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DE3121510A1 - 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE3121510A1
DE3121510A1 DE19813121510 DE3121510A DE3121510A1 DE 3121510 A1 DE3121510 A1 DE 3121510A1 DE 19813121510 DE19813121510 DE 19813121510 DE 3121510 A DE3121510 A DE 3121510A DE 3121510 A1 DE3121510 A1 DE 3121510A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
given above
denotes
ethyl
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19813121510
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English (en)
Inventor
Paolo 25049 Iseo Lombardi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE3121510A1 publication Critical patent/DE3121510A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Description

  • B e s c h r e i b u n g
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit guter antibakterieller Aktivität, die der folgenden allgemeinen Formel (1) entsprechen, worin R ein Wasserstoffatom,. eine Niedrigalkyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloxymethyl- oder Phthalidylgruppe bedeutet; X ein Wasserstoffatom oder eine freie oder als Acetat geschützte Hydroxygruppe bedeutet und einer der Substituenten R' und R" ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkylgruppe bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Ein Thioenoläther wird mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt und das so erhaltene 4-Thio-subst. -azetidinon wird gemäß einem alternativen Verfahren entweder in 4-Chlorazetidin-2-on oder in Azetidinylsulfon umgewandelt. Beide diese Zwischenprodukte werden, wenn sie mit einer geeignet substituierten Thiosäure in Anwesenheit einer Base behandelt werden, in ein Acylthioazetidin-2-on überführt, das durch Kondensation mit einem geeigneten Glyoxylsäurederivat ein Gemisch aus diastereoisomeren Carbinolen ergibt. Die nachfolgende Chlorierung des Gemisches ergibt die entsprechende Chloride, die in ihre Phosphorylide mittels Triphenylphosphin überführt werden. Durch Erhitzen des Ylids in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 140°C werden schließlich die Verbindungen der Formel (1) erhalten.
  • Die Erfindung betrifft 6-Alkyl-2-funktionisierte-peneme und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft die Synthese.von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloxymethyl- oder Phthalidylgruppe bedeutet; X ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder einer freie oder als Acetat geschützte Hydroxygruppe bedeutet und einer der Substituen ten R' und R" für Wasserstoff und der andere für Niedrigalkyl steht.
  • Diese Verbindungen sind Peneme, die auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet und potentiell eingesetzt werden Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) kann gemäß einer Reihe von Reaktionsstufen, wie im folgenden erläutert, erfolgen.
  • In dem obigen Reaktionsschema besiten die Symbole alle die zuvor gegebenen Definitionen.
  • Das Ausgangsmaterial für die erste, dargestellte Reaktionsstufe ist ein Thioenoläther (2), der mit Chlorsulfonylisocyanat in an sich bekannter Weise unter Bildung des B-Lactams (3) umgesetzt wird, welches ein 4-Thio-subst.Azetidinon ist.Das ß-Lactam (3) kann in das ent.sprechende 4-Acylthioazetidin-2-on (6) nach einem von zwei alternativen Verfahren umgewandelt werden. Bei dem ersten wird das ß-Lactam (3) mit Chlor in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung von 4-Chlorazetidin-2-on (4) als cis-trans-Gemisch behandelt. Geeignete Lösungsmittel sind CH2Cl2, CHCl3 und CCl4, und die Verfahren sind per se bekannt [beispielsweise von J.C.Sheehan, Dr.Ben-Ishai und J.U.Piper, J.Amer.
  • Chem.Soc., 95, 3064 (1979)]. Das zweite der alternativen Verfahren umfaßtdie Angangsoxidation des ß-Lactams (3) unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie KMnO4 oder NaC04,unter Bildung von Azetidinylsulfon (5). Die Techniken werden von J.C.Sheehan und C.A.Panetta in J.Org.Chem. 38, 940 (1973), beschrieben.
  • Da sowohl das Chlorazetidin-2-on (4) als auch das Azetidinyi sulfon (5) eine gute Leavinggruppe in der 4-Stellung besitzen, ergibt die Behandlung beider dieser Zwischenprodukte mit einer geeignet substituierten Thiosäure in Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Triäthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel; wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton, Hexamethylenphosphoramid,oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren das 4-Acylthioazetidin-2-.on (6).
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (6) kann in das entsprechende diastereoisomere Carbonyl (7) durch Kondensation mit einem geeigneten G,lyokylsäurederivate CHCOOR überführt werden, worin R die zuvor gegebene Definition besitzt, entweder bei einer Temperatur von 40 bis 1000C oder bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, und eines Trocknungsmittels, wie eines Molekularsiebs.
