DE3008318A1

DE3008318A1 - Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen

Info

Publication number: DE3008318A1
Application number: DE19803008318
Authority: DE
Inventors: Sachiyuki Hamano; Takeru Kaneko; Tadao Shoji; Hachiro Sugimoto; Takeshi Uzuo
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-03-05
Filing date: 1980-03-04
Publication date: 1980-09-18
Also published as: JPS55118488A; SE8001682L; SE447994B; CA1139750A; BE882044A; FR2450831B1; FR2450831A1; ES8104289A1; NL8001304A; IT1130292B; CH642659A5; IT8020358A0; GB2046741A; US4493837A; GB2046741B; ES489184A0

Description

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft Theobromin-Derivate, die hochwirksame Medikamente darstellen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere Theobromin-Derivate der allgemeinen Formel

in welcher Z einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

A. Einem Rest der allgemeinen Formel

-N

N — R-,

in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R₁ einen Pyridylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

X·,

bedeutet, in welcher X₁ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;

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B. ein Rest der allgemeinen Formel

ΓΛ

N C"

in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist; einen Rest der Formel

OH

•—N C

D. einen Rest der Formel

—N

und
E. einen Rest der Formel

-N C

und in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß η eine Zahl von 3 bis 8 ist, wenn Z den Rest der allgemeinen Formel

N — R-,

bedeutet, in welcher m gleich 2 ist und R₁ den Rest

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bedeutet, wenn a gleich O ist und sowohl X₁ und X₂ jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Theobromin-Derivate.

In der oben erwähnten allgemeinen Formel (I) bedeuten die Niederalkylreste und die Niederalkoxyreste bei der Definition von X₁ und X₂ für R₁ geradkettige oder verzweigte Cj bis C_g Alkylreste, beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, Isobutyl-, 1-Methyl-propyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Äthylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylrest bzw. die entsprechenden Alkoxyreste (C₁ bis C_g) , die auf diesen Alkylresten basieren. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß der vorlie- · genden Erfindung, können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren umsetzt. Beispiele derartiger anorganischer Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und Beispiele von derartigen organischen Säuren umfassen Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure und Benzoesäure.

Die erfindungsgemäßen Theobromin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen, die eine niedrige Toxizität und eine bemerkenswerte vasodilatorische Wirksamkeit haben. Das heißt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur den peripheren Blutfluß bzw. die periphere Blutzirkulation erhöhen, sondern auch den Blutfluß bzw. die Blutzirkulation im Gehirn und in den Coronararterien beträchtlich verbessern. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Medikamente zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, die von der Perfusion des peripheren Blutflusses herrühren und zur Verbesserung der Unzulänglichkeit von zerebralen Blutgefäßen und

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deren Folgeerscheinungen und auch zur Behandlung von Angina pectoris, Herzmuskelinfarkten und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Theobromin-Derivate haben auch eine ausgezeichnete Wirkung auf das zentrale Nervensystem, so daß sie auch als psychothrope Arzneimittel (Neuroleptica, Mittel gegen Angstzustände) verwendet werden können. Darüber hinaus haben diese Derivate auch eine ausgezeichnete analgetische Wirkung, so daß sie gleichfalls als Analgetica verwendet werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Unter diesen stellt das nachfolgend angegebene Reaktionsschema ein geeignetes Verfahren dar:

+ HZ (III)

(II)

I °

CH-,

(I)

in welchem X ein Halogenatom oder ein p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet und Z und η die oben angegebene Bedeutung haben.

In anderen Worten bedeutet dies, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden können. Ein spezielles Beispiel, in welchem Z einen Rest der allgemeinen Formel

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—N .

N R₁

bedeutet, ist nachstehend angegeben:

A η

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Alternativ hierzu kann die Umsetzung auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, welches geeigneterweise unter solchen Lösungsmitteln ausgewählt wird, die an der Reaktion nicht teilnehmen. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind niedrige Alkohole wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol etc., benzolische Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol etc., und Ätherlösungsmittel wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, etc. Obgleich die Reaktion bei Zimmertemperatur abläuft, wird die Reaktionsmischung vorzugsweise bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Damit die Reaktion sanfter bzw. glatter verläuft, können dem Reaktionssystem Säureabfangende Mittel zugesetzt werden wie Triäthylamin, Alkalimetalldicarbonate, Alkalimetallcarbonate, Pyridin und dergleichen.

