol gelöst und 5 Stunden lang unter Rühren bei 20°C hydrolysiert, dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 0,94 g (Ausbeute 68,0 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren voll-
kommen identisch.
Beispiel 37
2,20 g Äthyl-6,8-dimethyl-4-p-nitrophenylacetoxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 20 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 20 ml Methanol gelöst und danach hydrolysiert und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 nachbehandelt. Auf diese Weise erhielt man 0,86 g (Ausbeute 62,3 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 38
0,31 g Methyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 10 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 10 ml Methanol gelöst und danach hydrolysiert und nachbehandelt wie in Beispiel 31. Auf diese Weise erhielt man 0,20 g (Ausbeute 76,2 %) Methyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 202 bis 203°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 39
1,66 g n-Propyl-4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-
7-carboxylat wurden in einer Mischung aus 20 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung und 20 ml Methanol gelöst und zwei Stunden lang unter Rühren bei 20°C hydrolysiert und danach wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 1,23 g (Ausbeute 84,7 %) n-Propyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 179 bis 180°C.
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3160, 2920, 1725, 1650, 1600, 1270, 1230, 1150, 1115, 1030
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 0.97 (t, 3 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2CH[tief]2CH[tief]3), 1.74 (multi, 2 H; OCH[tief]2CH[tief]2CH[tief]3), 2.40, 2.77 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 4.31 (t, 2 H, J = 7 Hz; OCH[tief]3CH[tief]2CH[tief]3), 4.64 (d, 2 H, J = 6 Hz; CH[tief]2OH), 5.4 (t, 1 H, J = 6 Hz; OH), 7.84 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.36 (s, 1 H; NH)
Beispiel 40
1,70 g Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 50 ml Wasser und 10 ml Dioxan zugegeben, danach wurden 1,30 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, um die Hydrolyse zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Wasser verdünnt, ihr
pH-Wert wurde mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und die Kristalle wurden aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhielt man 1,02 g (Ausbeute 74,0 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 41
3,00 g Äthyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 100 ml Wasser und 10 ml Äthanol zugegeben, danach wurden 2,50 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, um die Hydrolyse zu bewirken. Danach wurde die Reaktionsmischung eingeengt, um das Lösungsmittel abzudestillieren und die eingeengte Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 40 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 2,20 g (Ausbeute 73,0 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 42
1,00 g Äthyl-4-brommethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carb-
oxylat wurden zu einer Mischung aus 23 ml Dimethylformamid und 23 ml Wasser zugegeben, dann wurden 1,23 g Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren auf 60°C erhitzt, um die Hydrolyse zu bewirken. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, zu dem Rücktand wurde Wasser zugegeben, der pH-Wert wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhielt man 0,56 g (Ausbeute 68,6 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 43
0,56 g Methyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 20 ml Wasser und 5 ml Äthanol zugegeben, dann wurden 0,50 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Danach wurde die Mischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 umgesetzt und nachbehandelt. Auf diese Weise erhielt man 0,39 g (Ausbeute 74,3 %) Methyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 202 bis 203°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 44
0,31 g n-Propyl-4-chlormethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 2 ml Äthanol zugegeben, dann wurden 0,30 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Anschließend wurde die Mischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 umgesetzt und behandelt. Auf diese Weise erhielt man 0,20 g (Ausbeute 68,9 %) n-Propyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 179 bis 180°C. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 39 erhaltenen Produkt in bezug auf die IR- und NMR-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 45
0,34 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure wurden zu einer Lösung von 0,42 g Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 110°C erhitzt, um die Hydrolyse zu bewirken. Nach der Reaktion wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 1n Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, das abgetrennte Öl wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wurde durch Einengen unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 0,26 g (Ausbeute 81 %) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure, F. 124 bis 128°C.
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3700 ~ 3000 (breit), 3321, 2996, 3000 ~ 2200, 1730, 1645, 1635, 1605, 1440, 1430, 1275, 1240
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.35 (t, 3 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 2.38, 2.78 (s, s, 3 H, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 4.42 (q, 2 H, J = 7 Hz; OCH[tief]2 CH[tief]3), 5.33 (s, 1 H; CH), 4 ~ 8 (breit, 2 H; OH, COOH), 7.86 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.25 (s, 1 H; NH)
Wenn man in diesem Beispiel die 0,34 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-chloressigsäure durch 0,38 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure ersetzt, kann auf entsprechende Weise die 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure erhalten werden.
