DE2550867C2

DE2550867C2 - Verfahren zur Herstellung von 7β-Benzylidenamino-7α-methoxy-3-cephem-Verbindungen

Info

Publication number: DE2550867C2
Application number: DE2550867A
Authority: DE
Inventors: Akiko Tama Saitama Ando; Masami Tokio / Tokyo Fukushima; Hideo Yokohama Kanagawa Nakao; Hiroaki Yokohama Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-11-15
Filing date: 1975-11-12
Publication date: 1984-08-23
Also published as: DK155671B; NL7513423A; SE7512830L; DK155671C; FR2291205B1; US4048155A; CA1059990A; FR2291205A1; GB1488068A; DE2550867A1; NL183650C; DK515875A; JPS5159890A; CH618702A5; NL183650B; JPS5521753B2; SE431210B

Description

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, eine Carbamoyloxymethylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkylthiomethylgruppe oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe darstellt, R², R^J. R⁴ und R\ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine lsopropylgruppe oder eine tcrt.-Butylgruppe darstellen und Y⁺ ein Alkalimetallion oder ein Ammoniumion der Formel

R_c—N⁺—R,

Rd

darstellt, worin R_;„ Ri,. R.- und Rj, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppc mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Fhenylgruppe oder eine Phenylalkylgnippc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen oder R_-1 und Rb zusammen mit N einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können oder R_a. Rh und R₁- zusammen mit N einen heteroaromatischen Ring bilden können, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Benzylidenamino-3-ccphcm- Verbindung der Formel (II)

HO

CH =

COO" Y⁺

worin R¹, R², R¹, R\ R^s und Y⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter Verwendung von Bleidioxid, Dicyanodichlorchinon, ten. -Butylhypochlorit oder N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid als Oxidationsmittel oxidiert und das erhaltene Produkt mit Methanol umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation und die Methoxylierung gleichzeitig in einer Stufe unter Verwendung des in Anspruch 1 angegebenen Oxydationsmittels durchgeführt werden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren /ur Einführung einer Methoxygruppe in 7A-Stellung eines 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivaies. welches die Oxydation eines Salzes eines 7-Benzylidenamino-3-cephem-4-carbonsäurederivates und die Umsetzung des Produktes mit Methanol umfaßt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7_/oi'-Benzylidenamino-7<*-methoxy-3-cephem-Verbindungen der Formel (I)

R³ R²

OCHj

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Cyanomethylgruppe. cine Acy loxy met hy !gruppe, eine Carbamoykjxymethylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkylthiomeihyigruppe oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe darstellt, R², R^J, R⁴ und R', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Isopropylgruppe oder eine iert.-Butylgruppe darstellen und Y* ein Alkalimetallion oder ein Ammoniumion der Formel

Rb

Re-N⁺-R.

coo-

10

darstellt, worin R₀, Rb, Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- is teil darstellen oder R_a und Rt, zusammen mil N! einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können oder Rj. Rb und Rc zusammen mit N einen hetoroaroniatisci.en Ring bilden können, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Benzyliden-amino-3-cephem-Verbindung der Formel (I I)

J(I

25

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Y⁺ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter Verwendung von Bleidioxid, Dicyanodichlorchinon, tert.-Butylhypochlorit oder N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsucchinimid als Oxidationsmittel oxidiert und das erhaltene Produkt mit Methanol umsetzt.