Die ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit der erfindungs-

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gemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand von speziellen Verbindungen näher erläutert.

1. Erhöhung des Blutflusses bzw. der Blutzirkulation Bei jeweils vier männlichen und weiblichen Mischlingshunden mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg wurde der Blutfluß in einer Oberschenkelarterie gemessen. Das heißt, jeder Hund wurde durch intravenöse Injizierung von 30 mg/kg Pentobarbital anästhesiert und eine Oberschenkelarterie an einer Seite freigelegt. Eine Sonde (Durchmesser 2,5 mm) eines magnetischen Blutfluß-Meßgeräts (Modell MF-26, Firma Nihon-Koden K.K.) wird an der Arterie befestigt und ein Katheter eingeführt und an einem Seitenzweig der Oberschenkelarterie befestigt. Anschließend werden 0,1 ml der Probe intraarteriell injiziert und der durchschnittliche Blutfluß gemessen. Die Dosis der Probe betrug 0,03 mg/kg. Sofern die den Blutfluß erhöhende Wirkung stark war, wurde die Dosis auf 0,003 mg/kg reduziert,und sofern die den Blutfluß erhöhende Wirkung noch stärker war, wurde die Dosis auf 0,0003 mg/kg verringert, um die Versuche durchzuführen. Als Kontrollmedikament wurde Papaverin verwendet, wobei die Ergebnisse des Vergleichs zwischen diesem bekannten Medikament und den erfindungsgemäßen Verbindungen in Tabelle 1 zusammengefaßt sind. Die in Tabelle 1 angegebenen numerischen Werte stellen für die erfindungsgemäßen Verbindungen relative Werte dar, wobei die durch Verabreichung von 0,03 mg/kg Papaverin erzielte Höhe der Blutflußsteigerungskurve willkürlich auf den Wert 1,00 normiert wurde. Das heißt, diese Werte geben das Wirksamkeitsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen relativ zu der Wirksamkeit von Papaverin an, wobei das letztere auf den Wert 1 normiert wurde.

030038/0751

Tabelle

Verbindung spezifische Aktivität..

Papaverin*;

404

CG ! ad ■

§1

Ö!

247

-N ^CH3°

CH. 143

CH₃ .N-

Ν^/-_Ν —

/	\
N	N
\	/

CH, 95

.0 30038/0751

30083^3

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außergewöhnlich gute Wirksamkeit bezüglich der Erhöhung des Blutflusses aufweisen und daher als wirksame Blutflußerhöhungsmittel verwendet werden können.

2. Psychotrope Wirkung

(1) Inhibierung des Reinigungsverhaltens bei Mäusen.

Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Reinigungsverhalten wurde anhand der nachstehenden Versuche

unter Verwendung des von O. Rohte in Psychopharmacologia,

Band 14, 18-22 (1969) beschriebenen Verfahrens untersucht.

Wenn man Mäusen auf ihr Rückenfell nahe dem Schwanzansatz eine ölige Tinte aufträgt, zeigen sie ein Reinigungsverhalten, das heißt sie lecken und/oder zupfen den gefärbten Bereich ab. Bei diesem Experiment wurde jede Probe (die erfindungsgemäßen Verbindungen und Chlorpromazin und Diazepam als Kontrollmedikamente) in Form einer fünfprozentigen Gummi arabicum-Suspension von 0,1 ml/10g Körpergewicht des Tieres hergestellt.

40 Minuten nach der oralen Verabreichung der Proben wurde jede Maus mit der öligen Tinte bestrichen. 10 Minuten später wurde die Anzahl der Reinigungsreaktionen während einer Versuchsdauer von.20 Minuten ausgezählt. Der Kontrollgruppe wurde lediglich eine fünfproζentige Gummi arabicum-Lösung verabreicht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 zusammengestellt.