Beispiel 46
0,32 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure wurden zu 1 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure zugegeben, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rühren auf 105 bis 110°C erhitzt, um die Decarboxylierung zu bewirken. Nach der Umsetzung wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit einer 0,1n Natriumhydroxidlösung auf 4 eingestellt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 0,21 g (Ausbeute 76 %) des gewünschten Produkts, d.h. Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxy-
lat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Auf die gleiche Weise konnte aus 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure das Methyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-4-carboxylat hergestellt werden, F. 202 bis 203°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 47
0,50 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure wurden zu 20 ml Wasser zugegeben und 20 Stunden lang unter Rühren auf 100°C erhitzt, um gleichzeitig die Hydrolyse und die Decarboxylierung zu bewirken. Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 0,25 g (Ausbeute 69 %) der gewünschten Verbindung, d.h. Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Auf ähnliche Weise konnte aus 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure das Methyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 202 bis 203°C, hergestellt werden. Dieses Produkt war mit
einem anderweitig synthetisierten Produkt in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 48
0,38 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure wurden zu einer Lösung von 0,42 g Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser zugegeben, danach wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man 0,20 g (Ausbeute 62 %) der gewünschten Verbindung, d.h. 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure, F. 124 bis 128°C. Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 45 erhaltenen Produkt in bezug auf die IR- und NMR-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 49
0,50 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure wurden zu 20 ml Wasser zugegeben und 20 Stunden lang unter Rühren auf 100°C erhitzt, um gleichzeitig die Hydrolyse und die Decarboxylierung zu bewirken. Nach der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 0,25 g (Ausbeute 69 %) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Auf entsprechende Weise konnte aus 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-bromessigsäure das Methyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 202 bis 203°C, hergestellt werden. Dieses Produkt war mit einem anderweitig synthetisierten Produkt in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 50
0,32 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure wurden zu einer Lösung von 65 mg konzentrierter Schwefelsäure in 6 ml Wasser zugegeben, danach wurden die Reaktion und die Nachbehandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man 0,17 g (Ausbeute 62 %) der gewünschten Verbindung, d.h. Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 51
0,32 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure wurden zu 5 ml Wasser zugegeben, dann wurden 0,04 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Danach wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 durchgeführt und man erhielt 0,20 g (Ausbeute 72 %) der gewünschten Verbindung, d.h. Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carb-
oxylat, F. 171,5 bis 173°C. Dieses Produkt war mit einer anderweitig synthetisierten authentischen Probe in bezug auf die IR-, NMR- und UV-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 52
10 ml Toluol wurden zu 2,48 g (10,0 mMol) 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid und 3,62 g (12,0 mMol) Cyanomethylentriphenylphosphoran zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen (Merck Silica Gel[hoch](R), 150 g, Teilchengröße 0,20 bis 0,065 mm (70 bis 230 mesh), entwickelt mit Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 20:1)), um die beiden Produkte, die geometrische Isomere zueinander waren, voneinander zu trennen. Die die jeweiligen Isomeren enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man erhielt:
(Z)-3-Cyanomethylen-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid, 433 mg (1,60 mMol), Ausbeute 16,0 %, F. 108 bis 109°C;
(E)-3-Cyanomethylen-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid, 329 mg (1,20 mMol), Ausbeute 12,0 %, F. 135 bis 136°C.
Beispiel 53
0,10 g (0,37 mMol) (Z)-3-Cyanomethylen-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid wurden in 3,0 ml Äthanol gelöst, dann wurden 0,23 g (3,7 mMol) einer 80 %-igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter
Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,65 g (0,23 mMol) 4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon, Ausbeute 62 %, F. 191 bis 192°C.