  • Die anschließende Chlorierung der entstehenden diastereoisomeren Carbinole (7), vorzugsweise unter-Verwendung von Thionylchlorid und einer Base, wie Pyridin, oder polymeren Basen bei einer Temperatur von -78° bis- 00C, ergibt die Chloride (8), welche in das Phosphorylid (9) mittels Triphenylphosphin und einer Base, wie Pyridin, 2,6-Lutidin oder polymerer Basen, beispielsweise bei einer Temperatur von 25 bis 50°C9 überführt werden Schließlich wird die Verbindung (1) leicht erhaltn, indem man das Ylid (9) bevorzugt bei einer Temperatur von 50 bis 1400C in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluoloder Xylol, erhitzt Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind #-trans-6-Äthyl-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure (1a: R¹-Äthyl; R"m Xm R=H); #-trans-6-Äthyl-2-acethoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure (1b: R¹=Äthyl; X=OCOCH3; R"=R=H).
  • Die in vitro-Aktivitäten [minimale Hemmkonzentration (µg/ml)]der Verbindungen 1a und ib sind in der folgenden.
  • Tabelle 1 im Vergleich mit Cefoxitin aufgeführt.
  • Tabelle 1 Vergleich der in vitro-Aktivitäten von racemischem 1a (R'=Et; R", X, R=H) und 1b (R'=Et; X=OAc; R", R=H) mit Cefoxitin
    Mikroorganismus Minimale Hemmkonzentration (µg/ml)
    Cefoxitin 1a 1b
    Staphylocaccus aureus Smith... 1 2 0:5
    Staphylocaccus aureus 39/2.... 2 4 1:
    Diplococcus pneumoniac ATTC 6301.... 0.25 1 0.25
    Streptococccus pyogenes C 203.... 0.25 1 0.25
    Streptococcus agalactiac B 77.... 1 2 1
    Streptococcus jaecalls ATCC 6057.... 64 64 128
    Escherichia cali G..... 8 32 64
    Escherichia cali TEM. ..... 8 32 64
    Escherichia cali 1507 E. .... 8 32 64
    Klebsiella pneumoniae ATTC 10031 .... 0.5 32 8
    Klebsiella aerogenes 1082 E.... 2 32 64
    Klebsiella aerogenes 1522 E. .... 4 32 32
    Enterobacter aerogenes ATCC 8308 .... 8 64 128
    Enterobacter cloacae P 99 ... ... 128 64 128
    Enterobacter clocae 1321 E.... 16 64 64
    Salmonella typhi Watson .... 2 16 16
    Salmonella dublin ISM ....... 2 32 64
    Shigella sonnel ATCC 11060.... 16 32 128
    Pasteurella multocida 985 A.... - 8 4
    Proteus vulgaris X 20 ... ... ... 2 64 32
    " " " inoculo hasso .... 2 64 16
    Proteus mirabllis ATCC 9921 .. ... ... 2 32 8
    Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 ... 128 128 128
    Pseudomonas aeruginosa G............... - 256 128
    Die folgenden Beispiele der individuellen Reaktionsstufen erläutern die Erfindung.
  • B e i s p i e 1 1 1-(p-Toluolthio)-1-buten, 2-(R'=Et; R"=H) Diese Verbindung wird erhalten, indem man das von G. Modena und Mitarb. für ähnliche Produkte beschriebene Verfahren verwendet [Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 18, 66 (1960)].
  • 12,42 g (0,1 Mol) p.Thiocresol und 7,21 g (0,1 Mol) Buttersäurealdehyd werden in wasserfreiem CHCl3 gelöst, auf -5°C abgekühlt und mit trockner HCl gesättigt. Das gebildete Wasser wird abgetrennt, überschüssigse HCl wird unter einem No-Stro, abgestreift und die Lösung wird mit (CH3CH2)3N (0,2 Mol) behandelt und über Nacht am Rückfluß erhitzt.
  • Das gekühle Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 150 g Eis und 150 ml konz HCl-Lösung gegossen und mit 4 x 100 ml CHCl3 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Was ser' bis zur Neutralität gewaschen; über Na2S04 getrocknet und im Vakuum konzentriert; man erhält einen Rückstand, der destilliert wird. Man erhält 2 (R"=H, R'=CH3); Kp. 106 bis 108°C bei 1,5 Torr (9,5 g; 0,053 Mol; 53%).
