DE3008316C2 - 6-β-Jodpenicillansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

worin R¹ Wasserstoff, ein üblicher esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine übliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.
2.6-ß- Jodpenicillansäure.

3. Arzneimittel, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein /J-Lactamantibiotikum und eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, ausgenommen die Verbindungen, in denen der Rest R¹ eine übliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

J H S CH₃

30

worin R" ein üblicher esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine übliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Organozinnmonohydrid bei etwa 0 bis 11O⁰C umsetzt und dann gegebenenfalls die Gruppe R¹" abspaltet.

40

Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die der sogenannten jS-Lactamantibiotika. Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus, der aus einem 2-Azetidinon-(0-Lactam-)Ring entweder an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1.3-thiazin-Ring besteht. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich artmäßig als Penicilline bezeichnet, wäh rend in dem Falle, wenn der Kern einen Dihydrothiazin-Ring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich \n der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cefalotin, Cefalexin und Cefazolin.

Doch trotz der weiten Verwendung und der breiten Annahme der /J-Lactamantibiotika als wertvolle ehemotherapeutische Mittel haben sie doch den großen Nachteil, daß bestimmte Vertreter gegen gewisse Mikroorganismen nicht wirksam sind. Man nimmt an. daß in vielen Fällen diese Resistanz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen j?-Lac- b> tamantibiotikum darauf zurückzuführen ist, daß der Mikroorganismus eine /M.actamase produziert. Letztere sind Enzyme, die den /i-Lactam-Ring von Penicillinen und Cephalosporin zu Produkten spalten, denen antibakteriell Wirksamkeit fehlt. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, 0-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen steigern oder verstärken. Vermutlich tritt eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit ein, wenn die antibakteriell Aktivität einer Kombination einer 0-Lactamase-hemmenden Substanz und eines ß- Lactam-Antibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.

Die Erfindung bezieht sich auf 6-j3-]od-penicillansäure und deren leicht in vivo hydrolysierbare Ester, die starke Inhibitoren mikrobieller 0-Lactamasen sind und die Wirksamkeit von /3-Lactamaniibiotika verstärken. Die Erfindung bezieht sich ferner auf 6-/Hod-penicillansäureester, deren Esterteil eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und die brauchbare chemische Zwischenstufen für die entsprechende Säure sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

6-substituierte Penicillansäuren und bestimmte Ester sind über 6-Diazopenicillansäure hergestellt worden (MeIv. Chim. Acta, 50,1327 [1967]), aber die Orientierung des Substituenten ist «-ständig. 6-a-Hydroxypenicillansäure wird auch aus 6-Diazopenicillansäure und deren Estern hergestellt (J. Org. Chem., 39,1444 [1974]).

6-«-Benzyloxypenicillansäuremethylester wird von Manhas et al., J. Heterocycl. Chem. 15, 601, 1978, beschrieben.

Bestimmte 6,6-Dihalogen- oder 6-Halogenpenicillansäuren we-den von Harrision et al, J. Chem. Soc, 1772 (1977), beschrieben. In jedem Fall einer monosubstituierten Penicillansäure wird das 6-«-Epimere beschrieben.

In jüngerer Zeit berichteten Loosemore et al., J. Org. Chem., 43, 3611 (1978), daß die Behandlung einer 6-<x-Brompenicillansäure mit Base einen Teil der Verbindung zu einem Gemisch von 6-«- und 6-0-Brompenicillansäure epimerisierte, das etwa 12% des 0-Epimeren enthielt. Ein ähnliches Gemisch wurde durch Hydrieren von 6,6-Dibrompenicillansäure erzielt, wobei das β-Epimere etwa 30% der Gesamtmenge ausmachte. Pratt et al, Proc. Natl. Acad. Sei, 75, 4145 (1978), zeigten auch, daß die jS-Lactam^se-Hemmcharakteristik eines Gemisches von 6-λ- und 6-j?-Brompenicillansäure mit der Menge an 6-ß-Brompenicillansäure in dem Gemisch in Zusammenhang stand. Die Feststellungen von Pratt et al. werden von Knott-Hinziker et al., Biochem. J. 177, 365 (1979), durch die Feststellung bestätigt, daß ein Gemisch aus 5% 6-0-Brompenicillansäure und 95% 6-«-Brompenicillansäure /?-Lactamase hemmt, während das «-Epimere allein im wesentlichen unwirksam ist.

