DE3018550C2 - Verfahren zur umwandlung eines entzuendungshemmenden steroids in eine zur verabreichung mit aerosol geeignete form - Google Patents
Verfahren zur umwandlung eines entzuendungshemmenden steroids in eine zur verabreichung mit aerosol geeignete formInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von 9i\-Chlor-16/?-rnethyl-prednisolon-17Ä;2i-d!-
propionat. das als Beclomethasondipropionat bekannt ist, so daß dieses zur Anwendung mit einer Aerosolzubereitung
geeignet ist.
Beclomethasondipropionat, das zu Teilchendimensionen, die für die endopulmonare oder nasale Inhalation
geeignet sind, mikronisiert wurde, d. h. zu Teilchen mit einer Größe im Bereich von 2 bis 5 μ. zeigt in
Spraybehältern mit einem Dosierventil, welches als Treibstoff und Träge- Chlorfluorkohlenwasserstoffe
enthält, ein Wachser, der Kristalle. Dabei werden Kristalle mit Größen über 20 μ gebildet. Diese Kristalle
sind aufgrund ihrer Dimensionen für die Inhalation nicht geeignet, da sie nicht durch die Luftröhre oder die
Nasenhöhlen dringen. Diese Kristalle enthalten weiterhin nicht reines Beclomethasondipropionat, sondern ein
Solvat mit einem der angewandten Treibstoffe, d. h. mit Trichlorfluormethan. Aus der kristallographischen Analyse
geht hervor, daß die genannten Kristalle zum trigonalen System gehören (Raumgruppe P3IT1I), während
das im Handel befindliche Beclomethasondipropionat nach der Reinigung in Äthanol nach dem
rhombischen System (Raumgruppe P2i2i2i) kristallisiert.
Nachdem man den Polymorphisms des Beclomethasondipropionats
festgestellt hatte, wurden Untersuchungen angestellt, ob es möglich wäre, ein Lösungsmittel für das
betreffende Corticosteorid zu finden, das die Ausfällung des Beclomethasondipropionats in der gewünschten
kristallinen Form erlaubt.
Dieses Lösungsmittel soll weiterhin wirtschaftlich vorteilhaft sein, insbesondere hinsichtlich der praktischen
Anwendung der quali-quantitativen Ausbeute in der Rückgewinnung des Arzneimittels. Das Lösungsmittel
darf weiterhin nicht toxisch sein.
In der GB-PS 14 29 184 wird die Herstellung eines kristallinen Solvats des Beclomethasondipropionats mit
halogenierten Kohlenwasserstoffen beschrieben. Ein solches Solvat kann nach dem Mikronisieren mit
chlorfluorierten Treibstoffen konditioniert werden, ohne daß die Gefahr besteht, daß es zu Kristallen mit
größeren Dimensionen anwächst.
Die in der genannten Patentschrift beschriebenen Verfahren weisen jedoch eine Reihe von bedeutenden
Nachteilen auf. So ist es wegen der niedrigen Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel
notwendig, bei sehr niedrigen Temperaturen (von -30 bis —40cC) zu arbeiten. Es besteht weiterhin der
Nachteil, daß toxische Co-Lösungsmiitel, wie Methylenchlorid
oder Methanol, verwendet werden müssen. Die genannten Verfahren erfordern weiterhin recht
lange Vorbereitungszeiten und einen beachtlichen Energieaufwand, bedingt durch die Destillation des
Lösungsmittels bis zum Beginn der Kristallisation, oder bedingt durch das Zerkleinern in Mühlen des Beclomethasondipropionats
zusammen mit dem Lösungsmittel in Steatit-Kugelmühlen.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die erwähnten Nachteile vermieden werden können. Das
Beclomethasondipropionat kann ohne Schwierigkeit in eine Form gebracht werden, die zur Aerosolverabreichung
sehr gut geeignet ist, wenn als Lösungsmittel mit den genannten vorteilhaften Eigenschaften — und nicht
zur Reihe der aliphatischen Fluorchlorkohlenwasserstoffe gehörend — Essigsäureäthylester verwendet
wird, aus dem das Beclomethasondipropionat in der gewünschten kristallinen Form kristallisiert mit fast
theoretischer Ausbeute, wobei eine fast quantitative Rückgewinnung des Produkts möglich wird.