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3160, 3050, 2950, 2260, 1730, 1650, 1605, 1278, 1247, 1153, 1122, 1040
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3):
kleines Delta = 1.37 (t, 3 H, J = 7.0 Hz; OCH[tief]2CH[tief]2), 2.45 (s, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 2.82 (s, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 4.43 (s, 2 H; -CH[tief]2CN), 4.46 (q, 2 H, J = 7.0 Hz; OCH[tief]2CH[tief]3), 7.68 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.15 (breit, 1 H; NH)
Beispiel 54
100 ml Toluol wurden zu 12,40 g (50,0 mMol) 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid und 22,08 g (73,3 mMol) Cyanomethylentriphenylphosphoran zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 250 ml Äthanol gelöst, es wurden 31,3 g (500 mMol) einer 80 %-igen Hydrazinhydratlösung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach
der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde abgetrennt und durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Merck Silica Gel[hoch](R), 0,20 bis 0,065 mm (70 bis 230 mesh), 1,2 kg, entwickelt mit Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:1)). Auf diese Weise erhielt man 4,48 g (15,7 mMol) Äthyl-4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, Ausbeute 31,4 %, F. 191 bis 192°C. Dieses Produkt war mit dem Produkt des Beispiels 53 in bezug auf die IR- und NMR-Spektren identisch.
Beispiel 55
285 mg (1,00 mMol) Äthyl-4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 2 ml Eisessig und 1 ml Essigsäureanhydrid gelöst, dann wurden 0,70 g (4,4 mMol) Brom zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus 10 ml Benzol umkristallisiert und man erhielt 278 mg (0,76 mMol) Äthyl-4-bromcyanomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, Ausbeute 76 %, F. 197 bis 199°C.
Beispiel 56
0,57 g (2,00 mMol) Äthyl-4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-
phthalazon-7-carboxylat wurden in 6 ml Eisessig gelöst, dann wurden 0,40 g (2,5 mMol) Brom zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurden 0,36 g 95 %-ige Schwefelsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde eine Stunde lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus 20 ml Chloroform umkristallisiert. Dabei erhielt man 0,65 g (1,7 mMol) Äthyl-4-(kleines Alpha-brom-kleines Alpha-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, Ausbeute 85 %, F. 209 bis 211°C (Zersetzung).
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3400, 3200, 3000, 2950, 1720, 1660, 1600, 1300, 1280, 1240, 1140, 1120, 1040
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.33 (t, 3 H, J = 7.0 Hz; OCH[tief]2CH[tief]3), 2.39 (s, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 2.76 (s, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 4.40 (q, 2 H, J = 7.0 Hz; OCH[tief]2CH[tief]3), 6.12 (s, 1 H; CHBr), 7.63 (s, 2 H; CONH[tief]2), 7.82 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.70 (s, 1 H; NH)
Beispiel 57
3,82 g (10 mMol) Äthyl-4-(kleines Alpha-brom-4-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 38 ml n-Propanol gelöst, dann wurden 19 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, und es wurden 5,0 ml destilliertes Wasser dem Rückstand zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,83 g (30 mMol) Äthyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon-7-carboxylat erhielt, Ausbeute 30 %. Ein Teil der erhaltenen Kristalle wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt stimmte mit einer authentischen Probe in bezug auf die NMR-, IR- und UV-Spektren gut überein.
Beispiel 58
285 mg (10 mMol) Äthyl-4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden in 1 ml 95 %-iger Schwefelsäure unter Kühlen gelöst und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wurde in zerstoßenes Eis gegossen und die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt man 269 mg (0,887 mMol) Äthyl-4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, Ausbeute 88,7 %, F. 248 bis 258°C.
IR-Spektrum: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max (cm[hoch]-1) = 3420, 3300, 3180, 2950, 1730, 1670, 1653, 1620, 1603, 1280, 1250, 1200, 1150, 1125, 1038
NMR-Spektrum (DMSO-d[tief]6):
kleines Delta = 1.33 (t, 3 H, J = 7.0 Hz; OCH[tief]2CH[tief]3), 2.38 (s, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 2.77 (s, 3 H; Phenyl-CH[tief]3), 3.75 (s, 2 H, CH[tief]3CONH[tief]2), 4.42 (q, 2 H, J = 7.0 Hz; OCH[tief]2CH[tief]3), 7.05 (s, 1 H, das andere H von CH[tief]2CONH[tief]2), 7.58 (s, 2 H, das andere H von CH[tief]2CONH[tief]2 and Phenyl-H), 12.36 (s, 1 H; NH)
Beispiel 59
4 ml Eisessig wurden zu 121 mg (0,40 mMol) Äthyl-4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat zugegeben, dem 67 mg (0,42 mMol) Brom zugesetzt wurden. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit 50 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde aus
5 ml Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 130 mg (0,34 mMol) Äthyl-4-(kleines Alpha-brom-kleines Alpha-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat, Ausbeute 85 %, F. 209 bis 211°C (Zersetzung). Dieses Produkt stimmte mit dem in Beispiel 56 erhaltenen Produkt in bezug auf die IR- und NMR-Spektren gut überein.
