DE3004751A1

DE3004751A1 - Neue oxoimidazochinoxalinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3004751A1
Application number: DE19803004751
Authority: DE
Inventors: Alan Charles Barnes; David Paul Kay
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1979-02-09
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1980-08-21
Also published as: FR2448541B1; US4291033A; FR2448541A1; CH644124A5; IT8047849A0; CA1142521A; NL8000813A; IT1147001B

Description

JROUSSEL-UOLAF, Paris/Frankreich Heue Oxoimidazochinoxalinderivate,

Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Oxoimidazochinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung ihre Verwendung als Arzneimittel \md die si; enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Gemäß einem Merkmal der	Erfindung werden	I	XOO-R f \^	Verbindungen
der allgemeinen Formel
	.N M 3

Vv		(D
* L I	X

^R2

bereitgestellt, worin

R/, und Rp, die gleich oder verschieden sein können^ jeweils ein V,^rass erst off- oder Halogenatom, z.B. Chloroder Bromatom,bedeutenj

X ein Wasserstoffatom oder einen C^c-Alkyl-CycIoalkyl-oder Cycloalkalkylrest bedeutet und

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-ίο- 30Q47S1

R^ -ein Wasserstoffatom, einen G_x, c-Alkylrest oder eine Gxmppe der Forme1

(worin n. eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und entweder jeder der Reste R^, und R^, die gleich, oder verschieden sein können^ einen C^c-Alkylrest "bedeutet oder diese gemeinsam mit dem Stickstoffatomen das sie gebunden sind,einen gesättigten C. g-heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthält_>bilden) bedeutet
und deren Salze.

Ist einer oder sind beide der Reste R_x, und Rp ein Halogenatom, dann befinden sich R_x, und Rp vorzugsweise in den 7- vn 8-Stellungen dos Imideco'cbir-Ox

Wenn Ä_} R^, R^ und/oder Rj- einen CL ^-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkalkylrest bedeuten, kann dieser beispielsweise ein Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, lentyl", 1'r.ioperjtyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclopropylmethylrest sein. Bedeuten R^ und fir zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sindjeinen gesättigten C^, ^--heterocyclischen Ring-, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, so kann dieser beispielsweise ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Ilorpholino- oder Piperazinylrest sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säureadditionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren bilden, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphor-

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säure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Asparaginsäure, Alkansulf onsäuren j z.B. Met'iansulfonsäure oder Athansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder Arylcarbonsäuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,worin R^ ein V/asser st off atom bedeutet, können mit Metallen oder Basen,z.B. Stickstoff enthaltenden Basen,Salze bilden. Metallsalze können beispielsweise mit Alkalimetallen, ζ.Β. Natrium, Kaliu oder Lithium, mit Erdalkalimetallen z.B. Calcium oder mit Metallen wie ζ.Β Aluminium oder Magnesium gebildet werden. Salze die mit Basen gebildet werden konnen^rLifassen z.B. Ammoniumsalze und mit Aminen wie z.B. Lysin, Triäthanolamin, Arginin und Tris-Ch-ydroxymethyl^aminomethan gebildete Salze.

Die Verbindungen der- allg'emeiren Formel I und deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere im allgemeinen eine antiallergische Aktivität.

Es versteht sich, daß für die pharmazeutische Verwendung die vorstehend genannten Salze physiologisch verträgliche Salze sindj jedoch finden auch andere Salze beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salzen Verwendung.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei denen H, ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest bedeutet, insbesondere diejenigen,bei denen R und Rp jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:

4-,5-Dihydro—5-äthyl-4— oxoimidazo[1.2-a]chinoxalin-2--car-

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bonßäure und

^- ^~-Ώ5 hydro-^Jl~ o:0"5-propylj.niidazo[1.2-a]chinoxalin-2-C8rbo:■"ι■^ς-;äure und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, die weitere Merkmale der Erfindung darstellen: A. ) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, einen C^_,---Alkylrest bedeutet: Die Cyclif is. rr: £, vAvxcx Verbindung der Formel II

CH₂-CO-COOAIk l Hai® (ii)

(worin R^₁H-, und ί wie vorstehend definiert sind, Alk einen C^._c-Al};ylrest bede^itet und Kai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet),vorzugsweise durch Erhitzen der Eeaktionsmischung unter Rückf IuB_-, und insbesondere in Gegenwart eines Alkanols als Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol. B.) Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ einen C^_,--Alkylrest bedeutet

und X ein Wasserstoffatom bedeutet: Die Cyclisierimg einer Verbindung der Formel III

CH₀-CO-COOAIk L Hal^y

(III)

(worin R^, Rp, Alk und Hai wie vorstehend definiert sind und I ein Chlor- oder Bromatom bedeutet), vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsmischung unter Rückfluß,insbesondere in Gegenwart eines Alkanols als Lösungsmittel wie z.B. Äthanol.

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C.) Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und R, ein Wasserstoffatom oder einen C,, c-Alkylrest bedeutet :

Die Hydrolyse einer Verbindung c.er Formel IV

___ XOOAIk

'S X IT »T

(IV)

If /.

(worin R^,, Rp und Alk wie vorstehend definiert sind und R einen G^_* r-Alkylrest bedeutet). Möchte man eine Verbindung der Formel I erhalten, worin R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, dann wird die Hydrolyse vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen^beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid durchgeführt. Kochte man Verbindungen der Formel I herstellen, worin R-, einen'C^^-Alkylrest bedeutet, d.h. selektiv die Verbindung der Formel IV hydrolysieren, wird die Hydrolyse vorzugsweise mit Hilfe einer Säure,insbesondere einer verdünnten Säure _P durchgeführt. D.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I>worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet: Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert (worin R₇, einen C,, _r-Alkylrest bedeutet), vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, z.B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids wie beispielsweise Natrium-OQer Kaiiuiahydroxid.