Gegenstand .!er Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Umwandlung von 9-\-Chlor-16^-Liethyl-prednisoIon-17ix,21-dipropionat,
welches ein Anwachsen der Kristalle durch Aerosol in chlorfluorierten Treibstoffen
aufweist, in eine kristalline Form, die diesem Anwachsen gegenüber nicht mehr empfindlich ist, indem man das
Steroid aus einem Lösungsmitte! kristallisiert und das erhaltene Produkt mikronisiert. das dadurch gekennzeichnet
ist, Haß man als Lösungsmittel Essigsäureäthylester einsetz..
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Aerosolzubereitung, enthaltend gÄ-Chlor-lö/J-methyl-prednisolon-17a,21-dipropionat,
das dem oben beschriebenen Verfahren unterworfen worden ist.
Die akute Toxizität des Essigsäureäthylesters ist sehr niedrig. Tatsächlich ist das orale LD50 in der Ratte gleich
11,3 g/kg, gemäß Smyth und KoIl. (Am. Ind. Hyg. Assoc.
J. 23, 95 (1962)). Die Verabreichung an Ratten und weißen Mäusen von 1 g/kg während 30 Tagen hat keine
toxischen Wirkungen gehabt (N. N. Krittniskaya u. KoII.: Vopr. Kommunal. Gig. 6,19 - 24 (1966)).
Ferner ist die Konzentration dieser Verbindung in der inhalierten Luft, die toxische Wirkung zeigt, sehr viel
höher als die, die eventuell inhaliert wird, wenn das Aerosol unter Druck verabreicht wird. Tatsächlich
wurde gezeigt, daß sich toxische Wirkungen nur bei Konzentrationen in der Größenordnung von 200 mg/1
von Luft ergeben (Y. Kawasaki u. KoIl., Eisei Shikenjo Hokoku 93, 72-77 (1975)). Ferner haben Ratten und
weiße Mäuse, die 90 Tage lang einer Essigsäureäthylesteratmosphäre in der Konzentration von 2 mg/m2
ausgesetzt waren, keinerlei toxische Wirkung gezeigt (Solomin G. I. u. KoII., Kosm. Biol. Aviakosmicheskaya
Med. 9 (2), 40-4 (1975)).
Die höchste Konzentration in der Luft, die für den Menschen als unschädlich anzusehen ist, beträgt
5 mg/ml (R. W. van Holsen u. KoII., Plastica 4, 11-13
(1951)).
i)ie Kristalle de.·. Beclomethasondipropionats, die aus
Essigsäureäthylester gewonnen und einer spektrographischen Analyse unterzogen wurden, zeigten ein
Spektrum, welches dem des Beclomethasondipropionats »gewachsen« in aliphatischen chlorfluorierten
Wasserstoffen identisch ist, aber unterschiedlich von den Spektren, die mit dem kristallisierten Produkt aus
anderen Lösungsmitteln oder deren Mischungen crhal-
ten wurden (Äthanol; Äthanol: Wasser), die im allgemeinen bei seiner Synthese verwendet werden.
Die Kristalle des Beclomethasondipropionats können auf einfache Weise zu Dimensionen zwischen 1 und 5 μ,
insbesondere auf eine Teilchengröße von kleiner als 5 u, mikronisiert und in Spraybehältern, welche flüssige
chlorfluorierte Treibstofffe enthalten, konditioniert
werden. Das Aerosol kann zusätzlich zu den chlorfluorierten Kohlenwasserstoffen noch eine Schmiermittelsubstanz
enthalten. Beispiele für Treibstoffe sind Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und
Tetrachlordifiuoräthan. Beispiele für Schmiermittel sind
Sorbitantrioleat und ölsäure. Die mikronisierten Kristalle weisen keinerlei Änderungen der Pulver, insbesondere
Vergrößerung der Teilchen durch A'.terung. auf und eignen sich deshalb sehr gut für die inhalatorische
Anwendung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Zubereitung des Beclomethasondipropionats ist einfach und wirtschaftlich.