  • NMR (cis/trans-Gemisch 35/65): 1,04 (3H, T, J=8 HZ), 2,22 (2H, M), 2,31 (3H, S), 5,65-6,30 (2H, M), 6,15 (4H, M).
  • Beispiel 2 3-Äthyl-4-(p-toluolthio)-azetidin-2-on, 3-(R'=Et; R"=H) Zu einem gerührten Gemisch aus 28,30 g (0,2 Mol) Chlorsul fonylisocyanat in 80 ml wasserfreiem, peroxidfreiem (CH3CH2)20, welches auf -300 C gekühlt ist, gibt man 30,30 g (0,17 Mol) 1-(p-Toluolthio)-1-buten 2 (Y=H; R'= CH3) im Verlauf von 30 min Nach 4 h zusätzlichem Rühren bei -300C wird das Reaktionsgemisch langsam in eine gerührte Suspension von 50 g NaHCO3, 35 g Na2S03.7H20, 500 g Eis und 500 ml Wasser gegossen Man rührt, bis die organische Schicht neutral reagiert. Die Produkte werden dann dreimal mit (CH3CH2)20 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter. NaCl-Lösung gewaschen, über Nacht über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird. Elution mit C6H6 ergibt das Disulfid 5 (12,05 g; 0,049 Mol).
  • NMR: 2,27 (3H, S), 7,33 (4H, Zentrum eines AB-Q, J=8 Hz); MS: 246 (M+); 123 (CH3-C6H4-S+); 108 (C6H4S+).
  • Elution mit 95:5 C6H6/CH3COOC2H5 ergibt das Azetidinon 3 (11 g, 0,051 Mol, 30%) als Feststoff, Fp.70 bis 72°C.
  • NMR (cis/trans-Gemisch 1:9, trans-Isomeres): 1,00 (3H, T, J=8 Hz), 1,78 (2H, M, J=8 Hz, J1=6 Hz), 2,33 (3H, S), 3,00 (1H, dT, J1=6 Hz, Jvic=2 Hz), 4,45 (In,, D, Jvic=2Hz), 7,00 (1H, br.S), 7,26 (4H, Zentrum eines AB-Q, J3=9 Hz); IR: 3330, 1765.
  • B e i s p i e l 3 3-Äthyl-4-chlorazetidin-2-on, 4 (R'=Et; R"=H) Zu einer Lösung von 221 mg (1 mMol) 3-Äthyl-4-(p-tolylthio)-azetidin-2-on, 3 (Y=H;R'=CH3) in 10 ml CCl4 gibt man unter Rühren bei 0°C 141 mg (2 mMol) Cl2 in 1,8 ml CCl4. Nach halbstündigem, zusätzlichem Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum in der Kälte abgedampft, und man erhält ölige, rohe Chloride als 70:30 trans-cis-Gemisch.
  • NMR (CDCl3, #) Transisomeres: 1,00 (3H, T, J=7,0 Hz), 1,77 (2H, M, J= 7,0 Hz, J1=7,0 Hz), 3,50 (1H, dT, J1=7,0 Hz, J2= # 2,0 Hz), 5,27 (1H, D, J2=#2,0 Hz), 7,00 (1H, br.) #max (CHCL3, cm-¹): 1785.
  • Beispiel 4 3-Äthyl-4-(p-toluothio)-azetidin-2-on-S, S-Dioxid, 5 (R'=Et; R"=H) (A) Zu einer Lösung von 6,20 g (0,028 Mol 3-Äthyl-4-(p-tolu6lthio)-azetidin-2-on in 200 ml 80%iger wäBriger CH3COOH-Lösung gibt man eine Lösung von 8,80 g (0,056 Mol) KMnO4 in 100 ml Wasser im Verlauf von 20 min zu.. Nach einstündigem, zusätzlichem Rühren wird der Überschuß an KMnO4 durch langsame Zugabe einer 30%igen Lösung von H202 zerstört, bis die Farbe des Reaktionsgemisches verblaßt.
  • Die Hauptmenge des Produktes wird durch Verdünnung mit Wasser als Kristalle präzipitiert, und die überstehende Lösung wird gut mit CH2CL2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und erneut mit Wasser, bis sie neutral reagieren, gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt weiteres Produktes als weißen Feststoff; Gesamtausbeute 6,25 g (o,024 Mol, 86%), Fp. 131 bis 132°C.
