DE2100475C3

DE2100475C3 - 21 Ester des Prednisolons und Dexamethasons mit S haltigen Amino sauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2100475C3
Application number: DE2100475A
Authority: DE
Inventors: Oron Bretteville; Claude Dr. Lafille
Original assignee: Clin-Byla Sa Paris Ets
Current assignee: Clin-Byla Sa Paris Ets
Priority date: 1970-02-11
Filing date: 1971-01-07
Publication date: 1973-11-22
Also published as: FR2077750A1; BE762732A; US3702335A; DE2100475B2; DE2100475A1; FR2077750B1; GB1324911A; ES387707A1; CA939335A

Description

Die vorliegende Erfindung hjirilTi Verbindungen er folgenden Formel

CU, R₄ H₁C - O CO CH

^K HO

OH

HO

ο--

η der R, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom. <- ein Wasserstoffatom oder eine Meth\lgnippe. R, κ-η Benzyloxyrest oder die Methylgruppe und R^ die iruppieruna

-CH₂-S-CH₃

— S — COO — CH, — C₆H,

S C H?

C ^

darstellen, unter der Maßgaae. daß. falls R₃ eine Methylgruppe ist, R₁ und oder R₂ kein Wassersioff-Htorn und R₄ keine

- S - ■ COO — CH₂ — C_hH₅-Gruppe

3°

nedeuten.

Bei lokaler Anwendung zeigen die obigen Verbindungen eine interessante entzündungshemmende Wirkung, die im allgemeinen weit über der entzündungshemmenden Wirkung der den Estern zugrunde liegenden Steroide liegt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, welches in einer Anwendung der Methode von W. T. M ο r e 1 a η d (Journal of Organic Chemistry. 1956. 21. 820: Shunsaku N ο g u c h i. Yakugaku Zasshi. 81. 373) besteht.

Nach diesem Verfahren läßt man das Der'vat der Aminosäure

CW₂ R₄

45

HO-CO

NH-COR₃

mit der 21-Jodverbindung folgender Formel

CH₂I

CO

OH HCW

reagieren. Die Veresterung kann in Gegenwart eines Akzeptors für Jodwasserstoffsäure durchgeführt werden, insbesondere in Gegenwart von Triäthylamin; vorzugsweise verwendet man als Verdünnungsmittel Dimethylformamid an Stelle des üblicherweise als Verdünnungsmittel eingesetzten Acetons.

Zur Herstellung der Aminosäuren mit blockierter Aminogruppe und Mercaptogruppe kann man das ■•<>n ü ο 1 d s c h m i d t und J u t z. Ch .:iiische Berichte. 1953. S6. 1116. beschriebene Verfahren oder das Verfahren von Wnüd.du V i g η e a lid. journal of Biological Chemistry. 193°. 13U. 110. anwenden.

Zur Isolierung des gewünschten listers kann man dem Reaktionsgemisch ein Verdünnungsmittel, wie Athylacetal oder Methylenchlurid. zugehen, die organische Lösuna mehrmals mit Wasser waschen, um das Dimethylformamid zu entfernen, über Natriumsulfat trocknen und durch Lindampfer, vom Verdünnungsmittel befreien. Der Rückstand kann durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie /.. Ii lsopropanol. ■J:urüi Losen in tinem Kohlenwasserstoff, wie z. B. Ben/oi. mit anschließender Ausfüllung durch Fetrolaihcr. wobei gegebenenfalls eine ehroniaiouraprv.schc Ranigunu vorhergehen kann, gereinigt werden.

Die ernndungsgemäiieri Produkiesindweilie Puhur. die sich bei der chromatographischen Untersuchung als rein erweisen. Die Schmelzpunkte sind für die Reinheit nicht absolut charakteristisch, da dem Schmelzen eine F.rweichung vorangeht. Die Schmelzpunkte werden trotzdem in den Beispielen genannt.

Die 1R-Spektren entsprechen den oben zugeordneten Strukturen; sie zeigen zwischen 1500 und 1550 cm"¹ in Kaliumbromid eine starke Bande, entsprechend der Amidbande II.

Auch die kernmagnetischen Resonanzspcktren sind in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.