In der vorstehenden Formel (I) ist R¹ vorzugsweise eine Acyloxymethylgruppe wie eine Alkanoyloxymcthylgruppe, z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymeihyl, Pivaloyloxymcthyl oder eine Aroyloxymethylgruppe. z. B. Bcnzoyloxymcthyl, eine Alkoxymeihylgruppe wie Methoxymethyl. Äthoxymclhyl und Butyloxymethyl. eine A!kylthiomethylgruppe wie Melhylthiomcthyl. Äthylthiomcthyl, Propylihiomethyl oder eine heterocyclische J5 Thiomethylgruppe wie 2-Pyridylthiomcthyl, 1-Methyl-1 H-tctrazol-5-ylthioinethyl, 2-(1.3.5-Tria/olo)-thiomethyl, 3-Pyrazolothiomethyl, t-lmidazolinylthiomcthyl. 5-Mcthyl-l,3,4-thiadia/.olyl-2-thiomcihyl. Beispiele für die Bedeutung von Y⁺ sind eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl. Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl und tcrt.-Octyl, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohepiyl oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im -to Alkylteil wie Benzyl oder Phenüthyl, oder R_n und Ri, können zusammen mil N unter Bildung eines gesättigten heterocyclischen Ringes wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin verbunden sein, oder R.,. R|, und R₁- können zusammen mit N unter Bildung eines hetcroaromalischcn Ringes wie Pyridin, Picolin. Lutidin. Chinolin. Chinaldin und Pyrimidin verbunden sein.

Das bevorzugteste Kation als Y⁺ ist das Lithiumion, Natriumion, tcrt.-Butylammoniumion. teri.-Octylammoniumion, Dicyclohexylammoniumion, Diisopropylammoniumion, Triäthylammoniumion und Trimethylbe^zylammoniumion.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 7/?-Benzylidenamino-7_lir-methoxy-3-cephem-Verbindungender Formel (I), worin R¹ eine Methylgruppe, Niedrigalkanoyloxymethylgruppeoder 1-Niedrigalkyl-substituierte Tetrazol-5-yl-thiomethylgruppe darstellt, R² und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellen, R^J und R⁴ eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe darstellen und Y⁺ das Natrium-, Lithium-, tcn.-Butylammonium-. tert.-Octylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Diisopropylammonium-, Triäthylammonium- oder Trimethylbenzylammoniumion darstellt.

\ Als Verfahren zur Einführung einer Alkoxygruppe in 7«-Stellung der Cephem-Kerne waren bisher bekannt:

(a) ein Verfahren, welches die Diazotierung der 7-Aminocephalosporansäure und Umwandlung des Substituenten in 7-Stellung in eine Alkoxygruppe umfaßt (japanische Patentpublikation 931/72),

(b) ein Verfahren, das die Umsetzung einer 7-Benzylidenaminoverbindung mit einem Dialkylperoxyd oder ähnlichem umfaßt (japanische Patentpublikation 42 691 /72),

(c) ein Verfahren, das die Thioalkylierung oder Fluorierung und Acylierung einer 7-Benzylidenaminoverbin- mj dung und Umwandlung des Substituentcn in 7-Stcllung in eine Alkoxygruppe umfaßt (). O. C. 38 943 und 2857,(1973)),

(d) ein Verfahren, das die N-Chlorierung der 7-Acylaniinogruppe, die Überführung der N-chlorierten Gruppe in eine Acyliminogruppe und die Addition von Methanol daran umfaßt (J. A. C. S. 95 2403, (1973)).

to

Die vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren haben jedoch mehrere Nachteile, die beispielsweise darin bestehen, daß zahlreiche Reaktionsstufcn und komplizierte Verfahrensschritte erforderlich sind, wobei das vorstehend genannte Verfahren a) zu schlechten Ausbeuten führt und die Verfahren b) bis d) in technischer

Hinsicht nachteilig sind, beispielsweise aufgrund der erforderlichen tiefen Temperaturen.

Demgegenüber betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für antibiotisch wirksame ^-Lactame, das die Nachteile dieser bekannten Verfahren nicht aufweist Der Erfindung liegen nämlich gründliche Untersuchungen über die Alkoxylierung eines Cephem-Kerns in 7-Stellung zugrunde, wobei ein verbessertes und einfach« Verfahren entwickelt wurde, das sich von den bekannten Methoden grundlegend unterscheidet und bsi dem kaum Nebenprodukte gebildet werden und während der Reaktionsstufen keine niederen Temperaturen erforderlich sind.