Beispiel 60
285 mg (1,00 mMol) Äthyl-4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 2,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 2,0 ml Dioxan zugegeben und zur Vervollständigung der Reaktion über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Dabei erhielt man 260 mg (0,856 mMol) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-7-essigsäure, Ausbeute 85,6 %, F. 162 bis 163°C (Schäumen). Dieses Produkt war mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt in bezug auf die IR- und NMR-Spektren vollkommen identisch.
Beispiel 61
303 mg (1,00 mMol) Äthyl-4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu 5,0 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 5 Stunden lang unter Erhitzen unter Rückfluß reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde
die Reaktionsmischung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 274 mg (0,901 mMol) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure, Ausbeute 90,1 %, F. 162,5 bis 163,5°C (Schäumen). Dieses Produkt stimmte mit dem Produkt des Beispiels 8 in bezug auf die IR- und NMR-Spektren gut überein.
Beispiel 62
285 mg (1,00 mMol) Äthyl-4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 6,0 ml einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung und 3,0 ml n-Propanol zugegeben und unter Erhitzen unter Rückfluß über Nacht reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, der pH-Wert der wäßrigen Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Dabei erhielt man 223 mg (0,733 mMol) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure, Ausbeute 73,3 %, F. 163 bis 164°C (Schäumen). Dieses Produkt stimmte mit dem Produkt des Beispiels 1 in bezug auf die IR- und NMR-Spektren gut überein.
Beispiel 63
303 mg (1,00 mMol) Äthyl-4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-
1-phthalazon-7-carboxylat wurden zu einer Mischung aus 6,0 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 3,0 ml Äthanol zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Äthanol abzudestillieren, zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, der pH-Wert der wäßrigen Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und die Kristalle wurden aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 211 mg (0,695 mMol) 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure, Ausbeute 69,5 %, F. 163 bis 164°C (Schäumen). Dieses Produkt stimmte mit dem Produkt des Beispiels 8 in bezug auf die IR- und NMR-Spektren gut überein.
Beispiel 64
535 mg Äthyl-4-(kleines Alpha-brom-kleines Alpha-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat [= 4-(kleines Alpha-Brom-kleines Alpha-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carbonsäureäthylester] werden in 10 ml Eisessig gelöst. Sodann werden 574 mg wasserfreies Natriumacetat zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 12 Std. am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 435 mg Äthyl-4-(kleines Alpha-acetoxy-kleines Alpha-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat (Ausbeute 85,7 % d. Th.) erhalten.
F.: 210 - 212°C
Beispiel 65
0,72 g Äthyl-4-(kleines Alpha-acetoxy-kleines Alpha-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1-phthalazon-7-carboxylat werden in 10 ml n-Propanol gelöst
und zu der Lösung werden 5 ml konzentriertes HCL zugefügt. Das Gemisch wird 19 Std. am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck und Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser verdünnt und die angefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden so 0,43 g (Ausbeute 69 % d. Th.) erhalten.