E.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₇ eiren C, c-Alkylrest oder eine Gruppe der Formel

^R5

0 3 4/0"7O?
BAD ORieiNAL

(worin η R^ und R₁- wie vorstehend definiert sind) bedeutet: Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert (worin R^ ein-Wasserstoffatom bedeutet) oder eines funktionellen Derivats derselben , z.B. eines Säurehalogenids, Salzes, Imidats, Anhydrids oder gemischten Anhydrids mit einer Verbindung der Formel V

R'₃-OH (V)

[worin R¹,. ein C₁ i---.4.1I;flrest oder eine Gruppe der Formel

_R
^R5

(worin η,Η^ und R^ wie vorstehend definiert sind) ist] oder einem funktioneilen Derivat der selben,wie z.B. einem Halogenid^ beispielsweise einem Bromid. Es kann somit beispielsweise ein Salz. z.B. das Silbersalz·.der Säure der Formel I mit einem funktioneilen Derivat des Alkohlols der Formel V, z.B. einem Halogenid.umgesetzt werden. Alternativ kann gewünschtenfalls der Alkohol der Formel V direkt mit der Säure I oder einem funktioneilen Derivat derselben umgesetzt werden.

F.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X einen C ^₅-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkalkylrest bedeutet und R^ einen G^ _^- Alkylrest oder eine Gruppe der Formel

wie vorstehend definiert bedeutet:

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert (worin X ein Wasserstoffatom bedeutet) mit einer Verbindung der Formel VI

Z-- X¹ (VI)

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(worin X¹ einen C. ,---Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Cycloalk-

i-p
alkylreot bedeutet und Z ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-,

Brom- oder vorzugsweise ein Jodatom bedeutet). Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Eatriumliydrid durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach aus dem Stand der Technik gut bekannten Kethoden ~<n ihre Salze^wie z.B. die vorstehend erwähnten_;übergeführt
werden.z.B. durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure oder Base, vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Mengen.

Die Verbindungen der allgemeinen.II, die als Ausgangsmaterialien bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren A verwendbar sind, können z.B. erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

HaI-CH₂₇CO-COO Alk (VTI)

(worin Alk und Hai wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel VIII

N.

(viii)

(worin R_-1, Rp und X wie vorstehend definiert sind), vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. die Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran.

Ähnlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die bei dem vorstehenden Verfahren B verwendbar sind, gewünscht enf alls erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel VII wie vorstehend definiert mit einer Verbindung der Formel IX

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(ix)

(v;orin Y, R_x, und Rp ^w^^e vorstehend definiert sind) wiederum vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran.

Die bei dem vorstehenden. Verfahren C verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel IV können gewünschtonfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII wie vorstehend definiert ηit einer Verbindung der Formel X

(X)

(worin R^-R₀ ^und R wie vorstehend definiert sind) ebenfalls vorzugsv."eise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie z.B, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran erhalten werden.

Die Verbindung der Formel IX, worin R,- und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und I ein Chloratom bedeutet, kann gemäß der von Saikachi und Tagami in Chem.Pharm.Bull. Tokyo (1961) y,V"r ;-.'■>.,·;c;j,r/btr:en Hethoce durch gemeinsames Erhitzen von Air^onir--":, 2,3-Dichlorchinoxalin unter Druck in Gegenwart eines Alkohols z.B. eines C^_, Alkanols wie Äthanol^, erhalten werden. 2,3-Dichlozchinoxaldn !kann durch Umsetzung von Phosphorpenta- · Chlorid irit Chinoxalin-2,3-diol gemäß der Methode von Stevens et al ( J.A.C.S. [194-6]68,1035) erhalten werden. Die entsprechenden Verbindungen, worin einer der Reste R^ und R^ oder beide Halogenatome bedeuten und/oder Y ein Bromatom bedeutet, können nach den gleichen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel X, worin R^ und R^ jeweils ein

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Halogenatom bedeuten, wobei eines in der 6-Stellung und das andere in der 7-Stellung des Chinoxalinrings vorliegt, können durch. Umsetzung eines 6,7-Dihalo-2,3-dicb.lorch.inoxalins mit gasförmigem Ammoniak bei ca. O G in Gegenwart eines C. -, -Alkanols,z.B. l'thanol,und unter Druck, z.B. in einer Cook-Hydriervorrichtungj rhalten wei-den. Das 6,7-Dihalo~2',J-dichlor chinoxalin kai;η durch Umsetzung von 6,7~Dihalochinoxalin-2,3-diol mit Phosphorpentachlorid erhalten werden. Das e_/7-Dic}'ilr,i'chinoxalin-2_?3-diol . ...

kann nach der Methode von Cheeseman (JvG.S. [1962] 1174)^d.h. durch Umsetzung von 4,5-Dichlor-iO*-pbejo;yl£i:!äiamin mit Diäthyloxalat hergestellt werden. Die vorstehenden Methoden können auch verwendet ν erden, um Verbindungen der Formel X herzustellen, worin i-.^, und Rp beide Wasserstoff atome bedeuten oder ein oder zwei Halogenatome in anderen Stellungen als der 6- und 7-Stellung darstellen. Das 6,7-Dibromchinoxalin-2, J-diol kann auch nach der von Cheeseman (J.C.S. [1962] II70) beschriebenen Methode,d. h. Broraierung von Chinoxalin-2,3-diol iß Gegenwart von Dimethylanilin hergestellt werden.