Die Herstellung der 21-Jodverbindungen nach obigem Verfahren kann aus dem 21-Alkohol in zwei Stufen erfolgen: zunächst wird mit p-Toluolsulfonsiiurechlorid in Dimethylformamid die Chlorverbindung hergestellt, daraus wird mit Natriumjodid in Aceton die gewünschte Judverbindung gebildet.

Zur Herstellung der Jodverbindung kann man an Stelle der 21-Chlorverbinr'ang auch das Methansu'fonat des Steroidalkohols verwenden. Dieses kann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid auf den Steroidalkohol in Pyridin in einem Eisbad hergestellt werden.

In den folgenden Beispielen wurden die KMR-Spektren mit einem Spektrometer Varian A 60 in Deuterochloroform gemessen, mit Tetramethylsilan als innerer Bezugssubstanz. Die IR-Spektren wurden in Dispersion in Kaliumbromid bestimmt.

Beispiel 1

21-(3-Carbobenzoxyamino-2-oxo-l-o ..a-

6-thia-heptyl)-ll/-i.l7,i-dihydroxy-3.2Ü-dioxo-

pregnadien-(1.4)

4.5 g des 21-Jodderivats von Prednisolon werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triäthylamin und 3,38 g (1.25 Äquivalente) N-Carbobenzoxy-DL-methionin zugesetzt. Diese Lösung wird 1 Stunde lang unter Rühren bei 45^CC gehallen. Nach Behandlung mit Äthylacetat, aufeinanderfolgenden Waschen mit verdünnter Salzsäure. Natriumcarbonatlösung und verdünnter Bisulfitlösung. schließlich mit Wasser, dem Trocknen und Eindampfen erhält man das Rohprodukt. Dieses wird in Methanol aufgenommen und mit Entfärbungskohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle und Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in einer minimalen Benzolmenge gelöst, dann wird mit Petroläther ausgefällt. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 92 bis 94 C.

Das kernmagnet ,ehe Rcsc lanzspektrum zeigt insbesondere 5 Peaks: IX-Melhyl und 19-Me.thyl (O'ri ppm und 1,46 ppm); CW , in S CW^ (2.1 ppm): (11, inC„H-, (11,(5,11 ppm); C,,l I₅ (7.33 ppm).

Beispiel 2

.11-(.!-( aib()ben/.oxyamini)-8-phenyl-2.6-dioxo-

1.7-di()xa-5-thia-iiciyl)-1l/ί,Ι 7<i-dihydroxy-3,20-dioxo-

prei!iiadien-(l,4|

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel I, jedoch unter hrsatzdes N-Carbobenzoxy-Di -methioluiis durch N,S-Dicarbohenzoxy-i-cystein, unter Auwendiinj¹ siöcluoinetrisciicr Mengen. Man erhall ein Pindukt vom Sclimelzpunk M) his 92 C. KMK-Spekiium: C₁₁II₅ (7,3 ppm); CW, in

NH COO CU., C₁₁II₅ (5,2 ppm); CiI., in

S COO CII, --C₁₁H,

(5,tW ppm); IS-Methyl und 19-Melhyl (1,45 ppm und 0,95 ppm).

Beispiel 3

21 -(3-( arbobenz.oxyamino-6-pheny 1-2-oxo-1 oxa-.vtlua-hexyl)-! I,i,l7/i-dihydroxy-3,20-dioxo-

pregnadien-(l,4)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das Steroid-Ausgangsmaterial mit einer stöchiomelrischen Menge N-Carbobenzoxy-S-henzyl-i -cystein umgesetzt. Dabei erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt SS bis 90 C.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt unter anderem 6 Peaks, die für folgende Gruppen charakteristisch sind: zwei C_nIl₅-Gnippen; eine bei 7,33 ppm, die andere bei 7.2S ppm; -- CH, in der Kette

COOCH, --C₀H, bei 5,11 ppm; CH, in der Kette S CH, - C₀H₅

bei .V5 ppm; IS-Methyl und l^l>-Methvl bei 1.45 ppm und 0,^l>2 ppm

Beispiel 4

21-(3-Acetylaiviino-2-oxo-l-oxa-6-thie-heptyl)-

1 l,,',P,--uihvdro\y-9_(l-tluor-l6(!-niethyl-3.20-dioxo-

pregnadien-U.4)

