DE2356900A1 - Substituierte chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren, deren salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Substituierte chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren, deren salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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-
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-
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-
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Description
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Hydroxyrest,
einen kurzkettigen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen Acyloxyrestf
ein Tiasserstoffatoniy einen gegebenenfalls fluorhaltigen
kurzkettigen Alkylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen
Alkancarbonsäurerestj.
einen Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest
Q
-
oder einen Rest der Formel -C-X, worin der Rest X
-2-
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für einen Aminorest, einen am Stickstoffatom durch
einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest, einen am Stickstoffatom
durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Hydroxylaminorest oder einen Ureido-, Piperidino- oder Anilinorest steht,
wobei gilt, daß Z für einen Cyanorest oder einen Rest der
O
Il
Formel -C-X, worin X die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt,
wenn der Rest R2 für ein Wasserstoffatom steht,
und "wobei die Reste Rp und Z zusammen einen substituierten
Pyrrolring bilden können, sowie die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.
Bevorzugte substituierte Chromon-3-carbonitrile, -carboxamide
und -carbonsäuren gemäß der Erfindung sind solche der
angegebenen Formel I, worin bedeuten:
R^ ein Wasserstoff- oder-Halogenatom, einen kurzkettigen
Alkoxyrest oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest;
Rg, ein Wasser stoff atom, einen kurzkettigen Alkylrest,
einen Trifluormethylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen
Alkancarbonsäurerest;
Z einen Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest oder
It
einen Rest der Formel -C-X, worin X für einen Aminorest,
einen am Stickstoffatom durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen
Hydroxylaminorest, einen am Stickstoffatom durch einen Methylrest substituierten. Hydroxylaminorest
oder einen Ureido-, Piperidino-oder Anilinorest,
4 0 9 8 2 6/1158
wobei gilt, daß Z einen Cyanorest oder einen Rest der
0 >
• ii- " ■
Formel -C-X, worin der Rest X die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, sofern, der Rest R2 für ein Viasserstoff atom steht, rind wobei die Reste Rp und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring bilden können, sowie die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
Formel -C-X, worin der Rest X die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, sofern, der Rest R2 für ein Viasserstoff atom steht, rind wobei die Reste Rp und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring bilden können, sowie die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen■der angegebenen Formel
I. sind solche, worin bedeuten:
υ- ein Wasserstoff- oder Halo'genatom, einen kurzkettigen
Alkoxyrest oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest;
Rp ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest,
einen Trifluormethylrest, einen Alkoxycarbonylrest,
einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen
Alkancarbonsäurerest; und O
. ii Z . einen Cyanorest oder einen Rest der Formel -C-X, worin X für einen Aminorest, einen am Stickstoffatom
durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest, einen
am Stickstoffatom durch einen Methylrest substituierten «Hydroxyl- aminorest, oder einen Ureidö-,
Piperidino- oder Anilinorest,
wobei Rp und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring
bilden können, sowie die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der angegebenen
Formel I sind solche, worin bedeuten:
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23569ÖÖ
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen kurzkettigen Alkoxyrest, einen Hydroxy- oder Acetoxyrest;
R^ einen kurzkettigen Alkylrest, einen Trifluormethylrest,
einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen AlkancarbOnsäurerest
und
Z einen Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest
G ir
oder einen Rest der Formel -C-X, worin X für einen
Aminorest, einen am Stickstoffatom durch einen
kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest, einen am Stickstoffatom
durch einen Methylrest substituierten Hydroxylaminorest oder einen. Ureido-, Piperidino- oder Anilinorest,
wobei die Reste R2 und Z zusammen einen dioxosubstituierten
Pyrrolring bilden können, sowie die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine antiallergische und antiasthmatische Aktivität. Wenn sie beispielsweise
nach, den von I. Mota in "Life Sciences", Band 7, Seite 465 (1963) von Z. Ovary und Mitarbeitern
in "Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.", Band 81, Seite 584,
(1952) beschriebenen Methoden getestet werden, vermögen die Verbindungen gemäß der Erfindung Säugetiere, wie Ratten
und Meerschweinchen, bei parenteraler oder oraler Verabreichung in Mengen von 5 bis 100 mg/kg vor allergischen
und asthmatischen Zuständen zu bewahren. Zur Verabreichung können die Verbindungen gemäß der Erfindung
im Hinblick auf für eine parenterale Verabreichung geeignete Dosierungsformen mit parenteral annehmbaren
-5-
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23 5 69 O O
Trägern, z.B. einer Traganthsuspension in einer physiologischen
Kochsalzlösung, kombiniert werden. .Andererseits
können sie auch mit pharmazeutischen Verdünhungsmitteln, wie Lactose, Maisstärke, mikrokristalliner Cellulose,
Polyäthylenglykol 4000 und/oder 6000 und dergleichen,
verschnitten und in Tabletten-, oder Kapselform gebracht
werden. Zur Linderung allergischer Zustände ist eine Dosis von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht angezeigt. Diese
Dosierungsvorschrift kann qedoch je nach der Schwere der
Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des zu behandelnden Säugetiers (bzw. Menschen) und der
Verabreichungsform variiert werden.
Bei Menschen verschafft eine Dosis von 50 bis 100 mg viermal
täglich in oraler Verabreichung oder durch Inhalie-ren
in Form eines Aerosolsprays eine symptomatische Linderung von Asthma. Das therapeutische Spektrum der
Verbindungen gemäß der Erfindung läßt sich durch Kombination mit Sympathomimetika, wie Isoproterenol, oder
mit Steroiden, wie Cortison oder Derivaten hiervon, verbreitern.
Neben den geschilderten pharmazeutischen Aktivitäten besitzen
bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung bei Versuchstieren, wie Ratten, eine antisekretorische Wirkung
und eine das Auftreten von Magengeschwüren verhindernde
Aktivität. Verbindungen, die die zuletzt genannte Aktivität aufweisen, entsprechen der allgemeinen Formel
I, worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen kurzkettigen
Alkoxyrest oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest;
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Rp ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest,
einen Trifluorinethylrest, einen "Alkoxy—'
cärbonylrest, einen Garboxyrest oder einen kurzkettigen Alkanearbonsäurerest und
Z einen Cyanorest.