Verbindungen der vorstehenden Formel (I), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, stellen neue Verbindungen dar und sind wertvolle Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von

ίο Cephalosporinverbindungen mit einer Methoxygruppe in 7A-Stellung, insbesondere von antibakteriellen Verbindungen. Wenn beispielsweise eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) mit einer Hydrazinverbindung zur Abspaltung der Benzylidengruppe in 7-Stellung behandelt wird, die Aminogruppe in 7-Stellung acyliert wird und anschließend die acylierte Verbindung mit einer Säure zur Überführung in eine freie Carbonsäure kontaktiert wird, ksnn eine als Arzneimittel wertvolle Cephalosporinverbindung erhalten werden. Demzufolge können 7/i-Methoxycephalosporinverbindungen mit wirtschaftlichen und industriellen Vorteilen über die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Anwendung des erfindungsgernäßcn Verfahrens erhalten werden.

Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Oxydationsstufe durch Kontaktieren der Verbindung der Formel (11) mit dem angegebenen Oxydationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die verwendeten Oxydationsmittel führen, ohne den Cephem-Kern anzugreifen, den Phenolteil in der Benzylidengruppe in die entsprechende chinoide Form über. Die eingesetzten Oxydationcmittei umfassen Bleidioxyd, Dicyanodichlorbenzochinon als Chinonderivat mit starker Oxydationswirkung, tert-Butylhypochlorit in Gegenwart einer Base, die ein Phenolation erzeugt, und N-Bromsuccinimid und N-Chlorsuccinimid als Halogenverbindungen mit Oxydationswirkung.

Als Lösungsmittel kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol und Toluol, ein halogenierter Kohlen-

wasserstoff wie Chloroform und Methylenchlorid und ein Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Reaktion kann mit einer slöchiometrischen Menge emes Oxydationsmittels ablaufen, jedoch kann eine überschüssige Menge des Reagens in der 1,1 —lOfachen molaren Menge im allgemeinen zur Beschleunigung der Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur erfolgen, jedoch kann sie bei einer höheren oder niedrigeren Temperatur ablaufen.

Die für die Reaktion benötigte Zeit kann hauptsächlich je nach dem Ausgangsmaterial, dem Oxydationsmittel, der Art des Lösungsmittels, der Reaktionsteiuperatur und ähnlichem variieren, jedoch kann sie im allgemeinen etwa 10 Minuten bis einige Vielfache von 10 Minuten betragen. Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (H), die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, können in situ durch Umsetzung einer 7-Aminocephalosporinverbindung mit einem Arylaldehyd vor der Durchführung des erfindungsge-

J5 mäßen Verfahrens erhalten werden und als solche verwendet werden. Das durch die Oxydation erhaltene Produkt kann in üblicher Weise isoliert werden. Das Oxydationsmittel wird beispielsweise durch Filtration aus der Reaktionsmischung abgetrennt, und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Produkt erhalten wird, welches nach einem üblichen Verfahren, z. B. Säulenchromatographie gereinigt werden kann, jedoch kann das Filtrat als solches ohne Isolierung und Reinigung des Produktes als Lösung des Ausgangsmaterials in der anschließenden Stufe gemäß dem crfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Die Methoxylierungsstufe kann leicht durch Kontaktieren des vorstehend erhaltenen Produktes mit Methanol durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einer stöchiomctrischcn Menge Methanol ablaufen, jedoch kann im allgemeinen Methanol in der etwa lOfachen bis lOOfachcn molaren Menge zur Unterstützung der Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und die Reaktion kann im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch kann sie auch bei einer höheren oder niedrigeren Temperatur ablaufen. Die für die Reaktion benötigte Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, der Reakiionstemperatur und ähnlichem, jedoch kann sie im allgemeinen etwa 0,5 bis einige Stunden betragen. Abgesehen vom Fall, bei dem als Oxydationsmittel beispielsweise Bleidioxyd verwendet wird, welches leicht aus der Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion abgetrennt werden kann, können die beiden Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise gleichzeitig durch Umsetzung mit dem Oxydationsmittel in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden.