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Tabelle 2-1

O O CO OO

I -P H G H (D

(D
CQ

(U & tr· C ω 3

G G E3-H

G U •Η Ο)

m >

M¹

Verbindung

5prozentige Guirani arabicum-

Lösung

Chlorpromazin

Diazepam

(CH₂J₄

(CH-)

2'4

Dosis, (mg/kg) per O

0.625 2.5
10
40

0.625 2.5

10
40

0.625 2.5
10
40

Anzahl der -Mäuse

40

10 10 10 10

10 10 10

10 10 10 10

10 10. 10 10

Anzahl

der Reinigung s"-. _v

reaktionen

30.1+3.5

21.4±4.3 2.9±2.9 5.8±5.8 5.9+5.9

14.'3±4.2 9.6+5.2 7.6+3.2

15.5±5.8 16.5±5.9 1.6±1.6 0

23.4+6.1

15.6+4.5 9,5+4.1 0

% Inhibierung

30 91 61 80

53 68 75

■49

46

95

100

23

49

68

100

Aus Tabelle 2-1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf das Reinigungsverhalten aufweisen, die im wesentlichen gleich oder besser als die Wirkung von Chlorpromazin und Diazepam ist.

(2) Inhibierung der Kampflust bei Mäusen

Die inhibierende Wirkung der Kampflust bei Mäusen wurde durch das nachstehende Experiment unter Verwendung der von Ralph E.

Tedeshi et al. im Journal of Pharmacology and Experimental

Therapeutics, Band 125, 28-34 (1959) beschriebenen Verfahrens

untersucht.

Zwei Mäuse wurden in einen Plastikkäfig (16 χ 10 χ 18 cm) mit Netzboden gesetzt und während eines Zeitraums von 3 Minuten
elektrischen Schocks (3 mA, 5 Hz, 50 msec) an ihren Füßen
ausgesetzt, um einen Kampf zwischen den Mäusen zu induzieren.

Bei diesem Experiment wurde jede Probe (die erfindungsgemäßen Verbindungen und Chlorpromazin und Diazepam als Kontrollmedikamente) in Form einer 5prozentigen Gummi arabicum-Suspension hergestellt und den Mäusen oral verabreicht. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurde das Kampfverhalten der Mäuse
beobachtet. Der Kontrollgruppe wurde eine 5prozentige Gummi
arabicum-Lösung verabreicht. Für jede Dosis wurden zehn Paare von Mäusen verwendet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-2 zusammengefaßt.

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Tabelle 2-2

1. -P

H fi

H Q)

P. (C

+> M

0 ¹^

. g

»υ β

■ ε <u

Q) Ö

Cn CJ

ω 0 O

Ö CJ P-H

CJ M ■Η (U Ή > H ·

Verbinduna

Dosis (mg/k-g)

oer os

_ 5proζentige Gummi arabicum-

lösung

Chlorprömazin

Diazepam

CH_n

N *^***_y^ VT -ι ι- ff TT ^ -■ ' ■ '

CH.

OCH.

(CH₂I₄-N

0.625 2.5

0.625 1.25

0.625 2.5

Anzah;

der.

Experi·
_vmente

10

10
10*

10
10

-J-O
10

10
10

.Anzahl der r Kampfhandlunaen

5.6+0.5

3.9±0.8 3.1+1.0

4.0+1.0. 2.1+0.9.

4.2±0.7 1.0+0.2

3.3±0.7 1.640,4

• % ■ Inhi.-bierung

30 45

29 63

25 81

41 71

Aus Tabelle 2-2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärker inhibierende Wirkung auf das Kampfverhalten bzw. auf die Kampflust ausüben als Chlorpromazin und Diazepam.

Aus den obigen Tabellen 2-1 und 2-2 ist auch ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kräftige psychotrope Wirksamkeit aufweisen und daher als Neuroleptica und als neue Mittel gegen Angstzustände geeignet sind.

3. Analgetische Wirksamkeit Wirksamkeit gegen Krümmungen bei Mäusen

Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand des nachfolgenden Experiments unter Verwendung des

"Krümmungs-Verfahrens" (writhing method), welches von

E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., Band 95,

729 (1957) beschrieben ist, untersucht.