Wenn diese 3-Cyano-Derivate nach dem von H. Shay und
Mitarbeitern in.der Zeitschrift "Gastroenterology" Band
5ä Seite 43 (1945) beschriebenen Verfahren getestet
v/erden, besitzen sie bei Ratten mit zugebundenem Hagenausgang eine ED1-Q von 20 bis 50 mg/kg Körpergewicht-,
Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich nach den
verschiedensten Verfahren herstellen. So werden beispielsweise. Verbindungen der allgemeinen Formel:
» IV
worin bedeuten:
R^ einen L/droxyrest, einen kurzkettigen Alkoxyrest
oder einen Acyloxyrestj
Rp . ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest, einen fluorhaltigen kurzkettigen Alkylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen
Rp . ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest, einen fluorhaltigen kurzkettigen Alkylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen
kurzkettigen Carbonsäurerest und Z einen Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxyrest,
wobei die Reste R2 und Z miteinander einen substituierten
Pyrrolring bilden können, nach einem in der DT-OS
beschriebenen Verfahren aus substituierten o-Hydroxybenzoylacetonitrilen
hergestellt. ____'"
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2355990
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten o-Hydroscybenzoylacetonitrile. der Formel:
■ V
worin der Rest R-, für einen Hydroxyrest oder einen kurzkettigen
Alkoxyre st steht, lassen sich leicht nach üblichen bekannten, gegebenenfalls modifizierten Verfahren
herstellen (vgl. "Chemische Berichte"., Band 50, Seiten 1292
bis 1305 - 1917).
Gemäß den.Lehren der genannten DT-OS werden die' o-Hydroxybenzoylacetonitrile
der Formel V mit einem Säurederivat der Formeln:
| O | 0 | 0 0 |
| ti | I! | I! 11 |
| c-)2o | -C-Cl | - H-C-O-C-CH3 |
VI VII VIII
worin der Rest R^- einen kurzkettigen Alkylrest, einen
fluorhaltigen kurzkettigen Alkylrest oder einen Gar-balkoxy-
' .";■■ 0
rest darstellt oder zusammen mit dein Rest (-C)Jd einer
Verbindung der Formel VI ein bis zu 5 Kohlenstoffatome
enthaltendes cyclisches Anhydrid bildet, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, eines Alkalimetallhydrids,
eines Alkoxids, eines Hydroxids oder vorzugsweise von Pyridin, umgesetzt. Durch Acylierung und anschließenden
-8-
409826/1158
- β
Ringschluß entsteht ein Chromonnitril der Formel IX:
IX
worin die Reste
und
.0
die bei der Formel XV" angege
bene Bedeutung besitzen.
Eines der herausragendsten Merkmale dieses neuen Verfahrens
ist die Leichtigkeit, mit der sich die in 2-Steilung
substituierten Chromonderivate mil; Hilf e der sauren Reale—
tionsteilnehmer VI oder VII herstellen lassen. Geeignete saure Reaktionsteilnehmer dieses Typs sind beispielsweise
Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Bernsteinsäureanhydrid,
irifluoressigsäureanhydrid oder Äthyloxalylchlorid.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin R^
für ein Wasserstoffatom steht, wird als Säurederivat
das der Formel VIII entsprechende Essigsäure/Ameisensäure-Anhydrid verwendet. Das phenolische Sauerstoffatom
in 7-Stellung wird unter diesen Bedingungen ebenfalls acyliert, und kann als solches isoliert werden.
Andererseits kann die Acylgruppe während des Aufarbeitens
hydrolysiert werden. In ersterem Falle führt die Behandlung mit einer milden Base zur Wiederherstellung
des Phenols.
In der zweiten Stufe des geschilderten Verfahrens werden
die der Formel IX entsprechenden Verbindungen mit Mine-
-9-
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ralsäure zu den entsprechenden Amiden oder Säuren hydrolysiert..
Verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
Im Falle, daß der Best Rp für einen Äthoxycarbonylrest
steht und der Rest Z einen Carhamoylrest darstellt, führt
ein weiteres Erhitzen auf Rückflußtemperatur in Gegenwart
der Säure zu einem Ringschluß und zur Bildung eines
substituierten Pyrrolrings, d.h. .eines dioxosubstituierten Fy rrolrings. ■■■.■: -^. -.:^j.. ^..„t ,i Λ^ί,;
In entsprechender Weise lassen sich Verbindungen gemäß
der Erfindung entsprechend der Formels
worin die Reste R^ und B für kurzkettige Alkylreste stehen r unter Verwendung einer Verbindung dei*Formel;
als Ausgangsmateriai'^erateXleft, 13iQ Tertiihduag _άέ£ Formel
Xl 8: die von Ö*. ßasiiii ünä Mi-t&rb&iSern in -!ϊ J, Bet.
Chem.% Band'6v Saite- 279 Ct969) ^schriebe» ist, wird
mit Essigsäureanhydrid und einer; Base, wiö- Räliumearbo~
409826/1168
nat, zu einem 2-substituierten Chromon-5-carbonsäureester
der Formel X umgesetzt, welcher dann seinerseits durch Umsetzung mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure in
die entsprechende 3-Carbonsäure überführt v/erden kann..
Andere Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechend der
Formel:
XII
worin der Rest iL für ein ¥asserstoff- oder Halogenatom
oder einen kurzkettigen Alkoxyrest steht, werden nach
dem in der DT-OS beschriebenen Verfahren durch Erhitzen eines 3-Formylchromons der Formel:
XIII
CHO
worin der Rest R^ die angegebene Bedeutung besitzt, mit
Ameisensäure und Hydroxylamin auf Rückflußtemperatur
hergestellt. Die Verbindung der Formel XIII erhält man
durch Oxidation von 3-(Hydroxymethyl)chromonen mit
einem Oxidationsmittel, z.B. Natriumdichroroat und Eisessig,
konzentrierter Salpetersäure oder Kaliumpersulfat. Die 3-(Hydroxymethyl) chromone erhält man nach dem in der
-11-
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USA-Patentanmeldung mit der Serial Nr. 112 765 beschriebenen
Verfahren.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung der Formel:
XIV
worin bedeuten:
ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen kurzkettigen
Alkylrest und
einen Aminorest, einen am Stickstoffatom durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Ami- ,
iiorest, einen Hydroxylaminorest, einen am Stickstoffatom
durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Hydroxylaminorest oder einen Ureido-,
Piperidino- oder Anilinorest,
werden durch Behandeln eines Säiirechlorids der Formel;
~ XV -Cl .
worin R^ die bei Formel XIV angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem geeigneten Amin, Hydroxylamin, Ammoniuinhydroxid*
Piperidin, Anilin, Harnstoff oder Hydrazin in übli-
-12-
409826/1 158
eher bekannter ¥eise hergestellt. Das Ausgangssäurechlörid
der Formel XV erhält man.nach dem in der USA-Patentanmeldung
mit der Serial No. 218 503 beschriebenen Verfahren.
