DE3004554A1

DE3004554A1 - Alkylendiaminderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3004554A1
Application number: DE19803004554
Authority: DE
Inventors: Philippe Michael Jaques Le Plessis Robinson Manoury
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1979-10-01
Filing date: 1980-02-07
Publication date: 1981-04-02
Also published as: LU81835A1; LU88229I2

Description

Alkylendiaminderivate, ihre Herstellung und
pharmazeutische Mittel Die Erfindung betrifft neue Alkylendiaminderivate und ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Das Hauptpatent (Patentanmeldung P 2g 04 445.9) betrifft Alkylendiaminderivate der Formel I in der bedeuten: R1 und R2 jeweils unabhängig H, C1- bis C4-Alkyl oder Benzyl, R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2, eine Gruppe oder eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2 und p = 0, 1 oder 2 und n 2, 3 oder 4 sowie ihre Salze.
Diese Verbindungen bzw ihre Salze besitzen insbesondere kardiovaskuläre Wirksamkeit und sind entsprechend beispielsweise auf diesem Indikationsgebiet vorteilhaft anwendbar.
Aufgrund umfangreicher Strukturuntersuchungen wurde überraschend festgestellt, daß die Struktur der nach dem im Hauptpatent angegebenen Verfahren hergestellten beispielhaften Verbindungen nicht der dafür angegebenen Formel entspricht, sondern die Substituentcn R1 und R2 in den Formeln der Beispiele gegeneinander zu vertauschen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel Ia in der bedeuten: R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder Benzyl, R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2 eine Gruppe oder eine Gruppe mit m = 0, 1 ode 2 und p = O, 1 oder 2 und n 2, 3 oder 4.
Die neue Struktur der Verbindungen Ia wurde in umfangreichen IR- und SMR-Untersuchungen bestätigt.
Die Struktur der Verbindungen der Formel I gemäß HaupUpatent ergibt sich aus der Struktur der intermediären Amine (III), die mit den 4-Amino-6.7-dimethoyychinazolinen (II) kondensiert werden.
Die Struktur der Amine (III) entspricht nicht der im Haupt patent angegebenen Formel III sondern der Formel IIIa Insbesondere die Amin-Zwischenprodukte, in deren Formel R1 = H ist und die durch Umsetzung eines Aminonitrils mit einer Osrbonsäure R-C00E oder einem ihrer funktionellen Derivate und anschließende Reduktion der acylierten Zwischenverbindung erhältlich sind, besitzen die Formel III'a Das 15N- und das 13C-NMR-Spektrum bestätigten die Formel III'a entsprechende Struktur der Amin-Zwischenprodukte.
Insbesondere in dem Fall, wenn R1 = H, R2 = CH3 und ii = 3 sind, besitzt das Amin-Zwischenprodukt folgende Formel III"a: und stellt folglich ein sekundares Amin dar.
In der Beschreibung der Hauptanmeldung ist für diese Verbindung die Formel III also die eines primären Amins, angegeben.
Die 15N- und 13C-NMR-Spektren bestätigen die Struktur als sekundäres Amin: 15-NMR-Spektrum: Das mit 15N gekoppelt NMR-Spektrum zeigt ein Dublett mit Zentrum bei 90,4 ppm/15NH4#, NO3#, das dem Amidstickstoff entspricht (1J(15NH) = 91,5 Hz), sowie ein Singulett bei 1,6 ppm/15NH4#, NO3#. Es liegt keine Kopplung mit dem Wasserstoff vor, da dieser sehr beweglich ist (Austauschgeschwindigkeit über 1J-1(15NH)).
3O-NMR-spektrum: Das 13C-NMR-Spektrum ergibt für die CH-Gruppe eine Kopplungskonstante 1J(13CH) = 132,5 Hz, die für eine Gruppierung H3C-NH- charakteristisch ist.
Es handelt sich folglich beim Amin IIIa um ein sekundäres Amin.
Auch aufgrund chemischer Überlegungen hinsichtlich der Reduktion des Nitril-Zwischenprodukts konnte die Struktur der Amine IIIa bestätigt werden.
Die katalytische Reduktion dieser Nitril-Zwischenverbindung führt Je nach den Reduktionsbedingungen zum primären Amin III sowie zum sekundären Amin IIIa, das sich durch Spaltung eines als Zwischenprodukt auftretenden Hydropyrimidins der Formel bildet, das in einigen Fällen bei der Reduktion isoliert werden konnte.
Die FR-PS 1 415 468 (Armour Co.) sowie die Publikation von H. Mikolajewska und A. Kotelko, Acta Polon. Pharlu. 22 (3) (1965) 219-24 (vgl C. A. 63, 17891-1965), bestätigen ebenfalls diese Reaktion.
Im speziellen Fall des Endprodukts mit R1 = II, R2 = CH3, und n. = 3 wurde nachgewiesen, daß sich bei der Reduktion des Nitrils also des Zwischenprodukts zur Herstellung des mit dem Chinazolin kondensierten Amins, ein Gemisch der beiden Amine III und IIIa bildet, die chromatographisch getrennt; wurden und deren Struktur ermittelt wurde.
In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, daß - das Amin III unter den beschriebenen Verfahrensbedingungen nur langsam mit dem Chinazolin II reagiert, - das Amin IIIa mit dem Chinazolin II schnell reagiert und - das Amin III mit der Zeit in das Amin IIIa übergeht.
Die als Endprodukte erhaltenen Verbindungen entsprechen demzufolge der Formel Ia.