Die US-PS 40 93 625 beansprucht die Herstellung von 6-/?-Mercaptopenicillansäure und deren Derivaten als antibakterielle Mittel.

Cartwright et al., Nature, 278, 360 (1979), berichten, daß, während 6a-Chlorpenicillansäure ein mäßiger jJ-Lactamase-lnhibitor ist, das entsprechende Sulfon ein mäßig guter Inhibitor ist.

Roets et al., ]. Chem. Soc. (Perkin 1), 704 (1976), identifiziert Benzyl-6/!-chlorpenicillanat als ein Nebenprodukt bei der Reduktion von Benzyl-6-oxopenicilla-

nat nach der Salzsäurebehandlung des Produktes.

Jüngst berichteten John et al, J. Chem. Soc. Chem. Comnl·, 345 (1979), die Herstellung von Benzyl-6j3-brompenicillanat aus Benzyl-6,6-dibrompenicillanat unter Anwendung einer Zinnhydrid-Reduktion.

Gegenstand der Erfindung sind 6-/?-Jodpenicillansäure-Derivate der allgemeinen Formel

HHS CH₃

\-Y V

¹V-

I ^ CH₃

O' CO₂R¹

worin R¹ Wasserstoff, ein üblicher esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine übliche Penicillincarboxy-SchutzgruppeisL

Überraschenderweise ergab sich, daß 6-/?-Jodpenicillansäure einen günstigeren therapeutischen Index besitzt als ö-jJ-Brompenicillansäure, sie besitzt eine bessere Wirkung bei gemeinsamer Anwendung mit Ampicillin (niedrigerer PDso-Wert) und günstigere Toxizität.

Bevorzugte Penicillincarboxy-Schutzgruppen sind

a) - PR2R3, worin R₂ und R3 jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyI,

c) -CH₂-Y, wobei Y -C(O)R₄ISt, wobei R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) - N = CH R₅, wobei R₅ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

e) -CH(COCH₃)COOR₆, wobei R₆ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

f) -CR₇R₈Re, wobei R₇ und R₈ jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl und R9 Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und Re jeweils Methyl sind, Rg Methyl ist, und wenn R₇ und R₈ jeweils Wasserstoff sind und Rg Phenyl ist, R Fluor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

g) - Si(CHj)₃ und - Si(CH₃)St-C₄Hg,

h) -SnRi₆Ri₇Ri₈, wobei Ri₆ und Ri₇ und Ri₈ jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

annehmbaren Träger, ein ß-Lactamantibiotikum und ein 6-ß-Jodpenicillansäure-Derivat der allgemeinen Formel

10

15

CH₃

worin R¹ Wasserstoff oder ein üblicher esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, enthält

Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei man eine Verbindung der Formel

CH₃

so e)

Besonders bevorzugte R'-Gruppen sind Tri-n-butylzinn, Trimethylsilyl und 4-Methoxybenzyl. f)

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, für die R¹ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist und Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1 -(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis g) 7 Kohlenstoffatomen, 1 -Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl h) mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1 -(Alkoxycarbonyloxyjäthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1 -Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yI darstellt. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R¹ Pivaloyloxymethyl ist.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Arzneimittel, das zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säueetieren brauchbar ist und einen pharmazeutisch worin R¹⁹ ein üblicher esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine übliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Organozinnmonohydrid bei etwa 0 bis 110° C umsetzt und dann gegebenenfalls die Gruppe R¹⁹ abspaltet.

Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung eines Organozinnmonohydrids der Formel

HSnRi₆Ri₇Ri₈

worin Ri₆, R]₇ und Ri₈ jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung von Verbindungen, bei denen R19 eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, ausgewählt unter

a) — PR2R3, worin R₂ und R₃ jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

c) -CH₂-Y, worin Y - C(O)R₄ ist, wobei R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) -N=CHR5,wobeiR₅PhenyloderAlkylniitl bis3 Kohlenstoffatomen ist,