Salze der sauren Verbindungen gemäß der Erfindung erhalt
man in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Kombination mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base,
einem Alkalimetallsalz einer kurzkettigen Alkancarbonsäure oder einer äquivalenten Menge einer organischen Base
in einem geeigneten Lösungsmittel. Bei sämtlichen Definitionen der Reste R1, R2, R,, R^, Z, X und B bedeutet
der Ausdruck "kurzkettiger Alkylrest" und "kurzkettiger
Alkoxyrest" einen Alkylrest "bzw. Alkylteil des AIkoxyrestes
mit 1 bis 7,,-vorzugsweise1 bis 4 ,Kohlenstoffatomen ,,z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Eropyl-, Isopropyl-,
Butyl- oder Isobutylrest bzw. -anteil.
Unter dem. Ausdruck "Acyloxy" ist der Säureanteil einer
kurzkettigen Alkancarbonsaure, d.h. einer, solchen mit 1
bis I1 vorzugsweise 1 bis.4 Kohlenstoffatomen im Älkanteil,
zu verstehen. Bei "Alkoxycarbonylresten" soll der Alkoxyteil einwertige Reste-aliphatischer Kohlenwasserstoffe,
mit 1 bis 7, vorzugsweise 1.bis 4 Kohlenstoffatomen
enthalten. ' ' .
Der Ausdruck "kurzkettige Carbonsäure" steht für Carbonsäuren mit T bis 4 Eohienstöffatomen in der" äliphatischen
Kohlenwasserstoff kette.
Unter dein Ausdruck Vfluorhaltiger kurzkettiger Aikylrest"
sind sämtliche der genannten' Alkylreste zu verstehen, in
denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Fluor
ersetzt ist (sind).
Γ;- : ;, ; :.,, -. -13-409826/1158
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Herstellung von 7-Hydroxy-4-oxo-4H-i-benzopyran-3····carbonitrilacetat
und T-nitril
der Formeint
CH3CO
und
Ein Gemisch aus 105 g (1,2 Mol) Fonnylessigsäureanhydrid
und 40 ml Pyridin, welches auf eine Temperatur von -1O0C
gekühlt worden war, wurde mit 16,5 g (0,1 Mol) 2,4-Dihydroxybenzoylacetonitril
versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, worauf es
sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach
dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rest mit Äthanol verrieben
und abfiltriert, wobei 23,3 S rohes Material erhalten
wurden. Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden 5, 3a7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbo·'-nitrilacetat
mit einem Schmelzpunkt von 178° bis 18O0C
erhalten. -
Eine.Elementaranalyse der Verbindung Cj 2Η
gende Werte: < ■
Berechnet: G 62,89, H 3,08, N 6,11
Gefunden: C 63,18, H 3,25, N 6,22
ergab fol-
-14-
4098 26/1158
Das Äthanolfiltrat der Umkristallisation wurde eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in einer verdünnten
Ammoniumhydroxidlösung gelöst wurde. Diese wurde dann mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei
7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzQpyran-3-carbonltril mit einem
Schmelzpunkt von 292° bis 293°C erhalten wurde.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^qH^O^N ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 64,17, H 2,69, N 7,48
Gefunden: C 64,19, H 2,86, N 7,46.
Gefunden: C 64,19, H 2,86, N 7,46.
1-/X4-0xo-4H-1-benzopyran-3-yl)carbonyl7piperidin der
Formel:
Formel:
-\J
Eine Lösung von 6,0 g (0,029 Mol) Chromon-3-carbonylchlorid
wurde innerhalb mehrerer min in eine gerührte Lösung von 15,6 g (0,18 Mol). Piperidin in 120 ml Chloroform
eingetragen. Dabei stieg die Temperatur auf 500C. Nach . 5 min wurde die Lösung in ein Gemisch aus 200 ml 1n
Chlorwasserstoff säure und 200 g Eis gegossen. Die hierbei gebildete organische Phase wurde abgetrennt, mit
Na2S0^ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 4,8 g (64#ige Ausbeute) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 127° bis 1300C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren
eingetragen. Dabei stieg die Temperatur auf 500C. Nach . 5 min wurde die Lösung in ein Gemisch aus 200 ml 1n
Chlorwasserstoff säure und 200 g Eis gegossen. Die hierbei gebildete organische Phase wurde abgetrennt, mit
Na2S0^ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 4,8 g (64#ige Ausbeute) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 127° bis 1300C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren
-15-409828/1158
aus Ätliyl$cetat.Nraitöe"-das-;:£^
punkt vonv133^xlDisi135°C-erhaltene,;;- rx^v i-- Ιλ; r ;
Eine Element ar analyse,.-der Verbindung .iG^fcH^cliQ^ vergab
Berechnet: C 70,02, H 5,88^N 5,44
Natrium-4-oxo-4H~1
mel:
mel:
CNlIONa
Eine Lösung von 8,34 g (0,12 M(^)<|
rid~in 125 ml Wasser wurde mit'IOO ω! Ifetliylenchlorid ge
mischt, ',vorauf die erhaltene Mis.chung* unter Külilen mit
50 g festem Natriumcarbonat versetzt ^\rurde. Unter Rühren
wurde innerhalt) von 5 min eine Lösung von 16,5 g (0,079
)^M£ömön^B-3ärB^^
zugegfblnf
eines EiI%ädSs°auf ^lg
ger ReMfioniolueFfuM^IIS^äicil^I^tpioniil
triert und^mÄ SBS .ffipESSMillr^ilwSicÜHf^^Öe^feufin^. ^^ ^
FiltermSen^wurdl^äuF^Op^lä^le^^^
wobei 5i^8f«Ptia^eu%erRliiSoll8löSulF ^
folgende ¥erte:
-16-
Berechnet: C 52,88, H 2,66, N 6,17, Na 10,12 Gefunden: C 53,12, H 2,78, N 6,22, Ha 10,01.