30 Minuten nach der subcutanen Injizierung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde den Mäusen 2 mg/kg Phenylchinon intraperitoneal injiziert. 5 Minuten später wurde die Gesamtanzahl der Krümmungen während vier Minuten ausgezählt. Für jede Dosis wurden vier Mäuse verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke analgetische Wirksamkeit aufweisen und daher als Analgetica geeignet sind.

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Tabelle

CH. ο-I 3 JJ

Verbindungen

h7

(CH₂) _δ—N

Dosis (mg/kg)s.c.

Anzahl
der Mäuse

0.25	4
0'.5	4
1.0 . ·	4
2.5	4
5.0	4

4
4
4
4

4,
4

4
4

% Inhi bieruncr

53 77 85

0 56

87

100

10 70 80 90 100

O OO CO

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Arzneimittelzusammensetzungen, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Es ist wesentlich, daß sie eine pharmakologisch wirksame Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der gewöhnlich den Hauptgewichtsanteil der Zusammensetzungen darstellt , umfassen. Diese Zusammensetzungen können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten oder Dragees,oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

Die Erfindung betrifft somit Theobromin-Derivate, wobei das Theobromin an der 1-Stellung mit substituierten Piperazino-, Homopiperazino- und Piperidinogruppen substituiert ist, sowie deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese Verbindungen haben eine vasodilatorische, psychotrope und analgetische Wirksamkeit.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Herstellung von 1-< 2-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-

äthyl>-theobromin.

Eine Mischung von 6,9 g 1-(2-Bromoäthyl)-theobromin, 3,8 g p-Methoxyphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Das Hydrochloridsalz des Triäthylamins wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach der Alkalisierung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung wird der erhaltene Extrakt nochmals mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen der Chloroformschicht mit Wasser wird das Reaktionsprodukt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 4,9 g 1-< 2—r4-p-M2thoxyphenylpiperazinyl-(1) ι -äthyl)-theobromin mit

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einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C in einer Ausbeute von 61,3 %. Die Elementaranalyse ergibt für ^C20^H26°3^N6^:

CHN Berechnet (%): 60,27 6,59 21,09

Gefunden (%): 60,46 6,43 21,15

Beispiel 2;

Herstellung von 1-< 3-[4-o-Methylphenylpiperazinyl- (1)]-n-

propy1>-theobromin

Eine Mischung von 7,2 g 1-(3-BrOmo-n-propyl)-theobromin, 3,5 g o-Methylphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden 16 Stunden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Rohkristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 6,3 g 1-<3-[ 4-o-Methylphenylpiperazinyl- (1)]-n-propyl>-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154°C in einer Ausbeute von 91,3 %.

Elementaranalyse für ^C2i^H28°2^N6^:

	63	C	7	H	21	N
Berechnet (%):	63	,60	7	,13	21	,20
Gefunden (%):	,40	,20	,31

Beispiel 3;

Herstellung von 1-<4-[4-Chlorobenzylhomopiperazinyl- (1)] -n-

butyl>-theobromin.

Eine Mischung von 7,5 g 1-(4-Bromo-n-butyl)-theobromin, 4,5 g p-Chlorobenzylhomopiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol als Lösungsmittel gerührt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wird mit Isopropylather gemischt und unter Abkühlen mit Eis stehengelassen, wobei die Kristallisierung erfolgt. Die erhaltenen

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Rohkristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 5,8 g 1-< 4-[4-p-Chlorobenzylhomopiperazinyl-(D] -n-butyl>-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 73⁰C in einer Ausbeute von 67,5 %.

Elementaranalyse für C₂₃H₃₁O₃N Cl:

CHN

Berechnet (%): 60,17 6,82 18,31 Gefunden (%): 59,94 6,86 18,43

Beispiel 4

Herstellung von 1- <5-[4-Piperidonäthylenketal) -yl- (1)] -n-pentyl> -

theobromin.