  • NMR (cis/trans-Gemisch 1:9, trans-Isomeres): 0,94 (3H, T, J=7 Hz), 1,78 (2H, M, J=7 Hz, J1=8 Hz), 2,50 (3H, S), 3,40 (1H, dT, J1=8 Hz, Jvic=2 Hz), 4,56 (1H, D, Jvic=2 Hz), 7,00 (1H, br.), 7,65 (4H, Zentrum eines AB-Q, J3=9 Hz); IR: 3330, 1785.
  • (B) Das Rohprodukt, das, wie zuvor beschrieben, durch Umsetzung von 30,30 g (0,17 Mol) 1-(p-Toluolthio)-1-buten und 28,30 g (0,2 Mol) Chlorsulfonylisocyanat erhalten wurde, wird in 80%iger wäßriger CH3COOH-Lösung (400 ml) gelost.
  • Die Lösung wird mit 3 X 100 ml-Teilen Hexan gewaschen und dann mit einer Lösung von KMnO4 (18 g, 0,114 Mol) in 250 ml Wasser behandelt Nach dem gleichen, unter A beschriebenen Verfahren erhält man 11,6 g (0,045 Mol; 26,4) des Sulfons 5.
  • Beispiel 5 3-Äthyl-4-acetylthio-azetidin-2-on, 6 (R'=Et; R"=H; X=H) Ein Gemisch von 4,56 g (18 mMol) 3-Äthyl-4-(p-toluolthio)-azetidin-2-on-S, S-Dioxid, und 1,52 g (20 mMol) Thiolessigsäure in 160 ml (CH3)2CO und 80 ml Wasser wird 2 bis 3 h kontinuierlich bei pH 9 (NaOH) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NaCl gesättigt und mit 3 x 75 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaßchen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Öl, welches durch eine kurze Säule aus Silikagel filtriert wird.
  • Elution mit 97:3 C6H6/CH3COOC2H5 ergibt den Azetidinylthioester in Form weißer Kristalle (948 mg; 5,55 mMol; 30,8%).
  • NMR (trans-Isomeres, 95%): 1,04 (8Z, T, J=8 Hz), 1,84 (2H, M, J=8 Hz, J1=8 Hz), 2,40 (3H, S), 3,18 (In, dT, J1=8 Hz, Jvic=2,5 Hz), 5,04 (In, D, Jvic=2,5 Hz), 6,85 (1H, br.); IR: 3330, 1770, 1695.
  • Beispiel 6 3-Äthyl-4-acetoxyacetylthio-azetidin-2-on, 6 (R'=Et; R"=H); X=OAc) Ein Gemisch von 16,5 g (65 mMol) 3-.Äthyl-4-(p-toluolthio)-azetidin-2-on-S, S-Dioxid, und 26,8 g (200 mMol) Acetoxythiolessigsäure in 300 ml (CH3)2CO wird 3 h bei pH 7,5 (NaOH) kontinuierlich gerührt'. Man setzt 100 ml gesättigte NaCl-Lösung zu und extrahiert das Gemisch mit 3 x 100 ml CH2C12. Die vereinigten Extrakte werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird. Elution mit 80: 20 C6H6/CH3COOO2H5 ergibt den Azetidinylthioester (1,5 g; 6,5 mMol; 15%).
  • NMR (trans-Isomeres > 95%): 1,08 (3n, T, J=8 Hz), 1,83 (2H, M, J=8 Hz), 2,18 (3H, S), 3,15 (1H, dT, J1= 8 Hz, Jvic = 2 Hz), 4,70 (2H; S), 4,98 (1H, D, Jvic = 2 Hz), 6,95 (1H, br.); IR: 3450, 1780 1730, 1690.
  • B e i s p i-e 1 7 p-Nitrobenzyl-2-(3'-äthyl-4'-acetylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl)-2-hydroxy-acetat, 7 (R'=et; R"=X=H; Ein Gemisch von 3,47 g (20 mMol) 3-Äthyl-4-acetylthioazetidin-2-on und 9,10 g p-Nitrobenzylglyoxylat in 200 ml wasserfreiem Benzol wird 4 h mit einem Dean-Stark-Wasserkollektor am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird durch eine kurze Silikagelsäule eluiert. Weitere Eluierung mit 98:2 C6H6/CH3COOC2H5 ergibt die Carbonylamide in Form eines weißen Schaums, verunreinigt mit p-Nitrobenzylglyoxylat (6,40 g).
  • IR: 3400, 1765; 1740, 1695.
  • B e i s p i e l 8 p-Nitrobenzyl-2-(3'-äthyl-4'-acetylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl)-triphenylphosphoranyliden-acetat, 9 (R'=et; R"=X=H; R=PNB) Zu einer Lösung von 6,40 g Carbinolamid in 200 ml wasserfreiem TnF, auf -20°C gekühlt und unterN2, gibt man 3,16 g Pyridin und anschließend 4,60 g Thionylchlorid.