-CH(COCH₃)COOR₆, wobei R₆ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

-CR₇R₈R₉, wobei R₇ und R₈ jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl sind und Rg Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und R« jeweils Methyl sind, Rg Methyl ist, -Si(CH₃J₃ und -SiiCHj^t-QHg, -SnRi₆Ri₇Ri₈, wobei Ri₆, Ri₇ und Ri₈ jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insofern einzigartig, als es die Synthese von 6-0-Penicillansäuren und deren Derivaten praktisch frei von dem entsprechenden 6-*-Epimeren zuläßt und 6-substituierte Penicillansäuren liefert, die zu mindestens 75% aus dem /?-Epimeren bestehen. In vielen Fällen beträgt der Gehalt an dem gewünschten 0-Epimeren sogar bis zu 99,5%. Da das Λ-Epimere als /J-Lactamase-Inhibitor praktisch inaktiv

ist, ist es für diese Verwendung wesentlich, daß die Produkte einen 0-Epimeren-Gehalt haben, der so hoch wie möglich ist Produkte, die große Mengen an a-Epimeren enthalten, müssen in größeren Dosen verwendet werden, um die Hemmung der 0-Lactamase-Enzyme und die Potenzierung der /J-Lactamantibiotika zu erzielen. Die höheren Dos M dieser Materialien können zu Toxizitätsproblemen für das Säugetier führen.

Im allgemeinen kann die Reduktion direkt ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden oder sie kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel ein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel ist das die Reaktionskomponente in erheblichem Maße löst, ohne in wesentlichem Umfang mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dann ist dieses vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, mit Wasser nicht mischbar und mit einem Siede- und Gefrierpunkt, die mit den Reaktionstemperaturen in Einklang stehen. Zu solchen Lösungsmitteln oder Gemischen gehören aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

Wenn die vorerwähnte Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, werden die Reaktionskomponenten gründlich miteinander gemischt und auf die vorgeschriebene Reaktionstemperatur erwärmt.

Das Molverhältnis des Ausgangs-Penicillansäure-Derivats und des Organozinnmonohydrids ist für das beanspruchte Verfahren unkritisch. Die Verwendung eines geringen Überschusses des Zinnhydridi, bis zu 10% über der äquimolaren Menge, fördert die Beendigung der Reaktion und bietet kein ernstes Problem der Isolierung des gewünschten Produktes in gereinigter Form.

Die Reaktionszeit hängt naturgemäß von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren ohne ein Lösungsmittel durchgeführt wird, wird eine Reaktionstemperatur von 60 bis 100⁰C angewandt. Unter diesen Temperaturbedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in 5 bis 8 h beendet. Wird ein Lösungsmittel verwendet, wird eine Reaktionstemperatur von 80 bis 100⁰C angewandt, die Reaktion braucht dann 4 bis 6 h zur Beendigung.

Die Reaktionszeit und -temperatur können dadurch erheblich herabgesetzt werden, daß das Verfahren unter UV-Bestrahlung durchgeführt wird. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktion durch freie Radikale als Starter, wie Azobisisobutyronitril, gestartet und unter Kühlung durchgeführt, so daß die Temperatur bei etwa 15 bis 25° C gehalten wird. Die Reaktionszeit beträgt unter diesen Bedingungen etwa 15 min bis mehrere Stunden.

Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind die, die die Reaktion in praktischer Geschwindigkeit ablaufen lassen, ohne zu thermischer Zersetzung der Ausgangsreagentien oder der Verfahrensprodukte zu führen. Daher sind Temperaturen von 0 bis 100° C brauchbar.

Wenn auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionskomponenten unkritisch ist, wird doch bevorzugt das Organozinnmonohydrid zum 6,6-disubstituierten Penicillansäurederivat gegeben. Bei dieser bevorzugten Weise wird die Bis-Dehalogenierung auf ein Minimum reduziert.

Bei den Verbindungen der vorgenannten Formeln gibt die gestrichelte Linie zu einem Substituenten am bicyclischen Penicillansäurekern an, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt, und diese Stellung wird als α-Konfiguration bezeichnet. Eine ausgezogene Bindung eines Substituenten an den Kern gibt an, daß der Substituent über der Ebene liegt und diese Stellung wird als ^-Konfiguration bezeichnet. Die Wellenlinie soll die beiden Epimeren oder deren Gemische bedeuten.

Die als Reaktionskomponenten beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Organozinnmonohydride werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt Die nicht im Handel erhältlichen können nach Verfahren hergestellt werden, wie von Hayashi et al, J. Organometal. Chem., 10,81 (1967), beschrieben.