Die 2,3-Dichlor-chinoxaline mit einem einzigen Halogenatom in dem aromatischen Ring oder 2vei Halogenatomen in anderen Stellungen als den 6,7- und 5»8-Stellungen sind asymmetrisch und bei der Umsetzung mit Ammoniak in Gegenwart von Alkanol ergeben sie eine Mischung von zwei isomeren Verbindungen der .Formeln IX oder X. Diese gemischten Isomeren können bei dieeer Stufe z.B. durch Chromatographie getrennt werden oder sie können in Form einer Mischung umgesetzt werden, wobei die Trennung dann bei einer späteren Stufe,beispielsweise bei den Estern der Formel I ,worin R^ eine C^_,--Alkylgruppe bedeutet_; durchgeführt wird.

Wie vorstehend'festgestellt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze interessante pharmakologische Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen eine bemerkenswerte antiallergische Aktivität. Derartige Verbindungen sind somit bei der Behandlung von Asthma und Bronchialasthma allergischen Ursprungs

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verwendbar.

Pharmakologische Aktivität

Passive kutane Anaphylaxie (K)A) bei Batten

Die kutane Anaphylaxie kann bei der Ratte durch intradermische (Iß) Sensibilisierung mit Antiserum induziert werden, woran sich drei Tage später eine systemische Reizung mit Antigen anschließt. Als Markierungsmittel wird mit dem Antigen injizierter Evans blue-Earbstoff verwendetem die Deutlichkeit der lokalen Reaktion zu unterstützen . Die antiallergischen Wirkstoffe inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wurde von Ovary (1962) "Passive Cutaneous Anaphylsxis in Allergology" S. 258-367, Brown; Porgamon Press beschrieben.

Tiere;

Man verwendet männliche Ratten mit oinem Gewicht von 180 bis 220 g in Gruppen von sieben.

Herstellung des Antigens (oder Seiisibilisierung^ (Alaun-ausgefälltes Ovalbumin)

1. Waschen von 120 g AL(OH)-^-GeI in 140 ml Salzlösung (die Verwendung eines Mazerators erleichtert das Mischen)

2. Zentrifugieren bei 3000 UpM während ca. 10 Minuten. 5. Erneutes Suspendieren des Niederschlags mit 300 ml %r -Albumin (1,3 mg/ml) in Salzlösung und Stehen-Ii ssen während 30 Minuten.

4. Zentrifugieren bei 3000 UpM während 10 Minuten.

5. Wiegen des feuchten Niederschlags und Zugabe von 1 ml Salzlösung zu jedem g Gewicht. Aufbewahren im Kühlschrank.

(Menge ausreichend für 60 Ratten während eines dreitägigen Sensibilisierungsprogramms).

Her_st_el_lung_ des_ Anti£er_uins_ (d.h. Anti-Ova Ib um in)

1. Man injiziert 1 ml des Alaun-ausgefalIten Ovalbumins

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subkutan in Ratten von 180 bis 200 g an den Tagen 0, 2 und 4.

2. Die Ratten läßt nan 14 Tage danach durch kardiale Punktur oder über die dorsale abdominale Aorta ausbluten.

3. Man sammelt gleiche !!engen des Serums von jedem Tier und mischt sorgfältig.

4. Iian bewahrt bei -20 C in Kunst st off röhrchen 2 ml Aliquots auf.

Serumverdünnunfy für die

Das- Antiserum für die Sensibilisierung wird derart verdünnt, daß eine ID-InjAktion von 0,1 ml in die Kontrolltiere eine Durchschnittsbev; ^tung eines einzigen Fleckens von zwischen 2,0 bis 3,5 xijnter Verwendung eines 5-Punkte-Berviertungssystens ergibt (0,1,2,3,4).

Methode

A. Sensibilisierunp:

Die Ratten werden mit TTerabutal (40 bis CO r.^/kg i.p.) anästhetisiert und anschließend durch vier ID-Injektionen (jeweils 0,1 ml) in den rasierten Rücken sensibilisiert. Die Tiere werden dann während eines Zeitraums von drei ia^ea zur Entwicklung der Gensibilisierung belassen.

3. fiel ziuir:

Lie :fcnsibilisierten hatten werden ar.ävthetisiert und oral oder intravenös über die oberflächliche Peiiicvene η it 1 rcl einer Antigen/Evans tIue-Mischung (1mg Eialbuminpulver in 0,5 r.l Salzlösung + 0,5 ral von 1;j-igem Evans tlue) oir:er iiei z^n£ ur.terzc-jer.. Die Injektionen Werden unter Verwendung einer automatischen sich selbst füllenden 1 nl Glasspritze beschleunigt. Die "der Reizung unterzogenen" Ratten werden 30 Minuten später getötet (gewöhnlich durch Rückenuarkpunktur) und ihre Haut auf der Rückenoberfläche entfernt. Der"Grad und die Flüche der Blaufärbung, die der anaphylaktischen Reaktion proportional sind, werden mit Hilfe eines 5-Punktt-Bewertungssystems bewertet.