Eine Mischung von 7,9 g 1-(5-Bromo-n-pentyl)-theobromin, 3,5 g 4-Piperidonäthylenketal und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Acetonisopropyläther umkristallisiert, und man erhält 5,3 g 1-<5-[4-Piperidonäthylenketal)-yi-(1)]-n-pentyl >-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96⁰C in einer Ausbeute von 69,0 %.

Elementaranalyse für ^cig^H29°4^N5^:

	*	58	C	7	H	1	7	N
Berechnet (%)		58	,29	7	,48	1	8	,88
Gefunden (%):	82		,06		,54			,02
Beispiele 5 bis

In den Beispielen 5 bis 82 wird das Verfahren von Beispiel 1 zur Herstellung der in den Tabellen 4-1 bis 4-9 angegebenen Verbindungen wiederholt.

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Tabelle 4-1

CH

<^CH2>n-

CD O CO OO

,Beisp

Nr.

10

-N N

CH₃

-N N-V V

\^1^*f \ rill ι J

CA

N N

Schmelz punkt

164-166

145-146

115-117

199-200

171-172

183-185

Summenforme1

^C20^H26°3^N6

^C20^H2 6°2^N6

^C19^H23°2^N6^CÄ

^C19^H23°2^N6^P

Elementaranalyse

obere Zeile: berechnet

untere Zeile: gefunden

60.27
60.45

60.27
60.33

62.79
62.63

56.63
56.61

56.63
56.80

59.04
5.8,93

6.59
6.53

6.59
6.66

6.87
7.04

5.77
5.79

5,77
5.61

6.01
5.97

21.09 20.97

21.09 21.10

21.98 21.83

20.86 20.83

20.86 20.90

21.75 21.67

O OO CO

Tabelle 4-1 (Fortsetzung)

o ω ο ο ω οο

«4 cn

Beisp. Nr.	η	Z	Schmelz punkt (°Ο	Summenformel	Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN
11	2	Ci¹- -/~V<f4 ·	156-158	^C20^H23°2^N6^F3 ·1/2Η₂Ο	53.92 5.21 18.87 53.57 5.26 19.03
12	2	N / ^ΛΝ=/	141-142	^C18^H23°2^N7 •1/2H₂O	57".12 6.40 25.91 57.78 6.45 26.19
		•	-		■

to

cn

ta ο

OO CO

Tabelle 4-2

ο co O O co 00

OI

Beisp. Nr.	η	Z	Schmelz punkt (⁰C)	Summenformel	Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN
13	2	W N=/	136-137	^C20^H26°2^N6 '	62.79 6.87 21.98 62.95 · 7.19 ■ 22.22
• 14	2	CA	257-258 (dec.)	^C21^H27°2^N6^Cil •2HCÄ	50.05 5.81 16.69 49.74 5.70 16.81
15	2	-N N-CEL-Vv N / ² \=/	127-128	^C20^H26°2^N6	• 62.79 6.87 · 21.98 63.17 6.92 21.82
16	2		140-142	^C20^H25°2^N5	65.36 . 6.87 19.06 65.72 6.88 19.32
17 ·	2	OH	197-199	^C20^H25^N5°3	52.63 6,58 18.27 52.71 6.61 18.21 *

to

CD O OO

OO

O CO O CD CO CO

Tabelle 4-2 (Fortsetzung)

Beisp. Nr.

18

19

20

21

22

N N

-N

OCH

CH.

Schmelzpunkt

197-198

94-95

142-144

180-182

94-96

Summenformel

^C21^H27°2^N5

^C23^H31^N5°2

^C20^H25°2^N5

^C21^H28°3^N6

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

66.10
66.45

67.44
67.98

62.79
62.86

61.13
61.05

61.13
61.00

7.15 7.48

7.64 7.75

6.87 6.93

6.85 6.72

6.85 6.93

18.36 18.55

17.10 17.29

21.98 22.17

20.38 20.41

20.38 20.35

Tabelle 4-3

ο co ο ο co

Beisp.

Nr.

23

24

25

26

27

-N

/—s

-N N

^Vcä.

/Λ// w

-H N-C ^N>- P

N /

CP-

Schmelzpunkt

164-167

151-152

165-167.