Typische ß-Lactamantibiotika, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam verabreicht werden können, sind:

6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penici!lansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-

penicillansäure,
6-(D-2-Amino-2-[l,4-cyc!ohexadieny[]-

acetamido)penicillansäure,
6-(l-Aminocyclohexan-carboxamido)-

penicillansäure,
6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)-

penicillansäure,
6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-l-carbox-

amido]-2-phenylacetamido)penicillansäure, 5-(D-2-[4-Hydroxy-1 ,S-naphthyridin-S-carbox-

amido]-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-(D-2-Sulfamino-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-1 -carboxamido]-

2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-onl-carboxamido]-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-([Hexahydro-1 H-azepin-1 -yljmethylenamino)-

penicillansäure,
Acetoxymethyl-6-(2-phenyIacetamido)-

penicillanat,
Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenyl-

acetamido)penicillanat,
Acetoxymetnyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxy-

phenyl]acetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)-

penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenyl-

acetamido)penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxy-

phenyl]acetamido)penicillanat, l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacet-

arnido)penicillanat,
l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-

2-phenylacetamido)penicillanat, l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-

2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-

penicillanat,
3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]-

acetamido)penicillanat,
6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)-

penicillansaure,
6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-(2-[5-lndanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)-

penicillansäure,
6-(2-Phenoxycarbony!-2-[3-thienyl]acetamido)-

penicillansäure,
6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)-

penicillansäure,
6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]-

acetatnido)penicillansäure,
6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imid-

azolidinyl)penicillansäure,
7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure, 7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyll^-thiadiazoly^thiomethyl^S-desacetoxy-

methylcephalosporansäure,
7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[ 1 -methyltetrazolyljthiomethyl)-

3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxy-

cephalosporansäure,
7-aIpha-Methoxy-7-(2-[2-thienyI]acetamido)-S-carbamoyloxymethyl-S-desacetoxymethyl- cephalosporansäure,

7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[l-methyltetrazolyl]thiomethyl)-

3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)-

desacetoxycephalosporansäure, 7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)-

cephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2[ ■ ,4-cyclohexadienyl]-

acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-

cephalosporansäure,
7-[D-( - )-aipha-(4-Äthyi-2,3-dioxol-piperazin-carboxamido)-alpha-(4-hydroxy- phenyl)acetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetra-

zol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-chIor-

3-cephem-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)-

acetamido)cephalosporansäure, [6R,7R-3-Carbamoyioxymethyl-7(2Z)-2-methoxyimino{fur-2-yl)acetamido-ceph-3-em- 4.-ΓΌ rhnvvl otl
. ~— ./*—»j»

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)acetamido]-3-[([1 -2-dimethylaminoäthyI)-1 H-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em-4-carbonsäure,

und deren pharmazeutisch annehmbares Salz.

Der Fachmann wird sehen, daß einige der obigen 0-Lactam-Verbindungen wirksam sind, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-de) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen oder sind anderweitig angegeben, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (TpM) nach niederem Feld hin von Tetrametriylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplets m für Multiple».

Beispiel 1

6-^-Jodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester
A^.ö-Dijodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Ein Gemisch von 5,94 g Natriumnitrit in 260 ml Wasser und 2,63 g 6-0-Aminopenicillansäure-pivaloyI-oxymethyllester in 260 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlen in einem Eisbad gerührt. p-Toluolsulfonsäure (1.2 g) wurde in drei Portionen über 30 min zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. 1,3 g Jod wurde zur organischen Phase gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumthiosulfat gewaschen, abgetrennt und im Vakuum zu einem geringen Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther (Sdp. 60 bis 80°) mit zunehmendem Anteil Äthylacetat als Elutionsmittel Chromatographien. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt, um 1,43 g vom Schmp. 136-138°C zu ergeben. Das NMR-Spekirum (CDCI3) zeigte Absorption bei 5,79 (bs, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H) und 1,21 (s, 9 H) TpM.

B)6-/3-jodpeniciiiansäure-pivaioyloxymethylester

Zu einer Lösung von 1,29 g 6,6-Dijodpenicillansäurepivaloyloxymethylester in 8 ml Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 500 mg Triphenylzinnhydrid und einige wenige Kristalle (—10 mg) Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 50⁰C erwärmt. Weitere 500 mg Hydrid und 10 mg Nitril wurden zugesetzt, und es wurde weitere 3 h unter Rühren erwärmt. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther (Sdp. 60 —8O⁰C) mit zunehmendem Anteil Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 140 mg des gewünschten Produktes, Schmp. 73-77°C. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorption bei 5,9 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,66 (d, IH, AB, J =4,1 Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J =4,1 Hz), 4,59 (s, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,24 (s, 9 H) TpM.