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BAD ORIGINAL

Berechnungen

1. Gesantbewertungen für die Plazierungen 1, 2, 3 und 4- ='X

2. Durchschnittswert für X einer jeden Gruppe = X 5. Xt = 2 für die 'Testgruppe

Xc = X für die Kontrollgruppe

fo Inhibierung =

- ^t _v 100

Xc

5. ED₁-Q = Wirkstoff dosis, die eine 507o-ige Inhibierung ergibt.

EDj-Q-Werte für die bei der passiven kutanen Anaphylaxiebewertung (bei Ratten) untersuchten Verbindungen:

Verbindung	nis/ks	0	i.v.	ED₅	9	ine/ks; _D.o-.
von Beispiel	0	,16		Γ	2,0
2		,031			1,28
4	0				0,16
5	0	,01			0,45
6	0.	,01			0,24 '
8		,023			0,59
10

Die Erfindung erstreckt sich auf die Verbindungen der Fornel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Additions salze für die Verwendung als Arzneimittel.

Bevorzugte Arzneimittel sind diejenigen Klassen der Verbindungen und speziellen Verbindungen, die vorstehend als bevorzugt erwähnt wurden.

630034/071-, '

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen .bereitgestellt, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der vorstehend definierten Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusarinen mit einem pharmazeutisehen Träger oder Excipienten enthalten.

Für die pharmazeutische Verabreichung können die der allgemeinen Eornel I und ihre physiologisch verträglichen Salze entweder in fester oder in flüssiger Form, gegebenenfalls in Kombination mit anderen wirksamen Bestandteilen, in übliche Präparate eingebracht v/erden. Die Zusammensetzung— können z.B. in einer für die orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung geeigneten Form dargeboten werden. Bevorzugte Formen umfassen beispielsweise einfache Tabletten, überzogene Tabletten, Gelatinekapseln, Aerosole, Granulate, Sirupe, Cremes, Salben, Suppositorien und Lösungen,beispielsweise für die Injektion.

Der Wirkstoff kann in üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingebracht werden, wie ZoB. Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, fettartige Substanzen, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Hetz-, üispergier- oder Emulgiermittel und/oder Konservierungsmittel.

Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen als Dosiseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit für die Zufuhr einer festgelegten Wirkstoffdosis geeignet ist. Geeignete Dosierungseinheiten für Erwachsene enthalten 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise 0,25 bis 30 mg Wirkstoff. Die orale ■Tagesdosis, die entsprechend der verwendeten Verbindung,dem zu behandelnden Patienten und der zur Hede stehenden Erkrankung variieren kann, kann beispielsweise 0,25 bis 100 mg je Tag beim Erwachsenen betragen.

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Die folgenden Beispiele erleutern die Erfindung

Beigp.iel 1

£thyl-4,5-d i hydro-4-oxoimidazo[1.2-a] chinoxalin-2-carboxylat A_:_ 2-Anino-i-carTjäthoxycarbonylmethyl-^-chlorcliinoxali-

Ilan rührte über Eacht eine Lösung von 9 g 2-Amino-3-chlorchinoxalin und 12 g Äthylbrompyruvat in 180 mg Dimethoxyäthan um das quaternäre Salz in Form von 5j33 S eines blaßgerben kristalinen Peststoffs zu erhalten, der abfiltriert wurde. Bein Stehenlassen des Filtx^ats in einem Kühlschrank während mehrer Tage wurden zwei weitere Fraktionen des quatei'iiären Salzes erhalten (1,20 g und 3>62 g). Gesamtausbeute des Salzes = 10,22 g.

Stufe B: Äthyl-4, ^-dihydro-4-oxoimidazoCI .2-a]chinoxalin~2-carbpxylat^^

Han rührte unter Rückfluß während zwei Stunden eine Suspension von 6,5 S des in Stufe A erhaltenen quaternären Salzes in 500 ml Äthanol um e"'ae klare gelbe Lösung zu erhalten, die anschließend eingeengt und danach in einem Kühlschrank abgekühlt wurde. Das Oxoimidazochinoxalin fiel in Form von 3,70 g eines weißen kristalinen Feststoffs aus und wurde aus Äthanol urikristallisiert, um weiße glänzende Kristalle zu ergeben (F = ^

Analyse; C₁₅H₁₁K₅O₅= 257

Berechnet: G 60,70 H 4,31 N 16,33 % Gefunden: 60,50 4,33 16,36 %

Das in Stufe A verwendete 2-Amino-3-chlorchinoxalin kann hergestellt werden, indem man unter Druck in Äthanol, nach der Iiethode von Saikachi und T ag ami [Chem. Pharm» Bull. Tokyo (1961) 9, 94] Aunoniak und 2,3-Dichlorchinoxalin, hergestellt aus Chinoxalin-2,3-diol und Phosphorpentachlorid nach der Methode von Stevens et al (J.A.C.S. (1946)

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68,1035) erhitzt.

Beispiel 2

4, ^>-Ώϋιγάτο-^ι\— oxo imidazo [1.2-a] chinoxalin-2-carbonsäu.re

Kan rührte eine Suspension von 0,5 S des in Beispiel 1 erhaltenen Imidazochinoxalinesters in 50 ml Wasser,15 ml Äthanol und 8 ml In-Natriumhydroxidlösung über Nacht_>um eine klare farblose Lösung zu erhalten. Das Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure ergab 4,5-Dihydro-4-oxoimidazo [1.2-a]chirioxalin-2-carbonsäure in Form von 0,44 g eines weißen kristallinen Feststoffs (F = 272-275°C, Zers.).