  • Das entstehende Gemisch wird 30 min bei -200C und weitere 30 min bei 00C gerührt. Nach Filtrierten der Suspension wird die Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft; man erhält einem Rückstand, der in C6H6 auf genommen und zweimal im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft wird Die rohen .Chloride 8 (R'=CH3;Y=X=H; R=PNR) werden in wasserfreim CH2C12 (100 ml) gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur unter N2 mit 9 g Triphenylphosphin gerührt.
  • Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule chromatographiert. Elution mit C66 ergibt das nichtumgesetzte Triphenylphosphin und Elution mit 9:1.C6H6/CH3COOC2H5 das Phosphoran in Form eines Schaums (4,06g; 6,5 mMol; 82%, bezogen auf 6).
  • IR: 1755.
  • Beispiel 9 Acetonyl-2-(3'-äthyl-4'-acetoxyacetylthio-2'-oXo-azetidin-1'-yl)-2-triphenylphosphoranyliden-acetat, 9 (R'=Et; R"=H; X=OAc; R=CH2COCH3) Ein Gemisch'von 3,40 g (14,8 mMol) 3-Äthyl-4-acetoxyacetylthio-azetidin-2-on und 4,2 g destilliertem Acetonylglyoxylat in 200ml wasserfreiem Benzol wird mittels eines Dean-Stark-Wasserkollektors 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird fast zur Trockene im Vakuum (1 Torr) bei 800C eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml CH3COOC2H5 gelöst und zur Entfernung von überschüssigem Acetonylglyoxylat mit 5 x 50 ml Wasser gewaschen. Die entstehenden, rohen Carbinolamide (5,3 g) werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst, unter N2 auf -200C abgekühlt, mit 3,0 g Pyridin behandelt und schließlich tropfenweise mit 4,1 g Thionylchlorid versetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -20°C und weitere 30 min bei 09C gerührt. Nach Filtrieren der Suspension wird die Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft.
  • Man erhält einen Rückstand, der in C6H6 aufgenommen und zweimal im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft wird.
  • Die rohen Chloride 8 (R'=CH3; Y=H; X=OAc; R=CH2COCH3) werden in 100 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst. und über Nacht unter N2 bei Zimmertemperatur mit 7 g Triphenylphosphin gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der RUckstand an einer Silikagelsäule chromatographiert.
  • Elution mit C6H6 ergibt nichtumgesetztes PPh3 und die Elution mit 8:2 C6H6/CH3COOC2H5 ergibt das Phosphoran in Form ein es Schaums (2,5 g; 4,13 mMol; 28%, bezogen auf 7).
  • IR: 1755.
  • Beispiel 10 (#)-trans-6-Äthyl-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitro benzylester, 1 (R'=Et; R"=X=H; R=PNB) Eine katalytische Menge an p-Hydroxychinon wird zu einer Lösung des Phosphorans 9 (R'=CH3; Y=X=H; R=PNB) (1,0 g; 1,60 mMol), gelöst in 150 ml Toluol, gegeben und das Gemisch wird 40 h bei 800 C unter N2 erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf den oberen Teil einer Silikagelsäule gegossen und die Elution erfolgt mit 95:5 Toluol/ CH3COOC2H5. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 61%.(340 mg; 0,98 mMol).
  • NMR: 1,07 (3H, T, J=7 Hz), 1,91 (2H, M, J=7 Hz, J=7 Hz), 2,36 (3H, S), 3,69 (In, M, J1=7 Hz, Jvic = 2 Hz), 5,34 82H, dD, Jgem = 14 Hz), 5,36 (1H, D, Jvic = 2 Hz), 7,36 (2H, D, J2=8 Hz), 8,22 (2H, D, J2= 8 Hz); IR: 1790, 1710; UV: 264, 310.
  • Beispiel 11 (#) - trans-6-Äthyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäureacetonylester, 1 (R'=Et; R"=H; X= OAc; R=CH2COCH3) Eine Lösung des Phosphorans 9 (R'=CH3; Y=H; X=OAc; R=CH2COCH3) (1,12 g, 1,85 mMol), gelöst in 180 ml Toluol, wird 26 h unter N2 auf 800C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf den oberen Teil einer Silikagelsäule gegossen und die Elution erfolgt mit 95:5 Toluol/CH3COOC2H5. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 77% (464 mg; 1,42 mMol).