In diesem Fall kann die Reaktion leicht nach der folgenden Verfahrensweise durchgeführt werden. Zu einer Lösung der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (H) in einem geeigneten Lösungsmittel wird Methanol zugegeben, und anschließend wird das Oxydationsmittel beispielsweise Dicyanodichlorbenzochinon oder tert.-Butylhypochlorit in Gegenwart einer Base zugegeben. Bezüglich des bei dieser Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, so lange es nicht an der Reaktion teilnimmt, so daß verschiedene inerte organische Lösungsmittel verwendet werden können. Beispiel für solche Lösungsmittel sind beispielsweise Äiher und Tetrahydrofuran. Das für die Methoxylierungsreakiion verwendete Methanol

mi kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Das Oxydationsmittel kann vorzugsweise in einer stöchionietrisehen Menge oder einer geringfügig überschüssigen Menge verwendet werden, wobei bei der Verwendung einer halogenieren Verbindung als Oxydationsmittel eine aqtiiniolare Menge einer geeigneten Base zusätzlich verwendet wird.

Als Base- die bei der Reaktion verwendet werden kann, seien beispielsweise basische Metallverbindungen und

im basische Stickstoffverbindungen genannt. Als Beispiele für basische Metallverbindungen seien beispielsweise Alkoxyde *Vie Lühiummeihylat genannt.

Als Beispiele für basische Stickstoffverbindungen seien verschiedene Arten von Aminen genannt, worunter tertiäre A'iiine. beispielsweise DBU (1.8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undccen) vorzugsweise verwendet werden kön-

nen. Alkalimetallalkoxyde können bevorzugt verwendet werden.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine besonder Beschränkung, jedoch kann /ur Minimierung von eventuell auftretenden Nebenreaktionen eine relativ niedrige Temperatur bevorzugt sein, und die Reaktion kann vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur und bevorzugter unterhalb 0' C durchgeführt werden. Die für die Reaktion benötigte Zeit kann variieren, hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art des Oxydationsmittels und der angewandten Reaktionstemperalur und ähnlichem, jedoch betrügt sie im allgemeinen einige Minuten bis einige Mehrfache von 10 Minuten.

Die methoxylierten Verbindungen können aus der Reaklionsmischung in üblicher Weise isoliert werden. Beispielsweise werden das Lösungsmittel und überschüssiges Methanol aus der Reakiionsmisehung entfernt, wobei ein amorphes Endprodukt erhalten wird, welches dann nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie, gereinigt werden kann. Das im erfindungsgcniäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial gemäß der vorstehenden Formel (II) ist neu und kann wie folgt hergestellt werden:

R³ R²

HO—<f~V-CHO + NH₂

R⁴

R³ R²

HO--f\— CH = N

J(I

R⁵

30

In den vorstehenden Formeln besitzen R¹ bis R"' und Y⁺ die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Reaktion kann mit Hilfe üblicher Methoden bzw. Vorrichtungen durchgeführt weiden und wird nachstehend veranschaulicht.

Die Erfindung wird näher aufgrund der folgenden Beispiele und Be/.ugsbeispiele veranschaulicht.

Bezugsbeispiel 1

Dicyclohexylammonium-7/y-(4-hydroxy-3,5-di-terl.-butyl-benzylidenamino)-S-aceioxymeihyl-S-eephem^-earboxylat

Zu einer Suspension aus 29,2 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 600 ml Methanol wurden 18,1 g Dicyclohexylamin zugefügt. Die Mischung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und der so erhaltenen halbdurchsichtigen Lösung wurden 24,0 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd zugegeben, und es wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weitere 5 Std. nach Zugabe von 50 g Molekularsieb 3A (Handelsname für synthetischen Zeolith) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck kondensiert, wobei eine kristalline Substanz erhalten wurde, die nach Zugabe von Isopropanol durch Filtration gesammelt wurde. Es wurden 45,03 g des gewünschten Produktes als weiße Kristalle vom F. = 183—185° C (Zers.) erhalten.