Es berteht darin, daß die Substanz in der Wärme in Essigsäareäthylester bis zu einer Konzentration
von ca. 15% gelöst wird, und daß man dann bei JC die erhaltene Lösung ca. 24 Stunden stehenläßt. Es
scheiden sich Kristalle ab, die nach dem Waschen mit Äther und Trocknen im Vakuum für die Mikronisierung
geeignet sind. Die durch Kristallisation erhaltene Menge an Beclomethasondipropionat beträgt etwa
95%. Die Mutterlaugen der Kristallisation können konzentriert werden, wobei man einen weiteren Teil an
Beclomethasondipropionat zurückgewinnt, oder das Produkt kann durch Eindampfen der Mutterlauge
isoliert werden.
Man erhält so das restliche Materal zurück, und die
Gesamtausbeute ist somit qualitativ.
Das getrocknete Produkt kann lei.· it und in kurzer Zeit in Luftstrahlmühlen mikronisiert werden. Es wird
dann in Trichlorfluormethan dispergiert, welches Schmiermittel, wie Sorbitantrioleat oder Ölsäure,
enthält. Dann wird es zu einem Aerosol konditioniert, wobei als flüssiger chlorfluorierter Treibstoff reines
Dichlordifluormethan oder ein Gemisch aus Dichlordifluormethantetrafluordichlormethan
im Verhältnis zwischen 30 : 70 und 70 : 30 angewendet wird.
Die Teilchen aus Beclomethasondipropionat, die durch die oben beschriebene Aerosolisation des
Produkts erhalten werden, sind für die endopulmonale oder nasale Inhalation geeignet. Die Teilchen verändern
ihre Eigenschaft auch nach der Aufbewahrung während 36 Monaten bei Raumtemperatur nicht.
Die Mikrometrie des nebulisierten Pulvers, die durch
mikroskopische Beobachtung während der Zubereitung und nach Ablauf von 36 Monaten gemessen wurde, liegt
zwischen 1 und 5 μ bei 90% der beobachteten Teilchen. Die Verteilung der Aerosols, kontrolliert mit einem
sirmilie'rten Atmungsgerät gegenüber einem anderen aeroso'.isierten Produkt, welches mit Chlorfluorkohlenwasserstoffen
solvatisiertes Beclomethasondipropionat enthält, zeigt einen Verlauf, der für die beiden Typen der
gesamten Zubereitung praktisch identisch ist.
Das simulierte Atmungsgerät besteht aus einem Glasrohr in Form und Ausmaßen der Mundhöhle und
der Trachea bis zum Bronchieneingang. In dieser Position hat das Rohr einen Filter aus Glasfaser,
welcher auf einem Filterträger montiert ist; dieser ist mit einer Vakuumpumpe durch einen Durchflußmesser
und einen Durchflußregulierhahn verbunden.
Beim Gebrauch reguliert man das Vakuum zu 75 mm Hg, äquivalent zu 19,8 l/min.
Man stellt das Druckausgleichsventil am Rohreingang ein und führt eine bestimmte Anzahl von Erogationen
aus dem Aerosolbehälter durch. Man nimmt das im Filter (pulmonarer Bereich) u:J längs des Rohres
(Tracheal-Bronchial-Bereich) gelagerte Produkt auf. Man bestimmt analytisch die Menge an Beclomethasondipropionat,
die an beiden Bereichen gesammelt wurde.
Am beschriebenen Gerät wurden die Aerosolverteilungen von Reclometh.asondipropionaten, erhalten
durch das Verfahren der Solvatation in chlorierten Kohlenwasserstoffen bzw. in Essigsäureäthylester, gegenübergestellt.
Die Gleichheit der beiden Formen folgt aus der folgenden Tabelle I.