N-Isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbo3camid der Formel:
C-NCH
H^CH3
H^CH3
Eine Lösung von 10,4 g (0,05 Mol) Chromon-3-cainbonylcb.lorid
in 200 ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 5 rain in ein gerührtes Gemisch aus 4,13 g (0,07 Mol) Isopropylamin,
200 ml Methylenchlorid und 25 g pulverf örmigen
Kaliumcarbonats eingetragen, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs durch Kühlen mittels eines Eisbades
auf 20°C gehalten wurde. Nach 15 min wurden die Feststoffe abfiltriert, worauf das Filtrat mit 300 ml Äther
versetzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser und dann zweimal mit 100 ml einer 2&Lgen
Natriiimhydrogencarbonatlösung (zur Entfernung von Chromon-3-carbonsäure-Spuren)
gewaschen. Schließlich wurde die organische Phase mit NaoSO, getrocknet, dann filtriert
und konzentriert, wobei 7,5 g (o5°£ige Ausbeute)
Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 104° bis'1060C erhalten
wurden. Beim Umkristallisieren aus Äther wurde das reine Amid mit einem Schmelzpunkt- von 106° bis 1080C
erhalten.
Eine Eleaentaranalyse der Verbindung C17Hv17NO-- ergab
folgende Wertej
-17-409826/1158
Berechnet: C 67,52, H 5*67, N 6,06
Gefunden: C 67,29, H 5,62, N 6,06.
Beispiel 5 · -
/X4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)carbonyl7harnstoff der Formel: '.■"■"
0 0 -
Il ti
CNIlCNH2 .
Eine heiße Lösung von 10,4 g (0,05 Mol) Chromon-3-carbonylchlorid
in 150 ml Benzol wurde innerhalb von 2 min
in eine gerührte, siedende Mischung aus 3,6 g (O,06 Mol)
Harnstoff, 100 ml Benzol und zwei Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 2- std lang unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt
wurde. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurden 12,3 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 200° bis
217°C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid
wurde das reine Endprodukt in 63%iger Ausbeute
mit einem Schmelzpunkt von 247° bis 250°C erhalten.
Eine Elementaranalyse der..Verbindung CL1HgN2O^ ergab
folgende Vierte:
Berechnet: C 56,90, H 3,47, N 12,07 Gefunden: C 56,85, H 3,45, N 12,08..
Beispiel 6
4-0xo-4H-1-benzopyran-3-carboxanilid der Formel:
4-0xo-4H-1-benzopyran-3-carboxanilid der Formel:
-18-
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Eine Lösung von 10,4 g (0,.04 Mol) Chromon-3-carbonylchlorid
in 200 ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 5 min in eine gerührte Mischung aus 6',51 g (0,07 Mol) Anilin,
30 g pulverfönnigen Kaliumcarbonats und 100 ml Methylenchlorid eingetragen, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs
durch Kühlen mittels eines Eisbades auf 25°C . gehalten wurde. Nach 1 std wurden die Feststoffe abfiltriert
und das Filtrat eingeengt, wobei 7,5 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von- 215° bis 217°C erhalten wurden.
Durch Auflösen des Carbonatfilterkuchens in Wasser und Abfiltrieren des Reaktionsprodukts konnten v/eitere
4,9 g Rohprodukt, mit einem Schmelzpunkt von 215° bis 217°C
erhalten v/erden. Beim Umkristallisieren der insgesamt 12,4 g (94?oige Ausbeute) Rohprodukt aus einem Chloroform/
Petroläther-Gemisch wurde das reine Amid mit einem Schmelzpunkt
von 215° bis 2170C erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CLgH^NO., ergab
folgende Werte:
Berechnet: C 72,44, H 4,18, N 5,28 Gefunden: C 72,42, H 4,27, N 5,25,
N-Methyl-4-oxo~4H-1 -benzopyran-3-carbohydroxamsäure der
Formel:
-19
409826/1158 ·
Xo
6,26 g (0,07.5 Mol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (5O>oiger-Überschuß)
wurden in 25 ml Wasser· gelöst, worauf 50 ml Chloroform und dann überschüssiges Kaliumcarbonat zur
Sättigung der wäßrigen Phase zugegeben wurden. Unter Rühren wurde nun eine Lösung, von 10,4 g (0,05 Hol)
Chromon-3-carbonylchlorid in 125 ml Chloroform zugegeben.
Nach.1 std wurden die das Kaliurasalz des Endprodukts enthaltenden
Peststoffe abfiltriert« Der Filterkuchen wurde in 100 ml Wasser gelöst*, worauf die Lösung mit Essigsäure
angesäuert wurde. Hierbei wurden 6,2 g der freien
Hydroxamsäure mit einem Schmelzpunkt von 174° bis 1760C
erhalten. "Weitere 2,2 g der freien Hydroxamsäure mit
einem Schmelzpunkt von" 178° bis 1810C'wurden aus dem
Chloroformfiltrat gewonnen. Beim Umkristallisieren der
insgesamt 8,4 g (77/oige Ausbeute) Hydroxamsäure aus 2-Propanol
wurde ein reines Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 192° bis 194°C erhalten. . ■ ..
Eine Element ar analyse der Verbindung C, ..HqNO» ergab folgende .Werte: . " "
■ · Berechnet: C 60,27, H 4,14, N.6,39
Gefunden: C 60^21, H 4,11, N 6,33.,
4~0xo-4H-1-benzopyran-3-carboxamid der Formel:
-20-
409 8 26/1158 .
CONH2
0,9 g (0,0043 Hol) 4^0xo-4li-1-benzopyran-3-carbonylchIiorid
wurde nacli und nach bei Raumtemperatur in 15 al konzentriertes
Arnmoniiwfayaroxjxl eingetragen. Nachdem sämtliche
Feststoffe in Lösung gegangen waren, fiel nach
und nach ein kristalliner·Niederschlag aus. Nach 15 ciin wurde der feste Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 0,4 g (48,8&Lge Ausbeute) Rohprodukt
mit einem Schmelzpunkt von 220° bis 2250C erhalten wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 2-Propanol wurde das reine Carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 250° bis 2520C erhalten. ' .
und nach ein kristalliner·Niederschlag aus. Nach 15 ciin wurde der feste Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 0,4 g (48,8&Lge Ausbeute) Rohprodukt
mit einem Schmelzpunkt von 220° bis 2250C erhalten wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 2-Propanol wurde das reine Carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 250° bis 2520C erhalten. ' .
Eine Elementaranalyse dex* Verbindung CjqKLNO,,. ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 63,49, H 3,73, N 7,41
Gefunden: C 63,57, H 3,83, N 7,55.