UV-Spektrum Λ™ 280 nm

NMR-Spektrum (CDCl₃JtJ ppm: 8,53 (Singulett,-CH = N-) 7,66 (Singulett H des Benzolringes) 5,60 (breit OH) 5,37 (Dublett H in 7-StelIung) 5,19 (Dublett H in 6-Stellung) 5,05 (Dublett von Dublett -CH₂- in 3-Stellung) 3,40 (Dublett von Dublett H₂ in 2-StelIung) Z07 (Singulett CH₃CO) 130 (Singulett QCH₃J₃)

Dünnschichtchromatographie (SUiciumdioxydgel) Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol =4:1 Rr = 0.71

50 b0

Elementaranalyse für Ci-H^N jO„S:
ber.: C 66,35 H 8,28 N 6.27 S 4,79%
gef.: C 66,60 H 8,44 N 6,20 S 4,65%

Bezugsbeispiel 2

Lithium-7_/j'-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidcnaniino)-3-iTit:tliyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Suspension aus 430 mg 7/>'-Amino-3-methyl-3-cephcm-4-carbonsäure in 6 ml Methanol wurde tropin fenweise eine Lösung von 14 mg Lithium in 2 ml Methanol unter Rühren zugegeben, und anschließend wurde eine Lösung von 470 mg 4-Hydroxy-3.5-di-tert.-butylbenzaldehyd und 4 ml Chloroform zugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die unlösliche Substanz durch Filtration aus der Reaktionsmischung entfernt, und das Lösungsmittel wurde vollständig aus dem Filtrat bei Raumtemperatur entfernt, wobei das gewünschte Produkt als gelbes Pulver zurückblieb.

Dünnschichtchromatographie (Siiiciumdioxydge!)
Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 4:1
Ri = 0,50

:o Bezugsbeispiel 3

Trimethylbenzylammonium-7/y-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-1 H-tctrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

:5 Zu einer Mischung aus 8 ml Methanol und 13 ml Tetrahydrofuran wurden 984 mg 7-Amino-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-y!)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zugefügt, und unter Rühren und Eiskühlung wurden 1,36 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxyd zugegeben. Nachdem die Temperatur der Mischung Raumtemperatur erreichte und diese eine homogene Lösung wurde, wurden 712 mg 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd und 2 g wasserfreies Calciumsulfat zu der Lösung zugegeben, und die

jo Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurde das Filtrat kondensiert, wobei die gewünschte Schiffsche Base als schwachbraunes Pulver in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel)
Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 3:1
R₁ = 0,50

Beispiel 1

Dicyclohexylammonium-7,t-methoxy-7_Jij'-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung aus 13.4 g Dicyclohexylammonium-7/iA(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetOA-ymeihyl-3-cephem-4-carboxylat in 200 ml Methanol wurde auf — 15°C gekühlt, und in etwa 5 Min. wurde tropfenweise eine Lösung von 4,74 g 2.3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-bens^r.ochinon in 40 ml Methanol zugegeben. Das Rühren wurde weitere 10 Min. bei 0"C fortgesetzt, und anschließend wurden 5,60 ml Triethylamin der Reaktionsmischung zugegeben, die auf etwa 50 ml unter vermindertem Druck kondensiert wurde. Drei bis vierhundert ml Chloroform wurden der Mischung zugegeben, und die Mischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem

so Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt kondensiert, und es wurde n-Hexan zugegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der durch Filtration gesammelt wurde. Es wurden 13,03 g Dicyclohexylammonium-7A-methoxy-7/y-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-butyibenzyiidenamino)-3-aceiöxyfnethyl-3-cephem-4-carboxylat als gelbes Pulver erhalten. Eine reine Probe dieses Salzes mit einem Schmelzpunkt von 139— 141°C wurde durch Kristallisation aus einer Chloroform/n-Hexan-Mischung erhalten.