^l>,5 g der 21 -Jodverbindung von Dexamethason und 17 g N-Acetylmethionin werden in HKImI Dimethylformamid gelöst, dann werden !5 ml Triethylamin zugegeben. Unter Rühren wird die Lösung 2 Stunden lang bei 40' C gehalten, der Rückstand wird mit 400 ml Athyhicetiu aufgenommen, die organische Phase wird sorgfältig mit Carbonatlösung und dann mit verdünnter Salzsäure, dann mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Dann wird ü". er Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Isopropanol aufgenommen, danach UiLU mau kristallisieren. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 127'C. KMR-Spektrum: CH₃ in S - C H₃ (2.1 ppm) und in CO-CH, (2.03 ppm): IR-Spektrum: C-O Komplex bei 1660 cm"'; starke Bande C =-- 0 Komplex bei 1700 bis 1760 cm"¹; starke Bande C ----Q-Amid Il bei 1540 cm"'.

Beispiel 5

21-(3-Carbobenzoxyamino 2-oxo-l-oxa-6-thia-heptyl)-ll,;,17<i-dihydroxy-9a-fluor-

16-i-meih\l-3.20-dioxo-prcgn:idien-(1.4|

3 g der 21-Jodverbindung des Dexameihasons und 2.1 g"N-Carbobenzoxy-ui.-Methionin werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triathylamin zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 40 C wird das Produkt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert. Schmelzpunkt 113 bis 115 C.

1R-Spektrum:um 1530 cm"' (Amid II): CO konjug. hei !650cm"¹; C= O Komplex um 1650cm ' und 1715 cm ' mit Inflexion ' >ά 1750 cm

-1

Beispiel 6

21-(3-Carbobenzoxyamino-8-phtiiyl-2.6-dioxol.7-dioxa-5-thia-octyl)-l I,i.l7«-dihydroxy-9a-fluor-^2:> 16(i-methyl-3.20-diüxo-pregnadien-( 1,4)

ICg des 21-.lodderivats von Dexamethason und 9.4 g N.S-Dicarbobenzoxy-i -cystein werden in 100 m! Dimethylformamid gelöst, dann werden 12 ml Tri-

,o äthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Dann wird das Produkt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert. Schmelzpunkt 90 bis 92' C.

IR-Spektrum: starke Bande um 1520 cm"¹

(Amidll): C = O Komplex um 1650cm"¹ und 1710 cm ' mit einer Inflexion bei 1750 cm"¹.

Beispiel 7

2l-(3-Carbobenzoxyamino-6-phenyl-2-oxo-l-oxa-5-thia-hexyl)-ll,i.l7,i-dihydroxy-9(.-fluor-16i!-methyl- 3.20-dioxo-pregnadien-( 1.4)

3,5 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasons und 3.2g N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cystein werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 6 ml Triethylamin zugegeben, und danach wird 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Das Produkt wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert. Schmelzpunkt 142 bis 143 C.

su IR-Spektrum- starke Bande um 1520 im"¹: C =-- O Komplex um 1650. 1710 und 1750 cm"¹.

Beispiel S

21 -(3-Acety lamino-6-pheny 1-2-oxo-1 -oxa-5-thia-hexyl)-11 .·>'. 17,,-dihydroxy-9.i-fluor-16-i-methyl-3.20-dioxo-pregnadien-( 1.4)

2.7 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasons und 1.7 g N-Acetyl-S-benzyl-L-cysiein werden in 25 ml

pe Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triethylamin zugegeben, und man erwärmt 2 Stunden lang ante- Rühren auf 40^: C. Sodann wird das Produkt. wie im Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Schmelzpunkt 95 bis 97 C.

P5 1R-Spek;rum: starke Bande um 1540 cm"¹: C = O Komplex um 1650. 1715 und 1740 cm"¹.

Die neuen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkuns bei lokaler Verab-

reicluing untersucht. Dabei wurde; folgende Proben durchgeführt:

1. Linlluß ;mf die Umwicklung subkutaner Granulome bei der Ratte: !Einverleibung der Test verbindung mit

dem Wattebällchen

Üie topische entzündungshenirniMidi.· Wirkung tic; erfindungsgcmäßen Verbindungen wurde nach der Methode von H c r s h b e r g c r, C a 1 h ο u η. Endocrinology 1957.60. 153, ermittelt

Bei diesem Test werden reine Wattcbällchcn sowie WaUebiillchen von gleichem Gewicht mit der Testverbindung imprägniert, unter der Haut der Versuchstiere implantiert. Die Versuche wurden mit männlichen Ratten, Stamm Charles River, vom mittleren Körpergewicht von 200 g durchgeführt.