Analyse: C₁₁H₇ET₃O₃^₄H₂O = 235

Berechnet: C 56,53 H 3,24 N 17,98 70 Gefunden: 56,59 3,24 18,03 %

Beispiel 3,

Äthyl -4,5-dihydr.o-^5-methyl-4-oxoimidazo [1.2-a] chinoxalin-2- carboxylat

Nan behandelte eine Lösung von 0,7 g des in Beispiel 1 hergestellten 4,5-Dihydro-4-oxoimidazo[1.2-a]-chinoxalin-2-carboxylatsin 30 ml Dimethylformamid mit einem Überschuß an ITatriumhydrid (0,1 g, 80%-ige Öldispersion) und rührte die erhaltene Lösung 10 Minuten um einen gelatinösen Niederschlag des Natriumsalzes zu erhalten und gab einen Überschuß an Hethyljodid (0,6 g) zu und rührte die erhaltene Mischung über !lacht,um eine klare gelbe Lösung zu erhalten, die in Eis gegossen wurde. Das Έ-Methylderivat wurde in Form von 0,5 g eines weichen,weißen Feststoffs erhalten. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, um weiche, weiße Nadeln (F = 220⁰C) zu ergeben.

Analyse: C₁₄H₁₅N₅O₅= 271

Berechnet: C 61,99 H 4,83 N 15,4-9 % Gefunden: 61,90. 4,82 15,50 %

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Eeisjp_ie_l _4

1 . 2-a]cίlinoxal·in-2-carboR--

Iian hydrolysi cv.-fce das Produkt von Beispiel 3 analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Ueise. Ausbeute 100% (F = 267-

Ana]-, se: C.,.H₀N₇O 1 H₀O = 252

Berechnet: G 57,13 H 3,99 IT 16,66 % GefuVen: 57,72 3,98 16,77 %

I. 2-ajchinoxalin-2-carboxylat

Die Herstellung wurde analog zur Herstellung in Beispiel 3 unter Verv.---.dung von üthyljodid an otelle von Ilethyljodid durcligefuhr ", wobei man lediglich 3 Stunden nach der Zugabe des Jodids .ührte.

U'urde die ^eaktionsnischiiug ach. der Zugabe des Äthyljodids über Kacht gerührt, bildeten sich, zwei Produkte; das E-ilthylderivat und O-Äthylderivat. Die F?--odulcte x^urden durch oäulenclirouatographie gstrennt, wobei das unpolare O-Äthylderivat zuerst aus einer Silicagelsäule in Äthylacetat eluiert wurde (F = 191-194-°C).
Ausbeute an K-lthylderivat: 63%>uukristallisiert aus Äthanol in Fora von weißen, glänzenden Hikronadc?jj. (F = 216-218⁰G).

Analyse: C₁₅H^₅IT-O₅ = 285

Eerechnet: C 63,15 H 5,30 IT 14,73 % Gefunden: 63,06 5,26 14,78 %

Eeis-piel 6

4,5-Dihydro-5-äthyl-<ⁱl—oxo imidazo [1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

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-25- 3Q04751

Das Produkt von Beispiel 5 wurde analog cu der in Lei.spiel 2 beschriebenen V.'eise hydiOlysiert. Ausbeute = 79/6 (E = 250-ί

Berechnet: G 60,70 H '!-,31 H 16,33 $> C-c.'undon: 60,59 4,29 16,29 %

B_ei_sp_iel_J2.

At'-yl~4, 5-dihydro—^/!-oxo-5-J-'- 'Qpyl i nidax-o[1.2--a]-cliinoxaliii-gcax-bpxylat

Die Herstellung wurde analog au der /lerGtellung in Beispiel 3 durchgeführt, v;obei nan n-IropylJo " ^:d an Stelle von l-'Jethyljodid verwendete uni cie .Ut;--" Lo .sniachun-r Z> Btv-.---.ii.η rührte.

Ausbeute an jl-Propylderivat: 64,5^ - u\!"->r.i fitallisiert aus Äthanol in Form von weißen !Tadeln (ϊ = 212-214⁰O).

Analyse; C₁₆H₁₇H₅O₃= 299 Berechnet: C 64,20 H 5,72 IT 14,04 /j Gefur-.den: 64,22 5,69 14,13 /0

Beispiel 8

4,5-Dihydro-4~oxo-5-pPopylinidazo[1.2-a]chino;:· li"-2-carbor.-~

Iian hydrolysierte das Produkt von BeisT^iel 7 analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Weise. Ausbeute = 100/0 (F = 232-234⁰C).

Analyse: C₁,.H_x,,1T_xO,, H.O = 289

Berechnet: C 58,13 H 5,23 H 14,53 % Gefunden: 57,89 5,18 14,52 %

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BAD ORIGINAL

P thyl-5--biity 1-4, 5~dihydro-4 -oxo imidazo [1.2-a] chinoxalin-2-

c. ?ir

Die Herstellung wurde analog zu der Herstellung in Beispiel 3 durchgeführt, wobei man n-Eutyljodid an Stelle von Methyljod id verwendete. Das erhaltene Produkt war durch verschiedene Verunreinigungen (einschließlich des O-Butylderivats) ver-¹Jnreinigt, wurde jedoch in reiner Form durch wiederholte oiiulcnohrornatographie £n Silikagel unter Eluierung κ-it Äthylacetat erhalten.
Ausbeute = ^3% (J? * 205-209°G).

iiTialjSje^ ^₇Ii₁₉N₃O₃= 313

Bereclmet: G 65,16 II 6,11 Ή 13,41 % Gefunden: 65,04 6,04 13,38 %

9 L ^1.
-Butyl-4,5-dihydro-4-oxoinidazoC1.2-a] chinoxalin-2-carT3on

Der Ester von Beispiel 9 wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen V/eise hydrolysiert.
Ausbeute = 100% (P = 220-222°).