UV-Spektrum Α™ζ 283 nm

NMR-Spektrum (CDCI₃) rfppm:

838(Singulett,-CH = N-)
bo 7.57 (Singulett, H des Benzolringes)

532 (breit. OH)

436 (Singulett. H in 6-Stellung)

4.87 (Singuletu -CHr in 3-Stellung)

3.47 (Singulctt. OCH₁)
η-Λ 323 (Dubleu von Dublett. U₂ in 2-Stcllung)

1.92 (Singulctt. CH ,CO)

1.40(Singulcit,qCH,)i)

Dünnschichlchromaiographic(Siliciumdioxydgcl)
Entwicklungslösungsmiltcl: Chloroform: Methanol = 4:1
Ri = 0,74

[ilementaranalyse für C'wH-,7N jÜ7.S ■ '/..CHu
ber.: C 66.29 H 8.68 N 5.6b S 4.31%
gef.: C 66.12 118.64 N 5.70 S 4.20¹Vo

Beispiel 2

Dicyclohexylammonium^rt-mcthoxy^/y-^-hydroxy-J.S-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-l H-terazol-S-yO-thiomethyl^-cephem^-carboxylat

Zu einer auf —15⁰C gekühlten Lösung von 1,45 g Dicyclohexylamnionium-7/?-(4-hydiOxy-3.5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-1 H-terazol-5-yl)-thiomcthyl-3-ccphem-4-carboxylat in 20 ml Methanol wurde η tropfenweise eine Lösung von 475 mg 2.3-Dichlor-5.6-dicyano-!.4-bcn/.ochinon in 4 ml Methanol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischling 10 Min. bei — 15"C gerührt, und anschließend wurden 100 mg 2,6-Di-tert. -butyl-p-kresol zugegeben, und es wurde weitere 10 Min. bei O¹C gerührt. Anschließend wurden der Reaktionsmischung 0,56 ml Triäihylamin zugegeben, und diese wurde dann auf etwa 10 ml kondensiert, wonach 5 ml Chloroform zugegeben wurde und viermal mit demselben Wasservolumen gewaschen :n wurde.

Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Chloroform/Äthermischung (3 :7) extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, und es wurde ein großer n-Hexanüberschuß zugegeben, um einen Niederschlag zu erhalten, der durch Filtration isoliert wurde und 926 mg Dicyclohcxylamrnonium-7,--«-methoxy-7_/$^>-(4-hydroxy-3.5-di-iert. -bu- :5 tyl-benzylidenamino)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-S-ylj-thiomcthyl-S-cephem^-carboxylat als gelbes Pulver ergab.

UV-Spektrum λ ™_X ^F 285 nm

NMR-Spektrum(CDCl.))<fppm:

8.47 (Singulett,-CH = N-)

7,61 (Singulett, H des Benzolringes)

5,60 (breit, OH)

4,98 (Singulett, H in 6-Stellung)

4,42(Singulett, -CH₃- in 3-Siellung) ü

3,80(Singulett. N-CHj)

3.48 (Singulett, OCHi)

um 3,4 (Dubleti, H.. in 2-Stellung)
1,35 (Singulett, C(CHj),)

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel)
Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol =4:1
Rf = 0,72

Beispiel 3

tert.-Octylammonium-7A-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3,5-di-icrt.-butylbenzylidenamino)-3-mcthyl-3-cephcm-4-carboxylat

Einer auf 5— 10°C gekühlten Lösung von 1,67 gtert.-Ociylammonium^/y-^-hydroxy-S.S-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in 150 ml Methanol wurden 0.70 g ZS-Dichlor-S.ö-dicyano-M-ben-ZGCiiinon zügegc-ben, und es würde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsniiscuung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck kondensiert, der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit wäßrigem 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 0,54 g tert-Octylammonium-7«-methoxy-7/?-(4-hydroxy-33-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.