F.: 173 - 175°C
Dieses Produkt entspricht gut anderen erfindungsgemäßen Produkten in Bezug auf in IR-, NMR- und UV-Spektrum.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon der allgemeinen Formel
(VIII)
worin R[tief]1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß
(A) 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
(I)
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin R[tief]2 -CN oder -COOEs (Es steht für einen Esterrest) bedeutet,
umgesetzt wird unter Bildung von 6-Alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-substituiertes methylenphthalid der allgemeinen Formel
(III)
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
(B) danach die Verbindung der Formel (III) mit Hydrazin umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 -CN oder -CONHNH[tief]2 bedeutet,
(C) die Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert wird unter Bildung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-substitu-
iertes methyl-1-phthalazon der allgemeinen Formel
(V)
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]4 -CONH[tief]2 oder -COOH bedeutet, und
(D) die zuletzt genannte Verbindung halogeniert wird unter Bildung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(kleines Alpha-halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon der allgemeinen Formel
(VI)
worin R[tief]1 und R[tief]4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, und sodann
(E) die Verbindung der Formel (VI) hydrolysiert und decarboxyliert wird nach einem der folgenden Verfahren (a), (b) oder (c)
(a) direkte Hydrolyse und Decarboxylierung der Verbindung der Formel (VI),
(b) wenn R[tief]4 in der Formel (VI) -COOH bedeutet, Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Car-
bonsäuresalz der allgemeinen Formel
(R[tief]5COO)[tief]nM (VII)
worin R[tief]5 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall und n die Zahl 1, wenn M ein Alkalimetall darstellt, oder n die Zahl 2, wenn M ein Erdalkalimetall darstellt, bedeuten, und gleichzeitige Decarboxylierung derselben und anschließendes Hydrolysieren derselben oder
zuerst Decarboxylierung der Verbindung der Formel (VI), dann Umsetzung derselben mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) und anschließendes Hydrolysieren derselben;
(c) wenn R[tief]4 in der Formel (VI) -CONH[tief]2 ist, Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) und nachfolgende gleichzeitige Hydrolyse und Decarboxylierung der acyloxylierten Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]2 in der Formel (II) und in der Formel (III) niederes Alkoxycarbonyl, R[tief]3 in der Formel (IV) -CONHNH[tief]2 und R[tief]4 in der Formel (V) und in der Formel (VI) -COOH bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß alle Stufen des Verfahrens in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Dimethyl-4-äthoxycarbonylphthalsäureanhydrid mit Alkoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran umgesetzt wird unter Bildung von Alkyl-5,7-dimethyl-6-äthoxycarbonylphthalid-großes Delta[hoch]3,kleines Alpha-methylencarboxylat,
daß dann die zuletzt genannte Verbindung mit Hydrazin umge-
setzt wird unter Bildung von 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäurehydrazid,
daß die zuletzt genannte Verbindung hydrolysiert wird unter Bildung von 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-essigsäure,
daß die zuletzt genannte Verbindung halogeniert wird unter Bildung von 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-halogenessigsäure und
daß dann die zuletzt genannte Verbindung in 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon überführt wird entweder durch Umsetzung derselben mit Natriumacetat und gleichzeitige Decarboxylierung derselben und anschließendes Hydrolysieren des Reaktionsproduktes oder indem sie zuerst decarboxyliert und dann mit Natriumacetat umgesetzt und schließlich das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird.
5. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R[tief]1 niederes Alkyl und R[tief]6 -CN, -CONH[tief]2, -CONHNH[tief]2 oder -COOH bedeuten.
6. 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(kleines Alpha-halogen-kleines Alpha-substituiertes methyl)-1-phthalazon, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
7. 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon-4-kleines Alpha-hydroxyessigsäure, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R[tief]1 niederes Alkyl bedeutet,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen Salze.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9676479A JPS5636465A (en) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | Phthalazone-4-hydroxyacetic acid derivative, its preparation and production of 4-hydroxymethylphthalazone derivative |
| JP9676379A JPS5636464A (en) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | Phthalazone-4-halogenoacetic acid derivative, its preparation and production of 4-hydroxymethylphthalazone derivative |
| JP16087379A JPS5683478A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | 4-halogenomethyl-1-phthalazone derivative, its preparation and preparation of 4-hydroxymethylphthalazone derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3028369A1 true DE3028369A1 (de) | 1981-02-19 |
Family
ID=27308205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803028369 Withdrawn DE3028369A1 (de) | 1979-07-31 | 1980-07-26 | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4350813A (de) |
| AR (1) | AR227158A1 (de) |
| AU (1) | AU531727B2 (de) |