160-161

116-118

Summenformel

^C21^H28°3^N6

^C20^H25°2^N6^CÄ

^C20^H25°2^N6^P

^C21^H25°2^N6^P3

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

61.13
61.35

57.60
57.84

57.58
57.63

59.95
59.90

6.85 6.67

6.05 6.17

6.06 6.Ό 8

6.31 6.27

55.98
55.88

5.60 5.63

20.38 20.67

20.16 20.25

20. 20.21

20.99

21.17

18.66 18.68

Tabelle 4-3 (Fortsetzung)

CD CZ) CO OO

Beisp.

Nr.

28

29

30

31

32

-N

VV

~N

VV

CJl

N N-CH

vv

-N

vv

Schmelz punkt

152-154

90-92

205-210 (dec.)

250-255 (dec.)

192-197 (dec.)

S ummen f ormeI

^C21^H28°2^N6

^C22^H29W • 2HCÄ

^C22^H28°2^N6^CÄ2 '2HCA-H₂O

^C22^H29°2^N6^CÄ • 2HCÄ

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

63.60
63.67

52.69
52.63

47.83
47.61

51.01
50.68

7.13
7.09

6.24
6.19

5.·48
5.30

6.05
6.03

60	.42	6	.86	24.	67
60	.34 ·	7	.Ίο .	24.	50

21.20 21.10

16.76 16.64

15.22 15.17

16.23 15.93

Tabelle 4-4

ο co CD CD co OO

cn

Beisp. Nr.	η	.	3	«.	O	OO	*ca,,*	Schmelz punkt	Summenformel	Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden	H	N
	3		/—\ ^0H		ν ν-;		C	7.20 7.48	14.26 14.18
33	3	-N V-(CHj,^		197-203 (dec.)	.^C24^H34°4^N6	52.97 52.68	6.77 6.55	16.76 ' 17.03
34	3	-OO		262-270 (dec.)	^C21^H27°2^N5 ·	60.34 59.91	6.86 7.07	17.62 17.68
35	3			152-154	^C21^H27°3^N5	63.44 . 63.67	7.46 7.45	15.23 15.16
3 6		148-150	^C24^H33°2^N5'^HCÄ	62.65 62.43	7.05 6.77	18.80 19.08
.37	92-95	C₁₇H₂₅O₄N₅ •1/2H₂O	54.81 55,24

CO O O CO CO

OO

Tabelle 4-4 (Fortsetzung)

CjO CD CD CO OO

Beisp.

Nr.

38

39

40

41

42

OCH

-N

\ f

-N N \ /

OCH

CH

-N

Schmelzpunkt

156-158

126-127

69-73

145-146

132-134

Summenformel

^C21^H28°2^li6

^C22^H30°3^N6

^C22^H30°2^N6 ■

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

63.60
63.68

61.94
62.10

61.94
61.98

61.94
62.11

64.35
64.80

7.13 7.12

7.10 7.08

'7.10 7.00

7.10 6.95

7.38 7.52

2'1.2O 21.10

19.70 19.50

19.70 19.63

19.70 19.76

20.47 20.79

Tabelle 4-5

ο co O O CO OO

cn

Beisp. Nr.	η	Z	Schmelz punkt (⁰C)	Sununenformel	Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN
43	4	CJt / \ /rii -N N-/' \)	125	^C21^H27°2^N6^CÄ .	58.52 6.33 19.53 58.54 6.31 19.51
44	4	-N N-^VCÄ	170-171	^C21^H27°2^N6^CA	58.52 6.33 19..53 58.67 6.23 .19.55
45	4		129-131		60.84 . 6.58 20.28 60.82 6.52 20.19
46	4	CF₃ -/Λ-Ο	120-122	^C22^H27°2^N6^F3	56.88 ' 5.87 18.09 56.84 5.84 18.01
,47	4	v_y ^NN=/	175-176	^C20^H27°2^N7	60.42 ·' 6.86 24.67 60.34 7.10 24.50

U) tsj

O O OO

OO

Tabelle 4-5 (Portsetzung)

Beisp. Nr.

48

49

50

51

52

CA -N N-CH₀-^ V

VV ² N=/

-N

VV

Schmelz punkt

238-244 (dec.)