Gefunden: C 63,57, H 3,83, N 7,55.
1 ~ JS-He thoxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-yl) carbonyl7piperidin
der Formel:
Ql3O '
-21-409826/1158
Eine Lösung von 5,0 g (0,021 Mol) 8-Methoxy-4-qxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
in 100 ml Chloroform wurde innerhalb von 5 min in eine gerührte Lösung von 20 g
Piperidin in 100 ml Methylenchlorid eingetragen. Hierbei stieg die Temperatur aμf 35°C. Nach 15-minütiger
Reaktionsdauer wurde die Lösung mit 350 ml 1n Chlorwasserstoff säure versetzt und 15 min lang gerührt. Die
hierbei· abgeschiedene organische Phase wurde abgetrennt,
über MgSO. getrocknet und konzentriert, wobei.3,8 g
(63/oige Ausbeute) eines festen Rohprodukts erhalten wurden. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde das
reine Amid mit einem Schmelzpunkt von 202° bis 2040C erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^gH.„MO. ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 66,88, H 5,96, N 4,88 Gefunden: C 67,04, H 5,97, N 4,82.
Beispiel 10 .
4-Öxo-4H-1-benzopyran-3-carbonitril (3-Cyanochromon) der
Formel:
Ein Gemisch aus 26,1 g (0,15 Mol) 4-0xo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd,
13,1 g (0,19 MoI) Hydroxylaminhydrochlorid, 18,4 g (0,27 Mol) Natriumformiat und 250 ml 99/aiger
Ameisensaui^e wurde unter Rühren 2,5 std lang auf Rückfluß -
-22-
409826/115&
temperatur erhitzt. Hierauf wurde mit Wasser auf 1 1 aufgefüllt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene
Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 15 g (.51/6 der theoretischen
Ausbeute) eines Rohnitrils mit einem Schmelzpunkt von 1j58° bis 145°C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren
aus Äthylacetat wurden reine weiße Kristalle mit einen Schmelzpunkt von 174° bis 176°C erhalten.
Eine Element ar analyse der Verbindung CL0Hp-NO0 ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 70,17, H 2,94, IT 8,18 - - Gefunden: C 70,18, H 3,05, N 8,22.„
Dieses Beispiel veranschaulicht die Solvolyse des 4~0xo-.4H~1-benzopyran-3-carboni.trilR
zu 4~0x:o-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure
der Formel:
COOK
Ein Gemisch aus 3,1 g (0,018 Mol) 4-0xo-4H-1~benzopyran-3-carbonitril
und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wurde 30 min lang auf RUckflußtemperatur erhitzt.
Nach 15 min waren sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen, gegen Ende des 30-minütigen Erhitzens begann sich
wiederum ein fester Niederschlag abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch
wurde nun unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, worauf 100-ml Wasser
-23-
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zugegeben wurden, um einen weiteren Niederschlag auszufällen. Nach dem Abfiltrieren wurde der feste Niederschlag mit 20 ml Wasser gewaschen und.getrocknet, wobei
2,5 g Rohsäure erhalten wurden»
ZurReinigung wurde die erhaltene Rohsäure mit 250 ml
einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung verrührt, worauf der Hauptteil ■ der· "nicht-gelösten Feststoffe mit
einem Lösungsmittelgemisch aus 50?o Äther und 5Ö/f Me thy-. ■
lenchlorid.extrahiert wurde. Nun wurde die wäßrige Phase
abgetrennt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. angesäuert und schließlich filtriert, wobei in. 55»2%iger
Ausbeute 1,9 g 3-Carboiisäureprodukt mit einem Schmelzpunkt von 190° bis 195°C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren
aus Äthylacetat wurde-ein reines Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 199° bis 2Oi0C erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C10HgO,. ergab folgende
Werte: -·..-"--. :. ■ . : . . ■ >
Berechnet-: C 63,16, H 3,18 Gefunden: C 62,'93, H 3,19*
Beispiel 12 . ■ ■
Herstellung von 6-Brom-4-QXO~4li~1 ™benzopyran-3-carbonitril
(6-Brom^3-cyanochromon) der Formel: .
Eine Mischung aus 5,06 g (0,02 Mol) 6~Brom-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd,
1,53 g (0,022 Mol) Hydroxyl-
- .■"'."■■■■ ■ "■■ - '-24-
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aminhydrochlorid, 2,72 g (0,04 Mol) Natriumformiat und
100 ml einer 99?oigen Ameisensäure /wurde auf Rückflußteinperatur
erhitzt und 2,5 std lang auf Rückflußtemperatur gehalten. Bei der Zugabe von 300 ml Wasser fielen 3,1 g
Rohnitril mit einem Schmelzpunkt von 211° bis 215°C aus. Wurde das Rohnitril' aus einem Acetonitril/V/asser-Gemisch.
umkristallisiert, wurden in 30$iger Ausbeute 1,5 g Reinnitril mit einem Schmelzpunkt von 215° bis 218°C erhalten.
Beim erneuten Umkristallisieren aus Acetonitril vrurde ein analysenreines Nitril mit einein Schmelzpunkt von
216° bis 219°C erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^QH-NOpBr ergab
folgende Werte:
Berechnet: C 48,03, H 1,6.1, N 5,60
• Gefunden: C 47,90, H 1,65, K 5,54.
8~Methoxy-4-oxo-4H-1-bensopyran-3-carbonitril (3-Cysno
B-methoxychromon) der Formel:
C=N 0
Eine Mischung aus 5,2 g (0,026 Mol) 8-Methoxy-4-oxo-4li-1
-benzopyran-3-carboxaldel]yd, 2,08 g (0,03 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
und 75 ml einer 975iigen Ameisensäure wurde unter Rühren solange aui eine Temperatur von 60°C
er\7ärmt, bis sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen
-25-409828/1158
ren. Nun wurden 3,4 g (0,05 Mol) Natriumformiat zugesetzt. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wurde auf
Rückflußtemperatur erhitzt', wobei nach 15 min sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen waren. Nach 3-stündigem
.Erhitzen auf Rückflußtemperatur wurde die Lösung abgekühlt
und mit 300 ml Wasser versetzt, wobei sich ein fester
Niederschlag abschied. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,6 g (68%ige
Ausbeute) 3-Cyano-8-methoxychromon mit einem Schmelzpunkt von 225° bis 2300C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren
aus Tetrahydrofuran wurde das reine Kitril
mit einem Schmelzpunkt von 232° bis 234°C erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^^H7NQ^ ergab
folgende Werte:
Berechnet: C 65,67,-H 3,51, N 6,95' Gefunden: C 65,71, H 3,48, N 7,05.
.7-Hydroxy-2-methyl~4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboiisäure
der Formel:
COGH
Eine Mischung von 5,2 g 7-Hydroxy-4-o2CO-2-methyl-4H~1-benzopyran-3-carbonitril,
20 ml konzentrierter 'Schwefelsäure
und 5 ml Wasser wurde 5 std lang auf eine (Innen-) Temperatur von 1300C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch
auf Eis gegossen wurde. Der hierbei ausgefallene
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-■ 26 -
Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem
Schmelzpunkt von 286° bis 287°C erhalten wurde.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^HgO^ ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 60,00, H 3,66 Gefunden: C 59,93, H 3,55.
3-Carboxy-7-hydroxy-4-oxo-4H-1--benzopyran~2"propion8äure
der Formel:
CH2CH2COOH
Das -Rohprodukt wurde in der in Beispiel 14 geschilderten
Weise aus 3-Cyano—7-hydroxy~4-oxo-4H-1-benzopyran-2-propionsäure
hergestellt. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem
Schmelzpunkt von 218° bis 219°C erhalten wurde.
Eine Eleinentaranalyse der Verbindung C^ JL0O,, ergab folgende
¥erte:
Berechnet: C 5β,12, Η 3,62 Gefunden: G 55,69, H 3,70.
7-Hydroxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2,3-dicarbonsäure der
Formel:
409826/1158 ~27~
coon
Eine Mischung aus 2,0 g (7,2 mllole) Athyl-^-carbamoyl-7-liydroxy-4-oxo-4H-'1-beiizopyran-2-cart!oxylat
in 10 ml 80/oiger Schwefelsäure vmrde auf einem Dampfbad 1 std
lang erhitzt und dann in 50 ml Wasser eingegossen. Nachdem
Abfiltrieren der .unlöslichen Bestandteile ■wurde das
Filtrat in Vakuum eingedampft. Der g-usmiartige Rückstand
vmrde mit einer Mindes tin enge an ¥asser verrieben, woratrC
die Feststoffe abfiltriert und getrocknet wurden. Das
hierbei erhaltene Endpi'-odukt besaß einen Schmelzpunkt
von 255° bis 257°C. ' . ■
Eine Elementaranalyse der Verbindung C. -1HgO7 ergab folgende
Vierte: . :
Berechnet: C 52,81, H 2,42
n:· C 52,89, H 2,87.
Be_isOJel 17 -■■■'.'
3,4~Dihydro-7-hydroxy»4H-pyrrolo/3«4-b7/T7benzopyran-1,3,4-(2H)trion
der Formel:
-28-
409826/ 115 8
Ein Gemisch aus 3,5 g (0,013 Mol) Äthyl-3-carbamoyl~7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat
in 100 ml Eisessig wurde 3 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt über 30O0C erhalten wurde.
Eine Blementaranalyse der Verbindung C^Hp-OcN ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 57,15, H 2,18, N 6,06 • Gefunden: C 56,89, H 2,32, N 5,93,
7-Acetoxy-4-oxo-2-methyl-4H-1-benzopyran-3-carbonitril
der Formel: '
CU3-C-O
Ein Gemisch aus 5 g 2,4-Dihydroxybenzoylacetonitril, 15
ml Pyridin und 7,5 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht
bei Raumtemperatur stehengelassen. Am nächsten Morgen wurden die hierbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisiert, wobei d.as gewünschte
Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 14O° bis 141°C erhalten
wurde.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^,HgNO. ergab folgende
Werte:
-29-409826/1158
Berechnet: C 64,20, H 3,73, N: 5,76
Gefunden: C 64,07, H 3,73, K 5,76.
7-Hydroxy-4-ΌXö-2-metllyl-4H-1-■benzopyran-3-car■bonitril
der Formel:
Eine Aufschlämmung von 7,3 g 7-Acetoxy~4-oxo-2~niethyl·-
4H-1-benzopyran-3-carbonitril in 45 ml Methanol wurde
mit 75 ml einer 1n Natriumhydroxidlö"sung behandelt. Das
Reaktionsgemisch wurde 5 min lang gerührt, dann in Eis
gekühlt und mit 4n HCl angesäuert. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol
umkristallisiert, wobei, das geiTÜnsehte Endprodukt mit
einem Schmelzpunkt über 300 C erhalten wurde.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CL1H7HO, ergab folgende
"¥erte:
Berechnet: C 65,67, H 3,51, N 6,96 .
Gefunden: C 65,56, H 3,46, H 6,89.
Beispiel 20 ' -
3-Cyano-7-*hydroxy^4-oxo-4H-1-ben?;opyran-2-propionsäiire
der Formel: ·
-30« 409826/1158
Ein Gemisch aus 8,85 g 2,4-DihydroxybenzOylacetonitril,
23 ml Pyridin und 15 g Bernsteinsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Am nächsten Morgen
wurden die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert und aus
Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 300° bis 3010C erhalten
wurde.
Eine Element ar analyse der Verbindung C^HgNO,- ergab fol-»-
gende Werte:
Berechnet: C 60,2.4, H 3,50, N 5,40
Gefundenι C 59,9α, Η 3,46, N 5,25.
Beis-piel 21
7~Hydroxy~4~oxo-2- (trif luorine thy I) -4H-1 -benzopyran-3-carbonitril
der Formel:
Eine Aufschlämmung von-8,85 g 2,4-Bihydroxybenzoylacetonitril
in 40 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde auf
eine Temperatur von O0C gekühlt und tropfenweise mit 7 ml Pyridin versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung v/ur-.
de bei Raumtemperatur 6 Tage lang stehengelassen. Hierauf
wurde das Reaktionsgemisch zu einer Paste eingeengt
vend mit Wasser und Eis versetzt. Hierauf vmrde das fes$e
Produkt abfiltriert und aus Acetonitril urakristallisie^t
wobei die (für die folgende Element ar analyse verwendet^)
Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 255° bis 257°^
erhalten wurde.- ~ -
-31-
409826/1158
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^-HJSiOJF, ergab
folgende Werte: _' -,-
Berechnet: C 51,78, Ή 1,58,,Ν5,49; ."
Gefunden: C 51,82,H. 1 .,.66·,;. ,-N;§>9?..- · :
Beispiel 22 — τ · ,-. - ::;.
lat der Formel:
• HO
Ein Gemisch aus 12,82 g -'(.0,08^eI) 2y4~Dihydroxyben2oylacetonitril,
32,8 g (0,24 Ife;]^-Ä€hy/loxalylchlorid und
120 ml Pyridin vmrde über Macht gerührt..Hierauf vmrde
das ileaktionsgeniisch filtriert. Der Filterkuchen wurde
vem^orfen, das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein
dunkelbraunes Öl erhalten t/urde. Dieses vätr'de langsam in
kalte·2n HGl gegossen. Der hierbei ausgefallene feste
Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol'uraliristallisiert,'^obei
13,7 g (665aige Ausbeute)''cremefarbener Plättchen mit einem Schmelzpunkt \ron 262°'bis 264°C
erhalten wurden. ' ' ;
Eine Elementaranalyse der Verbindung gende Vierte: ~
ergab folBerechnet: C 60,24, B 3,50, H 5
Gefunden: CΪ60,48;, H 5,52, H -5,36
-52-
409826/1158
der Formel:
Eine Aufschlämmung von 1 g 7~Hydroxy-4-oxo-2-methyl~4iI-1
-benzopyran-3-carbonitril in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure
wurde 5 std lang auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen.
Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei das
gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 289° bis 29Ö°C erhalten wurde.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^^HgNO^ ergab folgende
Vierte:
Berechnet: C 60,27, H 4,14, N 6,39 Gefunden: C 60,17, H 4,12, N 5,90. .
7-Hydroxy-4-oxo-2~ (trif luormethyl) ~4H-1 -benzopyran-3-carboxamid
der Formel:
-33-
409828/1158
Ein Gemisch aus 3 g 7-Hydroxy-4-oXQ-2-(tri.fluormethyl)-4H-1-benzopyran-3-carbonitril,
4 ml konzentrierter Schwefeisäure und 1 ml Wasser wurde 90 min lang auf eine
(Innen-) Temperatur von 120° bis 1350C erhitzt. Die hierbei
erhaltene klare dunkle Lösung wurde auf Eis gegossen.
Der, dabei gebildete feste 'Niederschlag wurde ab-■
filtriert und aus Methanol urnkristallisiert, wobei das
gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von über 3100C .erhalten wurde. *
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^HgNOiF-, ergab
folgende Werte;
. Berechnet: C 48,37» H 2,21, N 5,13
Gefunden: C 48,41, H 2,21, N 4,99. ~ ■
Beispiel 25- -
Äthyl-3-carbanioyl-7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-»2-carboxylatder
Formel: - '
Ein Gemisch aus 25,0 g (0,097 Mol) Äthyl-3~cyano-7-hydro:xy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbo2cylat
in 230 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf vrurde das Reaktionsgemisch unter Rühren
in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der hierbei ausgefallene'
feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem-Umkristallisieren aus
409826/1158
Acetonitril wurden 16,5 g (öO^ige Ausbeute) des gewünschten
Endpr<
erhalten.
erhalten.
ten Endprodukts mit einem Schmelzpunkt von über 320 C
Eine Elementaranalyse der Verbindung C.7H^.OgN ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 56,32, H 4,00, N 5,05 . Gefunden: C 56,20, H 4,00, N 5,32.
2-Methyl-4"OXo-4H-1 --benzopyran~3™carbonsäure der Formel:
COOH
Eine Lösung von 1O5O g (0,0458 Mol) Methyl~2~methyl~4~
oxo-r4H-1-benzopyran-3"Carboxylat -in 100 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure y/urde 20 min lang auf eine Temperatur
von 80° bis 900C erhitzt. Nach Zugabe von 400 g
Eis wurde der ausgefallene klebrige Feststoff abfiltriert. und gründlich mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt
mrrde in 30CT ml einer' 5^ig©n Katriurahydrogencarbonatlösung
gelöst, worauf der unlösliche Anteil mit 300 Eil Äther extrahiert \mrde. Die v/äiBrige Phase wurde
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 6,4 g (68,3/'jige Ausbeute) einer weißen Säure mit
einem Schmelzpunkt von 120° bis 135°C erhalten wurden.
Beim Urakristallisieren aus 2-P.ropanol wurde die reine
Säure mit einem Schmelzpunkt von 145° bis 1470C erhalten·«
-35-
A09826/ 1 158
Eine Elementaranalyse der Verbindung C11HgO. ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 64,70, H 3,95 Gefunden: C 64,79, H 4,11.'
Beispiel 27 ·
)-4H-1 -benzopyran-3-carbox3''l at der
Formel:
Ein Gemisch aus 22,0 g (0,112 liol) Methylsalicylo^rlacetat,
600 ml Xylol, 60 g pulverförmigen Kaliumcarbonats
und 60 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Rühren auf eine
Temperatur yon 800C erhitzt. Bach beendetem Entweichen
von COp wurde die Temperatur 1 std lang auf 125° bis 13O°G
erhöht. Hierauf wurde das ReaktloriSgemisch filtriert. Das
erhaltene Piltrat wurde mit 200 al Wasser versetzt· υμά
2 std lang gerührt. Hierauf wurde die organische Pliase
abgetrennt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschenr über
getrocknet und schließlich konzentriert, wobei 15 g
Ausbeute) eines klebrigen Esters erhalten wurden. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde das
reine Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 116° bis 118°C
erhalten.
Eine Elementaranalyse,der Verbindung C^p^io°4 erSa^ folgende Werte: . -
Berechnet: C 66,05, H 4,62 Gefunden: C 66,03, H 4,59.