| CA (1) | CA1143733A (de) |
| CH (1) | CH645360A5 (de) |
| DE (1) | DE3028369A1 (de) |
| DK (1) | DK328280A (de) |
| ES (1) | ES8106708A1 (de) |
| FR (3) | FR2462429A1 (de) |
| GB (1) | GB2055825B (de) |
| HU (1) | HU185378B (de) |
| IT (1) | IT1147016B (de) |
| NL (1) | NL8004231A (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464532A (en) * | 1979-07-31 | 1984-08-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone |
| JPS58140077A (ja) * | 1982-02-13 | 1983-08-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾン誘導体の製造法およびその中間体 |
| US4539579A (en) * | 1982-11-05 | 1985-09-03 | The Hilton-Davis Chemical Co. | Compounds, processes and marking systems |
| US4665181A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-12 | Pennwalt Corporation | Anti-inflammatory phthalazinones |
| US4900844A (en) * | 1987-06-09 | 1990-02-13 | Pfizer Inc. | Intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains |
| US4904782A (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-27 | Pfizer Inc. | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate |
| US5237062A (en) * | 1992-04-28 | 1993-08-17 | Hay Allan S | Polymers derived from phenolphthaleins |
| US5254663A (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-19 | Hay Allan S | Polymers derived from phenolphthaleins |
| US8800215B2 (en) | 2011-08-22 | 2014-08-12 | Performance Contracting, Inc. | Self-contained portable container habitat for use in radiological environments |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
-
1980
- 1980-07-16 CA CA000356356A patent/CA1143733A/en not_active Expired
- 1980-07-18 GB GB8023611A patent/GB2055825B/en not_active Expired
- 1980-07-22 AU AU60691/80A patent/AU531727B2/en not_active Ceased
- 1980-07-23 NL NL8004231A patent/NL8004231A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-07-23 US US06/171,363 patent/US4350813A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-26 DE DE19803028369 patent/DE3028369A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-28 AR AR281950A patent/AR227158A1/es active
- 1980-07-28 IT IT49362/80A patent/IT1147016B/it active
- 1980-07-29 ES ES493798A patent/ES8106708A1/es not_active Expired
- 1980-07-29 CH CH577580A patent/CH645360A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 FR FR8016862A patent/FR2462429A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-07-30 HU HU801909A patent/HU185378B/hu unknown
- 1980-07-30 DK DK328280A patent/DK328280A/da not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-08-25 FR FR8214622A patent/FR2510110A1/fr active Pending
- 1982-08-25 FR FR8214621A patent/FR2510109A1/fr active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| japanisches Patent Kokai Nr. 84 563/1975 |
| österreichische Patentschrift 74 08 744 |
| US-Patentschrift 3 963 716 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2510110A1 (de) | 1983-01-28 |
| CH645360A5 (de) | 1984-09-28 |
| AU531727B2 (en) | 1983-09-01 |
| NL8004231A (nl) | 1981-02-03 |
| IT8049362A0 (it) | 1980-07-28 |
| US4350813A (en) | 1982-09-21 |
| CA1143733A (en) | 1983-03-29 |
| HU185378B (en) | 1985-01-28 |
| ES493798A0 (es) | 1981-08-01 |
| ES8106708A1 (es) | 1981-08-01 |
| GB2055825A (en) | 1981-03-11 |
| DK328280A (da) | 1981-02-01 |
| IT1147016B (it) | 1986-11-19 |
| GB2055825B (en) | 1984-07-04 |
| FR2510109A1 (fr) | 1983-01-28 |
| FR2462429A1 (fr) | 1981-02-13 |
| AU6069180A (en) | 1981-02-05 |
| AR227158A1 (es) | 1982-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3010195C2 (de) | ||
| DE3028369A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte | |
| DE2356903A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren | |
| DE60122539T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren | |
| EP0184981B1 (de) | Neue Pyrrolinone und deren Zwischenprodukte | |
| EP0017181A1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinderivaten sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung | |
| EP0454623B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von linearen 1,3-Diketonen | |
| DE1695702C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren | |
| DE2624344C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol-Derivaten | |
| DE2725019A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer | |
| DE2009474C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten | |
| US4464532A (en) | Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone | |
| DE4426373A1 (de) | 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP1232151B1 (de) | Verfahren zur herstellung von benzofuranonoximen | |
| DE2726393A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5- (quaternaeren-alkyl)resorcinen und zwischenprodukte hierfuer | |
| DE2804894A1 (de) | Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren | |
| DE2521326A1 (de) | Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2164662A1 (de) | Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0247222A1 (de) | Carbazolderivate | |
| EP0650966A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates | |
| EP0705815A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Arylaminoacrylsäurederivaten und deren Verwendung zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäurederivaten | |
| DE3932136C1 (de) | ||
| DE1620358C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen | |
| EP0090769A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
| DE2058234C3 (de) | (+Vcis-U-Dibenzyl-hexahydro-lH- thieno [3,4-d] imidazol-2,4-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |