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DE3019250C2 - Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form von Flunisolid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form von Flunisolid

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DE3019250C2
DE3019250C2 DE3019250A DE3019250A DE3019250C2 DE 3019250 C2 DE3019250 C2 DE 3019250C2 DE 3019250 A DE3019250 A DE 3019250A DE 3019250 A DE3019250 A DE 3019250A DE 3019250 C2 DE3019250 C2 DE 3019250C2
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Germany
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flunisolide
water
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alkanol
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DE3019250A
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Richard E. Palo Alto Calif. Jones
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Roche Palo Alto LLC
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    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

d/Ä r/i, % egrad
10,04 50 4.4
9,82 60 4,5
9,30 80 4.8
7.69 50 5,8
6,91 50 6,4
6,32 10 7.0
5,98 90 7,4
5,53 100 8,0
5,21 60 8,5
5.06 60 8,8
4.79 10 9,3
4.55 70 9,8
4.33 1 10.3
4,13 10 10.8
3,95 10 11.3
3,86 5„ 11.5
3.70 5 12.0
3.63 10 12.3
3.'f> 1 13.3
3.30 2 13.5
3.21 2 13.9
3.03 1 14.8
2.88 2 15.5
2.67 \ 16.8
2.63 17,0
2.60 17.3
2.56 17.5
2.40 18.8
2.31 19.5
2.28 19.8
2.13 21.3
2.10 21.5
1.97 23.0
1.88 ; 24.3
3
\
10
15
20
30
40
45
durch Kristallisieren des Steroids aus einem Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Alkane! mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, das 0,2 bis 5 VoL-0Zo Wasser enthält, einsetzt.
düngen. Flunisolid kann auch mit pharmazeutisch verträglichen Aerosoltreibmitteln formuliert und zur Behandlung respira torischer Erkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinitis usw., bei Mensch und Tier verwendet werden (vgl. z. B. die BE-PS 8 42 192). Eine besondere polymorphe Form (Form A, ein Hemihydrat) des Runisolid hat sich in Anwesenheit von Aerosoltreibmittelformulierungen als besonders stabil erwiesen und wird daher bevorzugt (vgl. die oben genannte BE-PS 8 42 192). Da Flunisolid jedoch die Fähigkeit hat, verschiedene polymorphe Formen zu bilden und auch Kristalle bilden kann, die etwas des Lösungsmittels enthalten, aus welchem das Produkt kristallisiert wird, muß ein Verfahren angewendet werden, das in reproduzierbarer Weise die Form A von Flunisolid liefert.
In der US-PS 31 26 375 umfassen die zur Kristallisation der Steroidfamilie, zu welcher FlunisoVd gehört, verwendeten Lösungsmittel z. B. Äthylacetat und Methanol. Werden diese Lösungsmittel jedoch zum Umkristallisieren von Flunisolid verwendet, dann wurde festgesieiit, das Fiunisolid im allgemeinen ein Ciathrat, Solvat oder einen verwandten Lösungsmitteleinschluß- - komplex (»solvent inclusion complex«) mit diesen Lösungsmitteln bildet Diese Kristallformen des Huniso-Iid sind unannehmbar aufgrund der für ein pharmazeutisch tragbares Aerosolformulierung geforderten Einheitlichkeit
In der BE-PS 8 42 192 wird ein Verfahren zur Herstellung der Form A von Flunisolid beschrieben. Dieses besondere Verfahren verwendet jedoch halogenierte Kohlenwasserstoffe, die gewisse unerwünschte Eigenschaften haben.
Es wurde nun gefunden, daß die Form A von Flunisolid (ein Hemihydrat) in reproduzierbarer Weise durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Flunisolid aus einer wäßrigen Lösung eines Alkanols mit 3 oder 4 C-Atomen kristallisiert. Die in dieser Weise gebildeten Kristalle zeigen in reproduzierbarer Art die Form A, nämlich kristallines Flunisolid. Dies ist überraschend, insbesondere im Hinblick auf die Tatsache, daß man bei Umkristallisation von Flunisolid aus einer wäßrigen Lösung von Methanol oder Äthanol keine Form A erhält.
Die erfindungsgemäß hergestellte, einmalige kristalline Form von Flunisolid ist ein als Hemihydrat kristallisiertes Flunisolid, nämlich 6 Λ-Fluor-11 0,21 -dihydroxy- 16«,1 /«-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3.20-dion, und wird im folgenden als Ft /m A bezeichnet. Die kristalline Struktur hat ein Pulver-Röntgenbrechu/igsmuster gemäß der folgenden Tabelle A.
In der folgenden Tabelle bedeutet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer einmaligen, kristallinen Form von Flunisolid (im folgenden als Form A Tabelle A bezeichnet). 60
In den USA ist Flunisolid der Trivialname für d,A 6A-1FlUOr-I I ß,2\-a\hydro)iyA6A,\7 Ä-isöpropyljden'· dioxy-pregna-l)4-dieni3,2Ö-dion- Die Verbindungsklasse, zu welcher Flunisolid gehört, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 31 26 375 beschrieben, Diese Verbindungen zeigen entzündungshemmende und aniipyfetisehe Wirksamkeit und finden insbesöftde* re Verwendung bei der Behandlung örtlicher Enizün· b = breite Linie, weil zwei nahe beieinander liegende Linien nicht aufgetrennt werden konnten.
1,11 %
ödeg.
10.04 50
9,82 60
9.30 80
7,69 50
6,91 50
6.32 10
4.4 4.5 4.8 5,8 6.4 7.0
Fortsetzung
I1I, %
edeg.
5.98 9( )
5.53 100
5.21 60
5.06 60
4.79 10
4.55 70
4.33 1
4.13 10
3.95 10
3.86 5h
3.70 5
3.63 10
3.36 1
3.30 2
3.21 2
3.03 1
2.88 2
2.67 2*
2.63
2.60
2.56
2.40
2.31
2.28
2.13
2.10
1.97
1.88
1
1
1
1
7.4 8.0 8.5 8.8 9.3 9.8 10.3 10.8 11-3 11.5 12.0 12.3 13.3 13.5 13.9 14.8 15.5 16.8 !7.0 17.3 17.5 18.8 19.5 19.8 21.3 21.5 23.0 24.3
10
15
20
25
30
Eine allgemeine Diskussion über Theorie und Definitionen sowie das allgemeine Verfahren der Röntgen- Diffraktometrie findet sieb auf Seite 902 bis 904 des National Formulary, XIII.
Das obige Röntgen-Brechungsmuster wurde nach dem Verfahren der BE-PS 8 42 192 erhalten.
Die Form A von Flunisolid kann weiter durch die Anwesenheit von 2,0 ± 02 Gew.-°/o Wasser gekennzeichnet werden. Da der berechnete stöchiometrische Wert des Gewichtsprozentsatzes an Wasser für ein Hemihydrat von Flunisolid 2,03% beträgt, scheint die Form A ein Hemihydrat zu sein.
Die Analyse der Form A auf Wassergehalt erfolgt nach jedem geeigneten Analyseverfahren, im allgemeinen unter Verwendung eines Karl-Fischer-Reagenz. Die Karl-Fischer-Analyse auf Wasser kann nach dem ursprünglichen Verfahren in Angew. Chemie 48, 394 (1935) erfolgen; sie wird jedoch vorzugsweise unter Verwendung der automatischen Analysevorrichtung Aquatest IV der Firma Photovolt Corp. durchgeführt. Die Aquatest-IV-Vorrichtung ist ein coulometrischer Titrator, der eine Mikroprocessorkontrolle einführt und auf der spezifischen und quantitativen Reaktion von Wasser mit dem Karl-Fischer-Reagenz basiert. Das Instrument ist einmalig, indem das Reagenz elektronisch gebildet wird, was die Notwendigkeit einer Standardisierung oder Kalibrierung eliminiert. Die Genauigkeit des Instrumentes liegt innerhalb von ± 10 Mikrogramm (meg) oder 1% (welcher Wer! jeweils größer ist). Zur Wasserbestimmung in Form A Von Flunisolid lagen die zur Bestimmung' gewählten Pröbengrößert zwischen 35 und 75 mg und enthielten zwischen 7Ö0 Und 1500 meg Wassers dabei lag die Genauigkeit innerhalb von ±0,03% der Wassermenge, bestimmt in meg.
Die Mikroprozessorkontrolle dient der Unterscheidung zwischen dem in der Probe anwesenden Titrationswasser und irgendeiner Reaktion des Karl-Fischer-Reagenz mit anderen Verbindungen, wie Aldehyden oder Ketonen. Der Aquatest IV erfolgt gemäß Instruktionshandbuch der Photovolt Corp. vom Juli 1978 und laut Veröffentlichung No. 260, vorgelegt bei der Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, Feb. 1978 von K. A. Lindblom (Photovolt Corp, 1115 Broadway, New York, USA).
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es wichtig, dnß die zur Flunisolidkristallisation verwendete Vorrichtung vollständig sauber ist Ist im Kolben oder Behälter zur Durchführung der Kristallisation eine andere polymorphe Form des Flunisolids anwesend, dann kann die gewünschte Form A mit einer anderen Phase verunreinigt t^in, die gleichzeitig aufgrund der durch die vorliegenden Kristalle des Flunisolid bewirkten Kristallisation gebildet werden. Vor Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es daher zweckwäßig, die Vorrichtung gründlich mit dem zu verwendenden Alkanol, z. B. wäßrigem n-ButanoI, zu waschen, um sicherzugehen, daß jegliches anderes Flunisolid einer unterschiedlichen Kristallform aus dieser vollständig entfernt ist.
Wie oben erwähnt, ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man Flunisolid aus einer wäßrigen Lösung eines Alkanols mit 3 oder 4 C-Atomen kristallisiert Alkanole mit 3 oder 4 C-Atomen umfassen z. B. Isopropylalkohol, n-PropanoI, n-Butanol, Isobutylakohol.sek.-Butylalkohol.tert-Butylalkohol, wobei n-Butanol bevorzugt wird. Das Alkanol ist wäßrig, d. h. es enthält etwa 0,2 bis 5 Vol.-% Wasser, vorzugsweise 1 bis 4 VoI.-% Wasser. Mit n-Butanol werden etwa 2,3 Vol.-% verwendet
Die Flunisolidlösung kann auf verschiedene Weise erhalten werden. Jede polymorphe Form von Flunisolid kann dem Alkanol oder dieser kann der kristallinen Form zugegeben und gerührt werden, bis das Flunisolid vollständig gelöst ist Danach kann die gewünschte Wassermenge zugefügt werden. Zur Herstellung der Lösung kann jedoch auch wäßriges Alkanol verwendet werden. Um das Verfahren des Lösens zu beschleunigen, kann das Alkanol auf eine Temperatur von 75°C oder mehr bis zu seinem Siedepunkt (z.B. 117°C für n-Butanol) erhitzt werden. Das Alkanol kann auch einer vorliegenden Lösung von Flunisolid in einem anderen Lösungsmittel mit einem niedrigeren Siedepunkt als das Alkanol zugefügt werden. So kann z. B. n-Butanol einer Lösung des Flunisolid in Methylenchlorid zugegeben und das Methylenchlorid abdestilliert werden, wobei das i-Butanol das Lösungsmittel für Flunisolid wird. Dies erfolgt durch Austauschdestillation. Selbstverständlich ist es wichtig, ausreichend Alkanol zu verwenden, um das Flunisolid in Lösung zu halten. Anschließend wird Wasser zugeführt. Somit variiert die Flunisolidkon/entration mit dem verwendeten Alkanol. Es wurde gefunden, daß etwa 50g Flunisolid bei 8O0C sich in 250ml n-Butanol, das 2% (VoIVVoI.) Wasser enthält, lösen und aus der Lösung bei etwa 3VC kristallisieren und die neue kristalline Form A liefern.
Ist ein Lösen des Flunisolid im Alkanol erreicht, dann erfolgt die Kristallisation des Flunisolid, vorzugsweise bei einer Temperatur unter etwa 7.5°G Dies kann z, B, geschehen, indem man eine n-Butanollösung langsam, z, B. bei einer Geschwindigkeit von 1°C alle 30 Sekunden bis etwa 10 Minuten abkühlen läßt. Die Anfangsterriperatur der wäßrigen Alkanollösung kann zwischen
• etwa 300C bis etwa zum Siedepunkt des Alkanols liegen.
Obgleich die gewünschte Form A von Flunisolid durch Kristallisation nur durch Abkühlen erhalten wird, kann dieses Verfahren nicht immer wirtschaftlich sein, da eine große Menge Flunisolid in der Lösung verbleibL In kleinem Maßstab kann ein geeignetes Alkanlösungsmittel, in welchem Flunisolid wenig löslich ist, der Alkanollösung zugefügt werden, um das Flunisolid aus der Lösung auszufällen. Das Alkanlösungsmittel ist vorzugsweise η-Hexan oder n-Heptan. Gewöhnlich beträgt da. zugefügte η-Hexan- oder n-Heptanvolumen etwa das Zweifache bis Fünffache des Volumens der Alkanollösung und wird der Alkanollösung, die etwa 50 g Flunisolid enthält, über längere Zeit, z. B. etwa 10 Minuten bis 4 Stunden oder mehr, langsam zugegeben, was vom Volumen der jeweiligen Lösungsmittel abhängt. So können z. B. 750 ml η-Hexan zu etwa 250 ml einer wäßrigen n-Butanol-FIunisolidlösung innerhalb einer Stunde zugefügt werden. Das Alkanlösungsmittel kann dieselbe oder eine niedrigere Temperatur wie die n-Butanollösung haben, befindet sich vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur, d.h. etwa 20 bis 25°C, um die Kristallisation zu beschleunigen.
Nnch Ausfällung der Steroidkristalle werden sie in bekannter Weise, z. B. durch Vakuumtrocknung, getrocknet, um jegliches Lösungsmittel zu entfernen; dies kann für eine Dauer von 2 Stunden bis zu einigen Tagen erfolgen.
Die einmalige kristalline Struktur von Flunisolid mit dem Röntgen-Brechungsmuster von Tabelle A kann von anderen polymorphen Formen des Funisolid z. B. durch Analyse mittels Röntgen-Pulverbrechung, Differentialrasterkalorimetrie. Mikroskopie mit polarisiertem Licht, Wasseranalyse und Mikroskopie in heißem Zustand, unterschieden werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
50 g feuchtes Flunisolid (mit etwa 1 Gew.-% Wassergehalt) wurden in einen mit magnetischem Rührer versehenen 1-1-ErIenmeyer-Kolben gegeben, und es wurden 250 ml n-Butanol, die etwa 0,1 Vol.-% Wasser enthielten, zugefügt. Die Mischung wurde bis zum volbtändigen Lösen auf 700C erhitzt, dann wurde die Lösung bei etwa l°C/min langsam abkühlen gelassen. Bei etwa 35"C zeigte sich eine Kristallisation, und bei 300C wurde langsam innerhalb von etwa 1 Stunde n-Heptan bis zu einem Gesamtvolumen der Mischung von 1 I zugefügt. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Produkt filtriert, einige Mal mit n-Heptan gewaschen und luftgetrocknet. Dann wurde es in einem Vakuumofen bei 500C 3 Tage getrocknet und lieferte 45 g Flunisolid mit dem in Tabelle A aufgeführten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster.
Die Analyse der Kristalle mit Karl-Fischer-Reagenz im Aquatest IV der Firma Photovolt ergab 1,93% Wasser.
Beispiel 2
100 g Flunisolid wurden in einen mit magnetischem Rührer versehenen 500-ml-ErlemeyepKolben gegeben, und es wurden 196 ml n-Butanol für analytische Zwecke und 4 ml dest. Wasser zugefügt Die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen auf 95°C erhitzt Und darin Unter Rühren abgekühlt. Bei etwa 70°C zeigte sich die Kristallisation. Die erhaltene Aufschlänv mung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt Dann wurde das Produkt nitrier! und luftgetrocknet Es lieferte 85 g Flunisolid mit dem in Tabelle A aufgeführten Pulver-Rönvgen-Brechuii^smuster.
Die Analyse der erhaltenen Kristalle mit Karl-Fischer-Reagenz im obigen Aquatest ergab 1,93% Wasser.
Beispiel 3
10 g Flunisolid wurden in einen 50-ml-Erlenmeyer-Kolben, der mit magnetischem Rührer versehen war, eingeführt, und es wurden 15 ml n-PropanoI plus 0,6 ml dest Wasser zugefügt Die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen auf 900C erhitzt, dann unter Rühren abgekühlt Die Kristallisation zeigte sich bei etwa 600C, und die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Produkt filtriert und luftgetrocknet und lieferte 8,6 g Flunisolid mit dem in Tabelle A genannten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster.
Die Analyse der Kristalle mit Ksrl-Fischer-Reagenz im obigen Aquatest IV ergab 2,08 Gew.-% Wasser.