Die Tiere wurden in Gruppen von 10 unterteilt, dann erfolgte die Implantation der Wattebällchcn bei leichter Ätheranästhesie. Jede Ratte erhält zwei Bäll chen auf der Rückenseite und zwei Bällchen auf der Brustseite.

Die Imprägnierung der Bällchen wird wie folgt vorgenommen: Die Testverbindung wird in Dioxan gelöst unter Herstellung von Lösungen verschiedener Konzentration, wodurch man Undkoir/enlrationen von 0.001 bis 4 mg pro Bällchen einstellen kann. Vor der Implantation wird das organische Lösungsmittel ab-

S jiedunstcl.

Jede Verbindung wird bei verschiedenen Dosen getestet, wobei jeder Versuch mit 10 Ratten durchgeführt wird. Jedem Versuch mit Testverbindung steht ein Vergleichsversuch mit 10 Vcrglcichstieren gcgenüber, denen Wattebällchcn implantiert werden, die

lediglich mit Lösungsmittel imprägniert waren. Dieses

Lösungsmittel wurde unter identischen Bedingungen

vor der Implantation abgedunstet.

Am 7. Tag nach der Implantation werden die Tiere

getötet. Die um die Wattebällchen gebildeten Granulomc werden entfernt. 48 Stunden lang getrocknet und dann gewogen. Dann wird das Gewicht der Granulome der mit den Testverbindungen behandelten Tiere und der Granulome der Vergleichsticre verglichen In der folgenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse in der prozentualen Abweichung des Gewicht; der behandelten Granulome, bezogen auf das Gewich¹ der Granulome der Vergleichstiere und als Funktior der jeweiligen Dosis aufgeführt.

Tabelle

Prwiuki ^cüiäS Beispiel

Derivate des Prednisolons 1

3

Prednisolon Derivate des Dexamethason

4

5

6

7

8

Dexamethason

Dosis pro Wattebausch (tni!l

0.001	0.1X15	0.01	O.UJ>	Ο,Ο.ι i	-52.9*)	-43.7*
-11*)	-26.6*1	-29.7*)			-67.2*1	-46.0*
-34.1*)	41.4*1	-40,2*)			- 63,8*)	-45.4*)
-11.3*)	-35.4*)	-26.8*)			-44.9*)	19.5*]
					- 34.8*)	-32.4*1
		- 20.2				-44.3*
-t-2.4	-1.1			-48.3*
- 22.5*)	-50*)			-51.6*
-0.4	-30.2*)			- 27.6*
+ 0.2	-26.6*)			- 18.S*
-10.6	-35.5*)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Produkt gemäß Beispiel

Derivate des Prednisolons

1

3

Prednisolon Denvate des Dexamethasons

4

5

6

7

8

Dexamethason

·) Statistische Ergebnisse.

(1.06:5

0.1 Dosis pro Wattebausch (mgt

o.sn

	*-49.2)**	*-52)**	*-64)**	-44.4
	*-61)**	-64.7·)	*-57,5)**	-54*
	*-47.7)**	*-49.4)**	*-69,5)**	*-55)**
		*-17)**	- *34,8)**
		*-47,4)**
*43.4)**
*55,4)**
*53,1)**
*33,8)**
34,9*)		*-61,1)**

Wie au- obiger Tabelle eigentlich.

der urr-:T>u:htcn Verbindungen e:re e-~:^u!:che en:- zündungshemmende Wirkung.

Die Verbindungen der Bei-r^j i. 2 ur.ci ? -ir.-i bedeutend v.:-k5am--T ·.!> Predn,- ■'.■:■■: ±:iC :n-b-.- -d-ii'e die Verbindung gerrV;^ Beispiel Z :\^:.'):: -ehr -'..:►. entzünduneshermner:.:

Ähnliche Ergebnis z: , .-. die Den·, ■:.. de- Π;\..-methasons. Die Verbindung gemäß Beispiel b ist besonders wirksam. Sie i?t noch wirksam bei einer Dosis von 0.001 mg und ergibt einen bleibenden antagonistischen Effekt auf die Ausbreitung des Granulationsgewebes.