85-87

110-112

156-160

165-167

Summeηformel

^C23^H31°2^N6^CÄ

•2HCÄ

^C23^H30°2^N6^CA2

^C22^H29°2^N5

^C23^H31°2^N5

^C25^H35°2^N5

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

51.93
51.51

55.97
55.83

66.80
66.81

57.30
57.01

61.01
60.70

6.27 6.38

6.14 5.. 86

7.40 7.36

7.54 7.01

7.80 7.66

15.80 15.53

17.03 16.87

17. 17,72

14.53 14.37

14.23 13.82

Tabelle 4-6

CD CD CO CO

Beisp. Nr.

.53

54

55

56

57

N /

CH.

-N

N /

OCH

-N N

OCH.

ν / X=

Schmelz punkt

113-115

98-99

135-137

120-121

163-164

Sununenf orme 1

^C22^H30°2^N6

^C23^H32°2^N6

^C23^H32°3^Ne

^C23^H32°3^N6

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

64.36
64.20

65.05
64.92

62.69
62.53

62.69
62.89

59.37
59.55

7.37

7.41

7.61 7.56

7.34 7.43

7.33 7.38

6.58 6.57

20.47 20.58

19.80 19.69

19.08 19.07

19.08 18.95

18.89 18.73

O Ca) O CD CO OO

Tabelle 4-6 (Fortsetzung)

Beisp.

Nr.

■

59

60

61

.62

N N-<f "Vf

CF.

-N

N / N=

-N

Schmelzpunkt

168-170

130-132

133-135

98-100

107-108

Suimnenformel

^C22^H29°2^N6^CÄ

^C22^H29°2^N6^F

^C23^H29°2^N6^F3

^C21^H29°2^N

^C23^H32°2^N6

ElernentaranaIyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

59.37
59.48

61.65
61.56

57.72
57.63

65.05
64.68

6.58
6.52

6.83
6.79

6.12
6.16

7.61
7.75

18.89 18.85

19.. 61 19.73

17.56 17.53

61.	28	. · 7 ·	12	23.	83
61.	39	7.	25	23.	75

19.80 19.54

O CaJ CD O Ca) CX) -^ O

Tabelle 4-7

Beisp.

Nr.

63

S4

65

66

■67

-N V-

CH

-N N \ / X=

-N N

OCH₃

Schmelz
punkt

100-102

141-143

165

106-107

108-109

Summenformel

^C23^H31°2^N5

^C24^H33°2^N5

26 37 2 6

^C23^H32°2^N6

^C24^H34°3^N6

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

58.10
58.18

7.73
7.29

59.57
59.40

8.09
7.63

65.05
65.11

7.61
7.52

67.	45	7.	63	17*	10
67.	22	7,	81 .	17.	21

14.12 14.45

13.36 13.50

19.80 19.58

63.	40	7	.55	18.	49
63.	14	7	.34	18.	37

CD CD CO OO

Tabelle 4-7 (Fortsetzuna)

Beisp.

Nr.

68

69

70

71

72

-N . N-

/~°^CH3

N N N /

-N N

CF

-N N

Schmelzpunkt

105-107

159-160

135-136

110-111

106-107

Summenformel

^C24^H34°3^N6

^C23^H31°2^N6^Ci'

^C23^H31°2^N6^F

^C24^H31°2^N6^P3

^C22^H31°2^N7

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

'63.40
62.98

60.17
60.34

62.41
62.46

58.51
58.45 .

62.08
62.41

7.55 7.23

6.82
6.90

7,07 7.05

6.36
6.32

7.36
7.34

18.49 18.16

18.31 18.46

18.99 18.95

17.06 17.10

23.04 22.74

Tabelle 4-8

O CO O

co

OO O -J cn

Beisp. Nr.	η	Z	Schmelz punkt	Summenformel	Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN
73	6	-»^/ΎΊ N Λθ-J	86-88	^C20^H31°4^N5	59.23 7,.72 17.27 59.04 . 7.83 17.09
74	2		134-135	^C20^H23°2^N5 ·	65.72 6.36 .19.17 65.84 6.32 19.23
75	3	οο ■	80-82	^C21^H25°2^N5	66.46 6.65 18.46 65.96 6.87 18.10
76	4		102-103	^C22^H27°2^N5 ■ .	67.14 6.93 17.80 67.14 6.96 17.87
77	5	OO	102-104	^C23^H29°2^N5 ·	67.77 7.19. 17.19 67.53 7.01 17.34'

LO

CO

QO

Tabelle 4-9

Beisp.