4Ό9826/ 1 158 .* "36"
Claims (1)
- Patentansprüche1. Chromon-3-carbonitrile, -carbonamide und -carbonsäuren der Formel:worin bedeuten:R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen kurzkettigen Allcyl- oder* Alkoxyrest, einen Hydroxyrest oder einen Acylcxyrest;R2 ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest, einen fluorhaltigen kurzkettigen Alkylrest, einen Alkoxyearbonylrest, einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen Alkancarbonsäurererrfc;Z einen Cyano-,- Carboxy- oder Alkoxycarboi^lreat odereinen Rest der Formel -C-X, worin X für einen Aminorest, einen am Stickstoffatom durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest oder eiren am Stickstoffatom durch einen kurzkettigen Alliylrest substituierteii Hydroxylaminorest oder einen Ureido-, Piperidino- oder Anilincrest steht,wobei gilt, daß der Rest Z für einen Cyanorest oder0
11einen Rest der Formel -C-X, worin der Rest X die an--37-409826/1158.gegebene Bedeutung besitzt, steht, wenn der. Rest Rp ein Wasserstoffatom darstellt, und wobei die Reste . R2 und Z zusammen einen substituierten Pyrrolring bilden können, nebst deren nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzen. .2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:- R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom"" oder einen kurzkettigen Alkoxyrest, Hydroxyrest oder Acetoxyrest;Rp ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest, einen Trifluormethylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen Alkancarbonsäurerest; . ■Z einen Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest oderO .einen Rest der Formel -C-X, worin der Rest X für "'. einen Aminorest, einen am Stickstoffatom durch einen kurzkettigen. Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest, einen "am Stickstoffatom durch einen Methylrest substituierten Hydroxylaminorest oder einen Ureido-, Piperidino- oder Anilinorest steht, . ·wobei gilt, daß der Rest Z für einen Cyanorest odereinen Rest der Formel -C-X, worin der Rest X die angegebene Bedeutung besitzt, steht, sofern der Rest Rp ein Wasserstoffatom darstellt,· und wobei die Reste R2 und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring bilden können. ■ " -AO9826/i 1 5 83. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten :FL ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen kurzkettigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Acetoxyrest;R^ ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest, einen Trifluormethylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Carboxyrest oder einen kurzkettigen Alkancarbonsäurerest; 0IlZ einen Cyanorest oder einen Rest der Formel -C-X, worin der Rest X für einen Amiiiorest, einen am Stickstoffatom durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest, einen am Stickstoffatom durch einen Methylrest, substituierten Hydroxylaminorest oder einen Ureido-, Piperidino- oder Anilinorest steht,wobei gilt, daß die Reste R2 und Z zusammen einen di-Λ oxosubstituierteii Pyrrolring bilden können.4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest FL1 in 6-, 7- oder 8-Stellung des Chromonrings steht. . ■5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten: - - - .R. ein Wasserstoff- oder Eialogenatom oder einen imrskettipen Alkoxy-, Hyäroyzy- oder Acetoicyrest;Rp ein /fasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest, Triuluormethylrest, Alkoxycarbonylrest, Car-409826/1158-· 39 -boxyrest oder kurzkettigen Alkancarbonsäurerest;
Z einen Cyanorest. ■6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten: ---.-..■R^ ein Viasserstoff- oder Halögenatom, oder; einen kurzkettigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Acetoxyrest;R2 einen kurzkettigen Alkylrest,' Trifluormethylrest·, Alkoxycarbonylrest, Carboxyrest oder kurzkettigeii Allrarcarbonsäurerest; ^ 'Z einen Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest oder■ 0einen Rest der Formel -C-X, worin der Rest X für
einen Aminorest, einen am Stickstoffatom durch
einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Aminorest, einen Hydroxylaminorest, einen am Stickstoffatom durch einen Hethylrest substituierten Hydroxylaminorest oder einen Ureido-, Piperidino- oder Anilinorest steht, .wobei gilt, daß die Reste Rp und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring bilden^können*7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß-sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R^ in.6-, 7- oder 8-Stellung des Chromonrings
stehen kann.C Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 7-Hydroxy-4-oxö-4H-1-benzop3'■ran-3-carbonitrilacetat, 7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carl)oiiitril, 1 -/t4-Gxo-4H-1 -beiizopyraii-3-yl) carbonyl7pipe--40-409826/1158ridin, dea !!atriumsalz des 4-0xo-4-H-1-benzopyraii-3-carbohydLroxaniats, B-Isopropyl-4-oxo-4lI-1 -beiizopyran-3-carboxaaid, /t4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)carbonyl7-hamstoxf, 4-Oxo-4H-1-bellzopyran-3-carboxanilid, IJ-IIethyl-4-oxo-4H-1-benzopyraii-S-carbohydroxarasäure, 4-0XO-4E-1 -benzopyran-3-car1uO;;amid, . 1 -/p-Iiethoxy-4-OXO-4H-1 -benzopyraii-3-yl) carbonyl7piperidiiTr 4-0xo~. 4H—Ί—ό&ΏζσύΫΓοΧΐ—3-carboni'tr.iX, 6-Brom—4-οχσ-4ΡΙ—1 benzopyran-^-carbonitril oder S-Kethoxy-4-oxö-4H-1-benzopyran—3-carboni.triX bestehen..9. Verbindungen nach Anspruch β,: dadurch geltennzeichnet, daß sie aus 7-Hydroxy-Z-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-csri3ossäU-re, 3-Car"bo3cy-7—üyciroxy—4-orco-4H--1 —benzopyran-2-propionsäure,
2„ S-di.cai'bonsäure, 3,U-I
/3,4-b7/T7benzDpyra:.i-1 ,:3-,4 (211) tr ion,- 7-Hydro2cy-4-oxo:- 2-metliyI-4E-1-benzopyran-3-carbonitr±'laG:e:tai:,,, 7-"Hydroxy-4-oxo-2-methyl-4H-1"benzQpyran-3-carboiTitrxl, 3-Gyano—7-iiyirosy-4-oxö-4Sr-1 -benZopy^ran-Z-propioixsäure,.carbonitril^ dem 3~GyanO:-7-hydroxy-4-oxo-42--1--benzo·- pyran-2r-carbx)nsäureäthylester,- 7-1Z- (tri£luormetiiyl) -4H-1 -benzopyran;-5-c:arfe:oxamid r dem 3-CarlJamoyI-7-iiy<iroxy-4- oxidΓ-4Η-1 -ben2ropy:raiT—carbonsätire öder dem 2-MethyT-4--oxo:-4H-T-b:e3izopyran·— 3-carbonsäuremethyIestBr bestehen:.10. ArzneJtEiittel antiallergxscher WirkungS'spezxfxtät, dst durch, gekennzeichnet, daß es minde"steixs ein.©- dung gemäß. Anspruch: 1 enthält...-41-11. Arzneimittel. zur Bekämpfung von. Hyperazidität,"dadurch gekennzeichnet, dai3 es mindestens eine Verbindung'gemäß Anspruch 5 enthält. " "AO9826/1158
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