Analyse: C₁₅H₁₅IT₃O₃₅H₂O= 303

Berechnet: G 59,40 H 5,65 H 13,85 % Gefunden: 59,40 5,52 13,85 %

Seispiel 11

7,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-oxoimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Stufe A Äthyl-4-äthoxy-7,β-dichlorimidazo[1.2-a]-chinoxalin-2-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 1 g 2-Amino-6,7-d.ichlor-3-

030034/0^02

BAD ORIGINAL

-²⁷~ 300A751

äthoxychinoxalin und 1 g Äthylbrompyruvat dn 50 ml Diinethoxyäthan bei Raumtemperatur währen 5 Tagen, woraufhin 0,51 g eines weißen kristallinen Feststoffs ausfielen. Man erhielt reines Äthyl^-äthoxy^jS-dichlorimidazod .2-a]chinoxalJn-2-carboxylat durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Eluierung rit Chloroform. Das Produkt war ein weißer kristalliner Festbtoff (0,15 g Ausbeute = 256-258⁰G).

Stufe B 7,v8-Dichlor-4,5-dihydro^4-oxp.imidazo[1.2-a]chino>:a-_ i-2-carbonsäure

Han kochte eine Suspension von 0,14 g des Imidazochinoxalinesters von Stufe A in 10 ril Äthanol und 20 ml Wasser mit 3 nl einer 1n Natriumhydroxidlösung über ITacht aa itückfluß. Die erhaltene klare Lösung wurde mit konzentri erter Salzsäure angesäuert, xvoraufhin die 7,8-Dichlor_^,5_dihydro-''4-oxoimidazo-[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure in Form von 0,12 g eines weiten kristallinen Feststoffs ausfiel.

Analyse: G₁₁H₅N₅O₅Cl₂, H₂O =316

Berechnet: C 41,80 H 2,23 N 13,30 % Gefunden: 42,35 2,26 13,40 %

Herstellung von 2-Amino-6,7-dichlor-3-äthoxy-chinoxalin

Man sättigte eine Lösung von 3,46 g 2,3;6,7-'ietrachlorchinoy:alin in 200 ml Äthanol mit gasförmigem Ammoniak bei 0 C und schüttelte über Nacht unter Druck in einer Cook-Hydriervorrichtung bei 80 C. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne ein^e T und der Rückstand mit V/asser trituriert,um einen lederfarbe

nen kristallinen Feststoff zu ergeben. Man erhielt reines 2-Aiaino-6,7-dichlor-3-äthoxychinoxalin als blaßgelben kristallinen Feststoff durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Eluierung mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C) 50/50. Ausbeute = 1,36 g (F = 191-193°C).

Das 2,3,6,7-Tetrachlorchinoxalin kann aus Phosphoroxychlorid/

03003^/0702

Phosphorpentachlorid "und 6,y-ßichlorchinoxalin-SjJ-diol, erhalten durch Umsetzung von 4,5-Dichlor-o-phenylendianiin und Diäthyloxalat unter Befolgung einer der Methode von Chee^o- -£>n (7.0,S. (1962) 1174) analogen Methode hergestellt werden.

7,8-Di: .;br om~4,5-d ihydro-4-oxoimidazo[1.2-a] chinoxalin-2-carbonsäure

Stufe A 2-Amino-6,Tdibrom-i-carbäthoxycarbonylmethyl-^-äthoxy-' chinoxalinium-bromid

Man behandelte eine Lösung von 0,68 g 2-Amino-6,7-dibrom-3-äthoxychinoxalin in 25 ml Dimethoxyäthan mit 0,5 g Äthylbrompyruvat und rührte die erhaltene Mischung 5 Tage bei Raumtemperatur. Das qusternäre Salz fiel in Form von 0,6 g eines weißen kristallinen Feststoffs aus.

Stufe B £thyl-7,8-dibrom-4-äthoxyimidazo[1.2-a] chinoxalin-2-carboxvlat

Man erhitzte eine Suspension von 0,5 g quaternärem Salz der Stufe A in 50 ml Äthanol 3 Stunden unter -Rückfluß^um eine klare farblose Lösung zu ergeben, die anschließend eingeengt und abgekühlt wurde. Es fiel das lthyl-7j8-dibrom-4~äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat in Form von 0,35 g weißem kristallinen Feststoff aus. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Eluierung mit A'thylacetat/Petroläther (60-80⁰C) 50/50 gereinigt und schließlich aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert (F = 247-249⁰C).

Analyse: C₁₅H₁₅K^O₅Br₂ = 443

Berechnet: C 40,66 H 2,96 Ή 9,48 %
Gefunden: 40,52 2,96 9,42 %

Stufe C 7 1 S-Dibroia-4,5-dihydro-4-oxoinidazoC1.2-a] chinbxalin-2-carbonsäure

Man kochte eine Suspension von 0,1 g des Dibromimidazοchinoxa-

03003^/0702

linesters der Stufe B in 10 al Äthanol und 20 Eil V/asser über Nacht mit 3 ml einer Ir.-Kaliumhydroxidlösung unter Bückf luiB. Die erhaltene klare Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, woraufhin die 7,8-Dibrom-4-,5-dihydro-4-oxoinidazo-[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure in Forn von 0,053 g eines lederfarbenen kristallinen Feststoffs ausfielen.