Menge an Beclonieihaaondiproplonat (meg/erog). ahee-Ligert
im summierten Atmungsuerät. entsprechend /um
Rohr (Trach-Ml-Brnnchkii-Beri.-icli) und /um Filter fpuirnonarer
Bereich I
Ruhr
FiI Ur
Sulv.iiisien.es
Beclomethasondipropiunat 23.06 13.4
Beclomethasondipropinnat
aus Esslgsäurealhyleslcr 21.08 !5
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Beispiel 1
12 g Beclomethascndipropionat (BDP) in Pulverform,
welches zum kristaliographischen rhombischen System gehört, mit einem Titer
>98% werden in 70ml Essigsäureäthylester (EtOAc) gelöst. Die Lösung wird
24 Stunden bei 3°C stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum bis /ur Gewichtskonstanz
getrocknet. Aus den Mutterlaugen wird das noch gelöste Produkt zurückgewonnen.
Es werden !1,8g Beclomethasondipropionat in der
gewünschten kristaliographischen Form (Titer >94%) gewonnen. Das Produkt enthält EtOAc in einem
molekularen Verhältnis von BDP : EtOAc 3 : 1.
Das Produkt wird in einem Luftstrahlmikronisator mikronisiert. Das Kristallsystem des mikronisierten
Produkts erfährt keine Änderung.
12 g Beclomethasondipropionat werden bei Wärme in 70 ml EtOAc gelöst. Die Lösung wird auf einem
Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird gewonnen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Man erhält 12,5 g Produkt, das ähnliche
Eigenschaften wie das in Beispiel 1 beschriebene Produkt aufweist.
Das Produkt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mikronisiert.
Zubereitung von 100 Spraybehältern, die je 200 Erogationen von 0,50 mg Beclomethasondipropionat
enthalten. Man wiegt genau 11,17 g mikronisiertes Beclomethasondipropionat ab, das die in den Beispielen
1 und 2 beschriebenen Eigenschaften aufweist. Die Menge entspricht 10,5 g Beclomethasondipropionat mit
einem Titer von 100%. Das Produkt wird in 4,lH7i;
5 6
Freon 11, welches 3 mg Sorbitantrioleat enthält, Die auf diese Weise vorbereiteten Behälter werden
dispergiert. Die Suspension wird in Aluminiumbehältern mit Dosierventilen für 50 μ| verschlossen. Jeder
in einer Menge von 4,2 g je Behälter dosiert. Das Behälter enthält im Durchschnitt 200 Spritzeinheiten.
Produkt wird mit 11,2g je Behälter Freon 12 unter Bei der Erogation werden 75 mg des gepreßten
Druck eingefüllt. ~> Gemisches versprüht. Dies entspricht 0.50 mg von BDP.
Claims (2)
1. Verfahren zur Umwandlung von 9a-Chlor-16j3-methyl-prednisolon-17«,21-dipropionat,
welches ein Anwachsen der Kristalle durch Aerosol in chlorfluorierten
Treibstoffen aufweist, in eine kristalline Form, die diesem Anwachsen gegenüber nicht mehr
empfindlich ist, indem man das Steroid aus einem Lösungsmittel kristallisiert und das erhaltene Produkt
mikronisiert, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Lösungsmittel Essigsäureäthylester einsetzt.
2. Aerosolzubereitdng, enthaltend 9Ä-Chlor-16/J-methyi-prednisolon-!/.-i,21-dipropionat,
das dem Verfahren gemäß Anspruch 1 unterworfen worden ist.
Applications Claiming Priority (1)
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| DE3018550A1 DE3018550A1 (de) | 1980-12-11 |
| DE3018550C2 true DE3018550C2 (de) | 1982-07-15 |
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ID=11203146
Family Applications (1)
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Country Status (3)
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| DE3238569A1 (de) * | 1981-10-19 | 1983-05-05 | Glaxo Group Ltd., London | Steroid-verbindung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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| MX9304585A (es) | 1992-07-31 | 1994-03-31 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata. |
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- 1980-05-27 NL NLAANVRAGE8003049,A patent/NL181198C/xx not_active IP Right Cessation
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