2. Topische Wirkung auf die Nekrose
durch Schwefelsäure bei der Ratte

Die Versuche wurden mit männlichen Sherman-Ratten durchgeführt, die chemisch enthaart worden waren. Unter allgemeiner Anästhesie wurde eine Nekrose am Rücken durch Anwendung von 20°oiger Schwefelsäure während 90 Sekunden hervorgerufen.

Die Verbindung gemäß Beispiel 6 wurde in zwei verschiedenen Dosen einem hydrophilen wasserfreien

10

T :je: .ivSJtr-./.jnglycol-Salbe ge:-.^ I >P WH: •::r,·. v:!eib: Die Behandlung erfolgte dv.-^k I:r;mut!ge> F::""j'-^"i ui-hrend 5 Tagen, gerec/.ne: .-.r .^; Ta; nach ar ^s ekr^-e. Die Hautwunde wurde leden Tj.i zc-

Tabelle:

I konzer.·
j !ration. ■"

Jb Be-

hanüunc

Produki

Wasserfreies
Verdünnungsmittel

Dexamethason

Produkt gemäß Beispiel 6

Dexamethason

Produkt gemäß Beispiel 6

Bei niedriger Konzentration (0.001 %) ist der Wirkungsunterschied zwischen der erfindun«sgemäßen Verbindung und dem Dexamethason besonders stark.

0.001	-40
0.001	-4"
0.003	-54
0.003	— V

3. Hautdurchdringung

Die Penetration durch die Haut wurde an rasierten Katten untersucht, wobei mit Sherman-Ratten mit ocsnnrjer Haut eearbeitet wurde. Nach dem Rasieren Polyäth)lenglycol-Salbc gemäß USP WH. die Konzentration beträgt 0.1% (Dexamethason).

Die Penetration wurde nach folgenden Kriterien

wird eine Creme, welche die Versuchsverbindung ent- 30 beurteilt: Veränderung des Körpergewichts. Menge

hält. 5 Tage lang einmal pro Tag auf die beiden Flanken aufgetragen, wobei genau 2 Minuten lang einmassiert wird. Nach jeder Applikation wird sorgfältig abgewischt. Das Verdünnungsmittel bzw. der Träger ist ebenso wie im vorangehenden Verbuch der zirkulierenden Lymphocyten nmr⁵. Verhältnis polynukleare mononukleare, jeweils pro tnnr\ Gewichtsveränderung von Thymus und von Milz. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 3 zusammengestellt:

Tabelle 3

Produkt

Verdünnungsmittel

Dexamethason

Beispiel 6 Beispiel 7

I "".	Th>mu* '<	* &	Polvnuklearc neuirophilc I	nach	3475 j	>mphoc\ter
Körper gewicht		I · Miiz	vor	Behandlung	6110 Ϊ	*I ' . * I**
			3470	.MOO :	' ΐ '
' -(-2.5	-75.9		3840	3910 :	-»•13
-16.9	- 73.5 ;	-58.8	2965	ί 69.')
-15.7	. -75.1 I	-56	2885	♦ 102
-16.6	-65.6	' 72,4

Tabelle 3 (Fortsetzunc)

Produkt

Mononukieare	I.vmphi"s.'ten	+ 18.9	Pol>	Mom
vor	na^h	-82.5	VOt Behan	nach
Behi^dlung	Behandlung	-79.5	■ - -■- 0.336	0.28
10 335	12 110	-87.7	0.410 j	3.94
9 350	1 WH)		0,304 ί	2,80
9 740	1 964	0,240 I	2,66
12 045 i	1470

Verdünnungsmittel
Dexamethason....

Beispiel 6

Beispie! 7

*l Mittel deT individuellen Abweichung. Dieser Wen ist daher vom berechneten Mittdwert verschieden.

Bei der in den obigen Versuchen angewandten 65 zahlreiche Haar-Folükel perforiert ist. Bei diesen Konzentration ist die Penetration sehr stark, ent- relativ hohen Konzentrationen sind zwischen den

sprechend den Eigenschaften der Haut von Ratten, einzelnen Verbindungen nur geringe Unterschiede be-

die eine sehr dünne Epidermis besitzen, weiche durch merkbar. Beurteilt man jede Verbindung jedoch unter

Gesamtbewertung, so zeigt sich, daß die Verbindung gemäß Beispiel 6 die geringste Peneiration aufweist, zugunsten einer lange anhaltenden lokalen entzündungshemmenden Wirkung. In der folgenden Tabelle wird die stärkste Wirkung in jedem Fall mit der Zahl i bewertet:

Körpergewicht ....