Iii-Spektrum (KBr) - >f uH = 3^20 cm"¹ (Säure-OK)

VITH = 3200 cm"¹ (Amid)

VJH = 3110 cm"¹ (Inidazol-CH)

>?00 = 1705 cm"¹ (Säure- + Anid-CO)

Herstellung von 2-Amino-6,7-dibrom-3-äthoxychinoxalin

Das 6,7-Dibrom-2,3-dichlorchinoxalin kann aus Phosphoroxychlorid und 6,7-Dibromchinoxalin-2,3-diols erhalten durch Erodieren von Chinoxalin-2,3-diol, in Gegenwart von Dimethylanilin gemäß der Methode

von Cheeseman (J.C.S. (1962), II70) hergestellt v;erden. Die Umvrandlung von 6,7-Dibrom-2,3-dichlorchinoxalin in 2-AhIno-6,7-dibrom-3-äthoxychin'oxalin kann nach einer Kethode analog zu derjenigen in Beispiel 11 bewirkt werden.

Beispiel 13

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: 5-Ä'thyl-4,5-dihydro-4-oxoiniidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbon-

säure 2 ng

-JSxzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht

^von· · 100 ng

(Bestandteile des Exzipienten: Laktose, Stärke, Talk,Magnesiums te ar at).

Beispiel 14-

Man stellte Tabletten entsprechend der folgenden Fori-oalieru^c

^,^—Dihydro-^t—oxo-5-propylimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbon-

säure i 5 --

-Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht

O3Ö03Ä/0702

von ο *, _β „ „ ο ο 100 mg

(Bestandteile des Exzipienten: Laktose, Stärke, Talk, Magnesiums!· earat).

Beispiel 15

Man stellte dosierte .Aerosole derart her.jdaß jede freigegebene Dosis die folgenden Bestandteile enthielt:

5-Ä'thyl -4-, 5-dihydro-^/l~ oxo imidazo [1.2-a] chinoxalin-2-carbon-

säure » 2 mg.,.

-"mulgiermittel , , .0,15 mg ^;

-treibmittel q.s. für .50 mg.' "■·"."·

O3Ö03A/0702

Claims

.-ί i»i■:■?. R. ί ',ol'/V'-i?ui.:.r - !Di] Ι.-|ιλο. F. Kliü<jy..· ü on - Pr. F⁼. ^urm/foin J4.in.

PM'l-NTANWÄlTE

c·' 10 Müm. hon 2 Brauhausätrdße 4 - Tc-itsfun "5 r -n_ul Nr 2? 53 41 Tck-aramme Zumpat Telex 5 29 979

1V9 '/AG
Gas iiL 20/D

Patentansprüche

Neue Qxoimidazochnnoxaline sowie deren Salze,dadurch gekennzeichnet, daß wie der allgemeinen Formel I

(D

f,

ent sprechen, worin fi^ und H,-,, die gleich oder verschieden sein können,ein Wasserstoffatom,ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,X ein Wasserstoffatom,einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,einen Cycloalkylrest mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet_; R^ ein V/asserstoffatom,einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe

-(CH ) -NCT"* ^h

^R5

bedeutet, worin η eine ganze Zahl von kleiner als 6 darstellt und R^ und R,-, die gleich oder verschieden

030034/07 05

'-^r' iTÄ- " 5

,BAD ORIGINAL

vein können, einen Alkjlrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstei len oder mit dem Stickstoffatom, einen gesättigten ileter-ücyclus mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen,der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein lieiteres Stickstoffatom enthalten kann,bilden.

?.. .Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze^dadurch gekennzeichnet, daß in dieser Formel I R*, Rp und X die angegebene Bedeutung besitzen und Ä, ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest bedeutet.

3. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie duren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in dieser .For-mel I X die angegebene Bedeutung besitzt,Α,- und. R~ ein Wasserstoffatom bedeuten und R- ein Wasserstoffatom oder einen Athylrest bedeutet.

-4~oxoimidazoEI .2~a]chinoxalin-2-Carbonsäure und deren Salze.

5· '+, ^-"Dihydro-']— oxo-5-propylimidazoCi .2-a]ehinoxalin-2-carbonsäure und deren Salze.

6. Verehren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^, R^ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutimg besitzen und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel II

(II)

worin R^,, Rp und X die vorstehend angegebene Bedeutung

"A

besitzen_?init einem Derivat der Fo/Tiel III

HaI-CH₂-CO-GOOAIk

(in)

worin Hal ein Chlor- oder .F.ror.ar.on "heu.υ!, et \\>~-A Alk ei ^en Alkylrcst mit 1 bis 5 Kohl e^lo^fι·1- on '"m^LoIU, u.rela um ein Derivat der Formel IV

(IV)

zu einhalten, worin R^,, R,-,X ,Hai imd Alk wie vur:?i,r-i-.cnd definiert sind, welches nan in dem Ketn^Tu «ines / V- ohoIs cyclisiert und anschließend gcv/iir.schtc-i^f^lls δοε (-,"l^luc^e Derivat durch Einwirke), einer ühure in ein öpTz iii ί-τ-f.'iijT-t.