NM R-Spektrum (CDCI₃) δ ppm:

8,23 (Singulett, -CH = N -) _bo

7,50 (Singulett, H des Benzolringes) 5,05 (Singulett H in 6-Stellung) 3,42 (Singulett, OCH₃)

Beispiel 4

Trimethylbenzylammonium-7it-methoxy-7y?-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymcihyl-3-cephcm-4-carboxylat

Unter Verwendung von 3,185 g Trimethylbenzylammonium^^-^-hydroxy-S.S-di-tert.-butylbenzylidenarnino)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat als Ausgangsmatcrial, derselben Reagentien unter denselben Verfahrensweisen wie in Beispiel 2 beschrieben wurden 2,56 g Trimethylbenzylammonium-7<*-methoxy-7/?-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenarnino)-3-acctoxymethyl-3-cephern-4-carboxylat erhalten.

UV-Spektrum Λ ™£ 284 ηm

Beispiel 5

Natrium-7rt-methoxy-7//-(4-hydroxy-3.5-di-tcri.-butylbenzylidenamino)-

3-acetoxymethyl-3-ccphcm-4-carboxylat

Zu einer auf —50⁰C gekühlten Lösung von 400 mg Natrium-7^-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymcthyl-3-cephcm-4-carboxylat in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol wurde >o tropfenweise 1 ml einer methanolischen Lösung von 20 mg metallischem Natrium und anschließend 110 mg tert.-Butylhypochlorit zugegeben. Die Mischung wurde 30 Min. unter Kühlung gerührt, und das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur entfernt, wobei 350 mg Natrium-7.-v-niethoxy-7/i'-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenaminoVS-acetoxy-methyl-S-cephercM-earboxylat zurückblieben.

NMR-Spektrum(DMSO-d_h)rfppm:

8.40 (breites Singulett, — CH = N-)
7,61 (Singulett, H des Benzolringes)
5,25 (Singulett, H in 6-Stellung)

4,80 (Quartett, -CH₂- in 3-Stellung)
3,46 (Singuleit, OCH, in 7-Stellung)

3.41 (Quartett, H₂ in 2-Stellung)
2.00 (Singulett, CHjCO)

1,38 (Singulett. QCH₁) i)

Beispiele

Lithium-7A-methoxy-7^-(4-hydroxy-3,5-di-isopropylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-ccphem-4-carboxylat

AO Zu einer auf -4CC gekühlten Lösung von 467 mg Liihium-7/-(4-hydroxy-3,5-di-isopropylbenzylidenaminoJ-S-acetoxymethyl-S-eephem^-carboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 7 mg metallischem Lithium in 3 ml Methanol und anschließend 130 mg ierl.-Butylhypochlorit zugegeben. Die Mischung wurde 40 Min. unter Kühlung gerührt und zur Trockne konzentriert, wobei Lithium-7<t-methoxy-7/i('-(4-hydroxy-3.5-di-isopropylbenzylidenamino) -S-acetoxymcihyl-S-ccphcm^-carboxylat erhalten wurde. Die Reinigung der so erhaltenen Cephem-Verbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von trokkenem Siliciumdioxydgel als Adsorbens und einer Mischung von Chloroform/Methanol (9 :1) als Entwicklungslösungsmittel ergab 70 mg einer reinen Probe.