Nr.

78

O CO O CD CO 00

cn j

—» i

79

SO

81

82

4 -

L51 - 153

CH

CH,

1 i

N N(

N / CH₃-ⁱ

Schmelzpunkt

(⁰C)

L61 - 162

140 - 142

121 - 123

•

CH

118 - 120

S ununen f orme 1

^C21^H28°2^N6

^C21^H26°2^N6^C12

^C24^H34°2^N6

Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden

63.60 63.60

7.13 7.05

63.60 63.67

7.13 7.07

54.19 54.24

5.64 5.71

65.71 65.68

7.38

7.73^

65.71 65.65

21.20 21.28

21.20 21.16

18.06 17.91

M.

19.16 19.36

• 7.3&V y ;· '19.16 7.95* ^:' 18.94

Claims

PAT RNTANW? LT R

A. GRÜNECKER

on-ma.

H. KINKELDEY

W. STOCKMAIR

D«-WG. · AaE (CM.TECH

K. SCHUMANN

Dft. RER NAT. · DtPL-PHYS.

P. H. JAKOB

OPl-ING.

G. BE2OLD

8 MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSE 43

^ 4, März 1980

P 14 842 - 60/kr

Theobromin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃ ο

(CH₂) — Z

N A₀
CH₃

in welcher Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe

bestehend aus

A. einem Rest der allgemeinen Formel

-N

in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R

030038/0751

TELEFON (O8S) 9SSSCa TELEX 0S-2S38O TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERER

ein Pyridylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel

X,

ist, in welcher X₁ und X~, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten, und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;

B. einem Rest der allgemeinen Formel

-N

ff W :

in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist;

C. einem Rest der Formel

D. einem Rest der Formel

-N

und

E. einem Rest der Formel

-N

^c \

030038/0751

und in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Z den Rest

bedeutet, η eine Zahl von 3 bis 8 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,

Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

— N

N-R,

■^(CH2>m

in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R. einen Pyridylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, in welcher X₁ und X_?, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist; und η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß wenn m gleich 2 ist und R₁ den Rest der Formel

bedeutet, η eine Zahl von 3 bis 8 ist.

Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OCH.

<CH₂)₂-N

030038/0751

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OCH.

5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

N (CH₂) ₅ N N

6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OCH.

7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

/^Ν~γ"^Ν— (CH₂J₄-N N-^

CH.

030038/0751

Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OCH

Verfahren zur Herstellung von Theobromin-Derivaten der allgemeinen Formel

in welcher η und Z die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-^(CH2⁾n^X

in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist und X ein Halogenatom oder einen p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Z bei der nachfolgend angegebenen Definition von Z einen Rest der allgemeinen Formel

N-

030038/0751

bedeutet, in welcher m gleich 2 und R.. ein Rest der allgemeinen Formel

η eine Zahl von 3 bis 8 ist, wenn a gleich 0 und sowohl X₁ als auch X gleichzeitig Wasserstoffatome sind;

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HZ

umsetzt, in welcher Z einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
einem Rest der allgemeinen Formel

-N · N — R

in welcher R₁ einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, in welcher X. und X₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, den Trifluormethylrest oder Halogenatome

bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;

oder R₁ einen Pyridylrest bedeutet und m eine Zahl von

2 bis 3 ist;

einem Rest der allgemeinen Formel

030038/0751

in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist; ein Rest der Formel

.OH

ein Rest der Formel

ein Rest der Formel

v_y

10. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach mindestens einem .der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger.

11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 für Beruhigungs-, Schmerzlinderungs- bzw. -betäubungs- und vasodilatorische Zwecke.

030038/0751