  • NMR: 1,03 (3H, T, J=7 Hz), 1,94 (2H, M, 5=7 Hz,J1=8 Hz), Z,06 (3H, S), 2,16 (3H, S), 3,67 (1H, dT, J1= 8 Hz, Jvic=2 Hz), 4,67 (2H, S), 5,17 (2H, Zentrum eines AB-Q, Jgem=15 Hz), 5,30 (1H, D, Jvic=2 Hz); IR: 1790, 1745, 1715; UV: 323.
  • B e i s p i e 1 12 (#)-trans-6-Äthyl-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure, 1a (R'=Et;R"=X=R=H) 340 mg (0,98 mMol) (#)-trans-6-Äthyl-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester werden in 20 ml CH3COOC2H5 gelöst und mit 15 ml einer 0,2 M wäßrigen NanC03-Lösung sowie 500 mg 10%igem Pd/C vermischt. Das entstehende Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert (Celite) und mit NaHC03-Lösung und CH3COOC2H5 gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit weiterem Cn2Cl2 gewaschen.
  • Ansäuern (5%ige wäßrige Citronensäure) der wäßrigen Phase, anschließende Extraktion mit CH2C12, Trocknen über Na2S04 und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt die Säure als gelblichen Feststoff.
  • IR: 1785, 1670, 1590 W: 302.
  • Beispiel 13 (+)-trans-6-Äthyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure, 1b (R'=Et; R"=R=H; X=OAc) 190 mg (0,58 mMol) (t)-trans-6-Äthyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure-acetonylester werden in 28 ml THF und 9 ml Wasser gelöst (bei 0°C). Zu der gerührten Lösung gibt man im Verlauf von 20 min 5,9 ml einer 0,1 M wäßrigen NaOH-Lösung. Man rührt weitere 10 min bei 0°C und wäscht das Gemisch mit kalter CH2CL2, Man gibt weitere 70 ml kalte CH2C12 und anschließend 2,4 ml kalte 20%ige wäßrige Citronensäurelösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 x 20 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält einen Rückstand, der an Silikagel chromatographiert wird. Elution mit 9:1 CH2C1/CH3COOH liefert 40 mg der Säure als hellgelben Feststoff.
  • NMR: 1,1,0 (3H, T, J=7 Hz), 2,0 (2H, M, J=7 Hz, J1=8 Hz), 2,11 (3H, S), 3,82 (1H, dT, J1=8 Hz, Jvic = 2 Hz), 5,19 (2H, Zentrum eines AB-Q, Jgem = 16 Hz), 5,35 (1H, D, Jvic = 2 Hz), 9,16 (1H, be, Austausch mit D2O); IR: 1785, 1750, 1670, 1590 UV: 254, 314.
  • Ende der Beschreibung.

Claims (1)

  1. 6-Alkyl-2-subst.-peneme und Verfahren zu ihrer Herstellung P.a t e n t a n s p r ü e. h e 1. #-trans-6-Äthyl-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure 2. #-trans-6.äthyl-2-acethoxymethyl-2-pene,-3-carbonsäure.
    3 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom,. eine Niedrigalkyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Acetoxymethyl, Pivaloxymethyl- oder Phthalidylgruppe bedeutet X . ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder eine Hydroxygruppe, und zwar eine freie oder als Acetat geschützte Hydroxygruppe, bedeutet und einer der Substituenten Rund R't ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioenoläther der allgemeinen Formel (2) worin R' und R" die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Chlorsulfonylisocyanat unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) worin R' und R" die oben gegebenen Definitionen besitzen, umsetzt, welches (a) mit Chlor in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird, worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel worin X die oben gegebene Bedeutung besitzt, in einem Lö sungsmittel in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) umgesetzt wird, worin, R¹ und R" die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; oder (b) mit einem Oxidationsmittel unter Bildung einer Verbindung der-allgemeinen Formel (5) umgesetzt wird, worin R¹ und R" die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei diese Verbindung mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel worin X die oben gegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) umgesetzt wird; die Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CHOCO OR worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) kondensiert wird, worin R, X, R' und R" die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, die mit Thionylchlorid in Anwesend heit einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) worin X, R, R' und R" die oben gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird, welche mit Triphenylphosphin in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) umgesetzt wird, worin X, R, R¹ und Rh die oben gegebenen Definitionen besitzen und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, wobei diese Verbindung auf eine Temperatur von 50 bis 1400C in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), wie oben definiert, umgesetzt wird.
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