NMR-SpektrumtDMSO-db-CDCIjJifppni:
8.48(Singulett,-CH = N-)

7,55 (Singulett. H des Benzolringes)

5,G8(Singü!eU, H in &-Stc!!ung)

5,03 (breites Singulett. -CH₂ in 3-Stellung)

337 (Singulett, OCHj)
3,05—3.65 (Multiplett, H₂in 2-Stellung) und

CH₃ CH

'CH₃)

U7

Dublett, CH

CH₃

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel)
Entwicklungslösungsmiltel: Chloroform: Methanol = 3:1
Rr = 0,44

Beispiel 7 >

Lithium-7.\-methoxy-7_/y-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-buiyH')en/ylidenaniiiio)-i-inethyl-i-cephem^-carboxyUit

Zu einer auf —40⁰C gekühlten Lösung von 436 mg Lithium^^-^-hydroxy^.S-di-tert.-butylbenzylidenanii- Hi no-)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt nach dem im Bezugsbeispiel 2 angegebenen Verfahren, in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 7 mg metallischem Lithium in 3 ml Methanol und anschließend eine Lösung von 190 mg N-Bromsuccinimid in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Min. gerührt und dann bei Raumtemperatur kondensiert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel als Adsorbens und einer Mischung aus r> Methanol/Chloroform (1 :9) als Entwicklungslösungsmittei gereinigt, wobei 200 mg Lithium-7₁\-methoxy-7_/y-(4-hydroxy-3,5-di-terL-butyroenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat als schwachgelbes Pulver erhalten wurden.

NMR-Spektrum (DMSOd₆) ό ppm: >o

8,42(Singulett,-CH = N-)
7,58 (Singulett, H des Benzolringes)
5,05 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,45 (Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

3,42 (Quartett, H₂ in 2-Stellung) 2,10 (Singulett, CH > in 3-Stellung)
1,38 (Singulett,-C(CH j)j)

Beispiel 8

Lithium-7«-methoxy-7/y-(4-hydroxy-3,5-di-tcri.-buiylbenzylidenamino)-3-meihyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung au« 436 mg Lithium-7/i(^>-(4-hydiOxy-3,5-di-tcrt.-buiylbenzylidcnamino)-3-nicthyl-3-ccphem-4-carboxylat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühliing 1 g Bleidioxyd zugcge- j-> ben. Nachdem weitere 20 Min. gerührt wurde, wurden unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt, wonach dem Filtrat 10 ml Methanol zugegeben wurden und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Std. stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel als Adsorbens und einer Mischung aus Methanol/Chloroform (1:9) als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei 100 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden, die dasselbe NMR-Spektrum wie die gemäß Beispiel 7 erhaltene Probe aufwies.

Beispiel 9

Trimethylbenzylammonium-7r\-mcthoxy-7/y-(4-hydroxy-3.5-di-tcrt.-butyibenzylidenamino)- 4:.

3-(l-methyl-1 H-tctrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephcm-4-carboxylat

Eine Lösung aus 2,17 g Tiimcthylbenzylammonium-7_/ö'-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbcnzylidtnamino)-3-(1-methyl-l H-tet;razol-5-yl)-thiomethyl-3-ccphem-4 carboxylat in 13 ml Methanol und 13 ml Tetrahydrofuran wurde in ein Trockeneis/Methanolband gerührt und gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 42 mg metallischem Lithium in 4 ml Methanol und anschließend tropfenweise eine Lösung aus 780 mg tert.-Butylhypochlorit in 2 ml Dichloräthan zugegeben. Es wurde weitere 35 Min. unter Kühlung gerührt, und die Reaktionsmischung wurde auf etwa 5 ml bei Raumtemperatur kondensiert, wonach 50 ml Chloroform zugegeben wurden. Die Mischung wurde viermal mit einer wäßrigen Nairiumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 5 ml kondensiert. Dem Rückstand wurde Cyelohexan zugegcben, wonach erneut kondensiert wurde, um 1.5 g Trimethylbenzylammonium-7A-methoxy-7_/i('-(4-hyclroxy-3,5-ditert.-butylbenzylider,amino)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als schwachgelbes Pulver zu erhalten.

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel) t>u

Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 3:1
Rf = 0,53.

Claims

(D

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 7_/£-Benzylidenamino-7rt-methoxy-3-cephem-Verbindungen der Formel

R³ R²

OCH₃

HO—<f N-CH=N-I