Beispiel 2
ö-ß-Jodpenicillansäure-benzylester

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde 6-0-Aminopenicillansäure-benzylester in 6,6-Dijodpenicülansäurebenzylester überführt Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 7,40 (m, 5 H), 5,77 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und 137 (s, 3 H) TpM.

Der isolierte 6,6-Dijodpenicillansäure-benzylester wurde in 6-/?-Jodpenicillansäure-benzylester unter Anwendung des passenden Teils der Arbeitsweise des Beispiels 1 überführt Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 7,42 (m, 5 H), 5,64 (d, 1 H, AB, J=4,0 Hz), 5,42 (d, IH, AB, J =4,0 Hz), 4,59 (s, IH), 1,69 (s, 3 H) und 1,40 (s, 3 H) TpM.

Beispiel 3

6-/3-Jodpenicillansäure
A)6,6-Dijodpenicillansäurebenzhydrylester

Zu einer Lösung von 5,94 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser bei 5^CC werden unter Rühren 2,9 g 6-j?-Aminopenicillansäurebenzhydrylestertoxylat in 250 ml Methylenchlorid gegeben. p-Toluolsulfonsäure (1,2 g) wurde in 3 Anteilen über 30 min zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 1,3 g Jod behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt und dann mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther mit steigenden Anteilen Athylacetat als EiutioRsmitiel Chromatographien. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zum gewünschten Produkt eingeengt.

B)6-/?-Jodpenicillansäure-benzhydrylester

25

Zu einer Lösung von 1,92 g 6,6-Dijodpenicillansäurebenzhydrylester in 8 ml Benzol wurden 500 mg Triphenylzinnhydrid und 10 mg Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 h bei 50⁰C gerührt. Eine weitere Menge Hydrid (500 mg) und Nitril (10 mg) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 3 h auf 50⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther mit zunehmenden Anteilen Athylacetat als Elutionsmittel Chromatographien. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 7,50 (bs, 10H), 6,97 (s, IH), 5,66 (d, IH, AB, J =4,0 Hz), 5,44 (d, 1 H, AB, J =4,0 Hz), 4,67 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,40 (s, 3 H)TpM.

C) 6-ß- Jodpenicillansäure

10

15 0,5 ml Trifluoressigsäure wurden zu 80 mg 6-j3-Jodpenicillansäure-benzhydrylester in 1 ml Methylenchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trokcne eingeengt, um 76 mg Rohprodukt zu liefern. Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel.

Beispiel 4

6-ß- Jodpenicillansäure

A) 6,6- Dijodpenicillansäure-4-methoxybenzylester

Die Titelverbindung wurde aus 6-0-Aminopenicillansäure-4-methoxybenzylester nach der Arbeitsweise des Beispiels 3A hergestellt.

B)6-0-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzyiester

Die Titelverbindung wurde aus 6,6-Dijodpenicillansäure-4-methoxybenzylester unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 3B hergestellt. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigt Absorption bei 7,36 (d, 2 H, AA', XX', J = 9 Hz), 6,95 (d, 2 H, AA', XX', J =9,0 Hz), 5,65 (d, 1 H, AB, J = 4,2 Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J =4,2 Hz), 4,58 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,39 (s, 3 H) TpM.

C) 6-j3-Jodpenicillansäure

6-/?-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester (90 mg) wurue in 2 ml Methyienchlorid gelöst, wozu dann 1 ml Trifluoressigsäure und drei Tropfen Anisol gegeben wurden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und dann zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther und dann von Athylacetat ais Elutionsmittel Chromatographien. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 40 mg des gewünschten Produktes eingeengt Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 9 (bs, 1 H), 5,65 (d, 1 H, AB, J =4,0 Hz), 5,39 (d, IH, AB, J =4,0 Hz), 4,57 (s, 2 H), 1,74 (s, 3 H) und 1,57 (s, 3 H).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 6-^-Jodpenicillansäure-Derivate der allgemeinen Formel

CH₃

to

CO₂R¹