1 Thymus

IMiIz

. I Lymphocyten ...

I Poly/Mono

Gesamt

U.indi'iniiung	Dexa methason	Bei .picl
Ver dünnungs mittel	-)	4
5	1	4
5	2	4
5	3	4
5	1	->
5	9	19
25

Beispiel

4. Durch Schwefelsäure nekrotische Haut bei Sherman-Ratten

Die Versuchsanordnung war wie im Abschnitt 2 beschrieben. Die Entwicklung des Körpergewichts sowie des Gewichts von Thymus und Milz am Ende der Behandlung erlaubten eine Beurteilung der Penetration durch die nekrotische Haut. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Wasserfreie
Verdünnungsmittel

Dexamethason

Konzentration

0.001

Veränderung

des

Körpergewichts

+ 3,9 -7,3

Veränderung

des Thymus

-34 -49

Veränderung der Milz

- 16.5 -27.4

Beispiel 6
Beispiel 7
Dexamethason
Beispiel 6
Beispiel 7

Konzentration

Veränderung

des

Korpergewichts

Vcrändcrunu

de·;
Thxmus

("eil

0,001
0.001
0,003
0,003
0.003

-9.2
-8,1
-7,5

- 34.9

- 20.9
-85
-86
-85

Veränderung
der Milz

I⁰Ol

-7.8
-3.2
-9.5

-12.5

-29

Die Verbindungen gemäß Beispiel 6 und 7 zeigen bei einer Konzentration von 0.00 1"ό eine schwächere allgemeine Wirkung wie die anderen beurteilten Verbindungen, woraus auf eine geringere Penetration • durch die nekrotische Haut und damit auf eine stärkere Zurückhaltung durch diese geschlossen werden kann.

Bei höheren Konzentrationen (0.003° o) ist die allgemeine Penetration erhöht, was sich, wie beim Dexamethason, in einer starken Involution von Thymus und Milz und einem Verlust an Körpergewicht ausdrückt.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind den Ausgangssteroiden ähnliche Entzündungshemmer. Ihre topische Wirkung ist jedoch günstiger ebenso wie die allgemeine Diffusion, so daß Nebenwirkungen im allgemeinen weniger stark sind. Dieses Phänomen ist besonders ausgeprägt bei der Verbindung gemäß Beispiel 6.

Diese Verbindung zeigt eine besonders lokalspezifische Wirkung. Sie kann in Form von Pomaden. Cremes. Lösungen. Emulsionen. Aerosolen, Implantaten und anderen, zur lokalen Verabreichung geeigneten Formen angewandt werden. Die erfindungsgeniiißen Verbindungen können zur Behandlung von lokalen Beschwerden, entzündlichen, allergischen und anderen Zuständen, die einer Therapie durch Cortico-Steroide zugänglich sind, eingesetzt werden.

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel

HX-O-CO- -(H

- C

\HCOR_:

OH

HO

R,

η der entweder R₁ und R₂ WassersiofTatome bedeuten oder R₁ ein Fluoratom, während R₂ eine Methylgruppe darstellt, R₃ den Benz\!oxyrest oder die Methylgruppe und R₄ die Gruppierung

— CH₂ - S — CH₃ -S-COO CH₁-C_nH,

oder

-S —( H₂-C₆H₅

darstellen, unter der Maßgabe, daß. falls R, eine Methylgruppe ist. R₁ und/oder R₂ kein Wasserstoffatom und R₄ keine

— S COO-CH₂-C₆H₅-GrUpPe bedeuten.
2. Verbindunu der Formel

HO

CH₂ — S — COOCH₂ — C₆H₅

H,C—O —CO —C

C=O H NH-COOCH₂-QH₅

CH₃

OH
3. Verbindung der Formel

HO

CH₂-S- CH₂ — QH₅

H,C-O —CO —C

CO, H NHCOOCH₂-QH₅
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der Formel

CH₂-R₄ mit einer Verbindung der Formel

H₂C-I

C = O

/\ 1
HO

HOCO — CH

in Gegenwart eines Jodwasserstoffsäureakzeptors umsetzt.

NHCOR,