Beispiel 4
10 g Flunisolid wurden in einen mit magnetischem Rührer versehenen 50-ml-ErIenmeyer-Kolben gegeben, und es wurden 20 ml Isopropylalkohol und 1 ml dest. Wasser zugefügt Diese Mischung wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung auf etwa 70° C erhitzt und dann unter Rühren abgekühlt Die Kristallisation zeigte sich bei 50 bis 600C. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Nach ötägigem Stehen bei Zimmertemperatur, Filtrieren, Lut'trocknen und Vakuumtrocknen bei Zimmertemperatur für 24 Stunden erhielt man 8,5 g Flunisolid mit dem in Tabelle A gezeigten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster.
Die Analyse der Kristalle mit Karl-Fischer-Reagenz im obigen Aquatest IV ergab 2,18% Wasser.
Beispiel 5
(Vergleichsversuch)
2 g Flunisolid mit dem in Taoelle A genannten Röntgen-Brechungsmuster wurden in einen 10 ml 95%iges Äthanol enthaltenden Kolben bei Zimmertemperatur eingeführt; die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen des Materials erhitzt und die erhaltene Lösung dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei die Seiten des Kolbens mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation gerieben wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht analysiert und erwiesen sich als vom ursprünglich verwendeten Flunisolid verschieden.
Beispiel 6
(Vergleichsversuch)
Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei die Kristallisation durch Impfen mit einer kleinen Flunisolidmenge mit dem in Tabelle A genannten Röritgen-Brechüngsmü* sters eingeleitet wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht analysiert und erwiesen sich als verschieden von dem als Impfkristalle Verwendeten Flunisolid.
60
Beispiel 7
(Vergleichsversuch)
50 g Flunisolid wurden ZU 600 ml Methanol zugefügt und zum Lösen des gesamten Flunisolid erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Volumen der erhaltenen Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer um die Hälfte verringert, dann wurde die erhaltene Aufschlämmung filtriert und das kristalline Flunisolid isolieft. Das Filtrat wurde erneut auf ein Volumen von etwa 60 ml eingedampft und dann nochmals wie oben filtriert. Das erhaltene Material wurde luftgetrocknet und lieferte 26 g Flunisolid, das sich (laut Analyse durch Röntgen-Diffraktometrie, Differentialrasterkalofimetrie, visuelle thermische Analyse Und Gewichtsverlust beim Erhitzen von 2,6%) vom tvfaterial mit dem in Tabelle A genannten Röntgen-Brechungsmuster unterschied.
Beispiel 8
(Vergieicnsversucn)
100 mg Flunisolid wurden in 20 ml abs. Äthanol bei etwa 700C gelöst, die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und 3 Tage lang eindampfen gelassen und das erhaltene kristalline Flunisolid gesammelt, durch Röntgen-Diffraktometrie, Differentialrasterkalorimetrie, visuelle thermische Analyse und Gewichtsver* lust beim Erhitzen (4,5,4,9%) analysiert. Wie festgestellt wurde, unterschied es sich vom kristallinen Flunisolid mit dem in Tabelle A genannten Röntgen-Brechungsmuster.
Beispiel 9
10 g Flunisolid wurden in einen mit magnetischem Rühren versehenen 50-ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben und 20 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml dest. V/asser zugefügt. Die Mischung wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung erhitzt und dann unter Rühren abgekühlt, bis sich eine Kristallisation zeigte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt, filtriert, luftgetrocknet und bei Zimmertemperatur 24 Stunden vaküumgelrocknet. wodurch man Flunisolid mit dem in Tabelle A gezeigten Pulver-Röntgen-Brechungsmustcr erhielt.
Die Analyse der Kristalle mit Karl-Fischer-Reagenz im obigen Aquatest IV ergab etwa 2 Gew.-% Wasser.

Claims (1)

  1. Palentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form
    von Flunisolid (6a-FIuor-11^1-dihydroxy-16o, 17a.-isopropyliden-dioxypregna-l,4-dien-3,20-dion) mit einem Wassergehalt von 2,0±0,2 Gew.-% und dem folgenden Röntgen-Brechungsmuster:
DE3019250A 1979-05-21 1980-05-20 Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form von Flunisolid Expired DE3019250C2 (de)

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