7. Verfahren zur Herstellung von Derivaten eer Εθ'·ι el 1, f>r.ä.? Anspruch. Ί, worin R^ einen Alkylrest mit 1 "bis b "Kohlenstoffatomen "bedeutet und X ein Wasserstoff atom "bedeutet, sowie von deren Salzen mit Säur en_; dadurch, gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel V

(V)

wox-in R^, und R~ wie in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Chlor- oder· Bromatom "bedeutet, mit einem Derivat der Fornel III mit der in Anspruch 6 angegebenen Definition umsetzt _% um ein: Derivat- der E&rmel ¥1

BAD ORIGiNAL

CH₂-CO-COOAIk

liar·

(VI)

r-,u erhalten, worin JL, R₂? Hal, Alk und Y wie in Anspruch definiert Bind, welches man in dem Medium eines Alkohols e\ el Tu i ort nr>d f.jir.chließend gewünschtenfalls das erhaltene Derivat dijrch hinwirken einer Säure in ein 8alz überführt.

8. Vavfr-.iiven zur Jiex-ütellung von Derivaten der Formel I ge-ίΗΐ3 Α η ;-.-ip vii eh Ί, v/orin X ein 'vasserstoff atom bedeutet und Hy o.in V/a.sGerstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadnven ti'e>c-rrj?eiciinet, daß can ein .Derivat der Formel YII

NH,

(VII)

worin R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet^mit einem Derivat der Formel III mit der in Anspruch 6 angegebenen Definition umsetzt, um ein Deri vat der Formel VIII

OCAIk

(viii;

030034/0702

BAD ORIGINAL

_5_ 300A751

•/.τι erhalten, worin R^, Rp, R und Alk wie vorstehend definiert sind, welches man durch Einwirken einer Base oder einer Säure hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Derivat in ein Salz überführt.

9. Verehren gemäß einem der AnspiMiche 6, 7 oder 8 zur Herstellung von Derivaten, definiert durch die Foi^mel I in .AnGpruch 1, worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet, i-owie von deren Salzen,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel I mit der in Anspruch 1 angegeber-en Definition, worin R₇- einen Alkylrest bedeutet ,durch i-Jinwirken einer itese hydrolysiert und gevmnschtenf alls in ein Salz üb erfühlet.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 zur Herstellung von Derivaten,definiert durch die Formel I in Anspruch 1, worin R₇ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine 'Gruppe

bedeutet, worin R^, R₁- und η wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel I,worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet oder eines seiner funktioneilen Derivate mit einem Alkohol der Formel IX

(IX)

Alkylrest mit 1 bis oder eine Gruppe

worin R¹-, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

030034/07

-e- 3GQ4751

bedeutet oder eines seiner funk■-ioneilen Derivate um- »vitxit und gewünschtenfalls das erhaltene Dei\ivat durch Einwirken einer Säure in ein Salz überführt.

11. Verfahren gemäß ti im-ia der Ansprüche 6, 7? 8, 9 oder -10 zur fierstelluag der durch die Formel I in Anspruch definierten Derivate, worin X einen Alkylrest mit 1 bis

5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 his 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkalkylrest mit 4- bis

6 Kohlenstoffatomen bedeutet und S^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe

■ ^R5

wie in A. --pimch 10 definiert, bedeutet, sowie von deren Salzen mit Sä\iren, dadurch gekennzeichnet, daß nan ein Derivat der Formel I,. worin X in '.!QC-cevstoff etom bedeutet_; mit einem Derivat der Formel X

Z-X¹ (X)

wor.in X¹ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Kalogenatom bedeutet, in Gegenwart , einer Base umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Derivat durch Einwirken einer Säure in ein Salz überführt .

12. Verfahren gemäß einen der Ansprüche 6, 7» 8, 9j 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß

a.) die Umsetzung des Derivats der Formel II mit dem Derivat der. Formel III in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran.durchgeführt wird, ebenso wie die Umsetzung des Derivats der Formel V oder des Deri-

030034/0702
BAD ORIGINAL

- ats der !Formel VlI mit dem Derivat der Formel JlI.

b.) .Die Cyclisierung des Derivats der Fornel IV oder des Derivats der Formel VI in dem Medium eines Alkohols, vorzugsweise Äthanol ,unter Rückfluß des i?e.^ktionsf-reinisch.es stattfindet.

c.) Die Hydrolyse des Derivats der Foüiel VIJI in "basischem Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumoder Kaliuwihydroxidj durchgeführt wird, wenn man ein Derivat der Formel 1 erhalten möchte, ..in dem R^ e.in Wasserstoffabom bedeutet.

d.) Die Hydrolyse des Derivats der Formel VIII in saurem Milieu, vorzugsweise verdünntem sauren Milieu durchgeführt wird, wenn man selektiv ein Derivat der Formel I erhalten möchte, in dem B, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

e.) Die Hydrolyse des Rcodukts der Formel I, worin R^ einen Alkylrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid durchgeführt wird.

f.) Das funktioneile Derivat des Derivats der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, vorzugsweise ein Säurehalogenid, ein Salz, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid oder ein Imid ist.

g.) Das funktioneile Derivat des Derivats der Formel IX vorzugsweise ein Halogenderivat, wie ein Bromderivat ist.

ι h.) Die Umsetzung des Derivats der Formel I mit dem Derivat der Formel X vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydi'id durchgeführt wird.

13. Arzneimittel,dadurch gekennzeichnet, daß sie aus neuen Oxoimidazochinoxalinderivaten, definiert durch die allgemeine Formel I in Anspruch 1, sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus neuen β Oxoimidazochinoxalinderivaten, definiert in Anspruch 2

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oder 3» sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

15. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus neuen Oxoimidazochinoxalinderivaten, definiert in Anspruch 4- oder 5» sowie aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 15» 14- oder 15 entha

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