Die Endverbindungen lassen sich ferner, wie erfindungsgemäß nachgewiesen wurde, auch nach einer anderen Verfahrensweise synthetisieren, die ebenfalls die Struktur Ia bestätigt, da die nach diesem neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen den gleichen Schmelzpunkt, gleiche physikalische Eigenschaften sowie gleiche Spektren wie die nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren zuganglichen Verbindungen aufweisen.
Das erfindungsgemäße neue Verfahren beruht auf der Umsetzung eines Chinazolins der Formel II mit einem Nitril der Formel R2-NH-Cn-1H2n-2-CN zu einem entsprechenden Nitril-Zwischenprodukt, das anschließend zu einer Verbindung der Formel reduziert wird, die dann mit einer Verbindung R-GO-X mit X = Halogen zum Endprodukt der Formel Ia umgesetzt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Synthese der Verbindungen der Formel Ia.
Das erste Beispiel bezieht sich auf das im Hauptpatent angegebene Verfahren.
Die Beispiele 2 und 3 erläutern die erfindungsgemäße Verfahrenweise.
Beispiel 1: N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-propylendiamin und sein Monohydrochlorid Die Tetrahydrofuran-2-carbonsäure wird nach dem Verfahren von Kaufman und Adams (J. Am. Chem. Soc. 45 (1923) 3t29) hergestellt; Kp. 84 °C/0,1 Torr (84 °C/13,3 Pa).
34,8 g (0,3 mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäure und 30,) g (0,3 mol) Triäthylamin werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5 °C werden 32,4 g (0,3 mol) Äthylchlorformiat tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5 °C gehalten wird.
Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1/4 h gerührt, worauf langsam eine Lösung von 25,2 g (0,3 mol) 3-Methylaminopropionitril in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wird.
Das Gemisch wird 1 h auf einer Temperatur unterhalb 5 °C gehalten, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft und der Rückstand destilliert. Auf diese Weise wird 2-Cyano-N-methyl-N-tetrahydrofuroyläthylamin erhålten; Xp. 118 bis 120 °C/0,05 Torr (118 bis 120 °C/6,7 Pa).
9,1 g dieses Nitrils werden bei 40 °C unter einem Wasserstoffdruck von 50 at ( 4,9 MPa) in Lösung in 100 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 % Ammoniak sowie in Gegenwart von 10 g Rhodium auf Aluminiumoxid hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert wird. Es wird N1-Methyl-N2-tetrahydrofuroylpropylendiamin erhalten; Kp. 1 114 bis 116 0C/ 0,07 Torr (114 bis 116 °C/9,3 Pa).
Das IR-Spektrum erweist das Fehlen der Bande, die der -C - N-Gruppe entspricht.
Anschließend wird eine Suspension von 3,7 g (0,02 mol) des obigen Amins und 4,8 g (0,02 mol) 4-Amino-2-chlor-6.7-dimethoxychinazolin in 35 ml Isoamylalkohol am Rückfluß erhitzt. Man hält 7 h am Sieden, worauf das Gemisch eine Nacht stehengelassen wird; im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äthylacetat sowie danach mit Äther gewaschen.
Die Mutterlaugen der Filtration werden zur Trockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mit Aceton verrieben wird. Es wird ein Niederschlag erhalten, der mit dem obigen ersten Niederschlag vereinigt wird, worauf dieses Produkt aus einem Äthanol-Äther-Gemisch kristallisiert wird.
Auf diese Weise wird N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-2-tetrahydrofuroylpropylendiamin erhalten; F. 235 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 2* N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N -1 methyl-N2-2-tertrahydrofuroylpropylendiamin und sein Hydrochlorid Ein Gemisch von 14,4 g (0,06 mol) 2-Chlor-4-amino-6.7-dimethoxychinazolin und 10 g (0,12 mol) 3-Methylaminopropionitril wird in 100 ml Isoamylalkohol 5 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit warmem Äthanol gewaschen.
Auf diese Weise werden 12,1 g N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-2-cyanoäthylamin erhalten; F. # 270°C.
5,65 g (0,0196 mol) des obigen Nitrils werden in einem 250-ml-Autoklaven in 120 ml Äthanol mit 15 % Ammoniak unter einem Wasserstoffdruck von 80 kg/cm² (7,8 MPa) bei 70°C in Gegenwart von Reney-Nickel hydriert.
Nach Abtrennen des Katalysators, Abdampfen des Lösung mittels und Wiederaufnehmen des Rückstands in Methylenchlorid zur Abtrennung eines leichten unlöslichen Niederschlags wird die resultierende Lösung zur Trockne eingedampft; das nach dem Eindampfen erhaltene Amin wird in Isopropanol mit der theoretischen Menge an Chlorwasserstoffsäure in Äthanol in das Hydrochlorid umgewandelt.
Anschließend wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Es werden 3 g N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1 methylpropylendiamin erhalten; F. ~ 270 °C.
Eine Lösung von 0,987 g (0,0085 mol) Tetrahydrofurancarbonsäure und 1,37 g (0,0085 mol) Carbonyldiimidazol in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 20°C 10 min gerührt, anschließend wird 30 min bis zur Beendigung der Freisetzung von Kohlendioxid auf tE OC erwärmt. Danach werden 2,2 g (0,0075 mol) des obigen Amins auf einmal zugegeben, worauf 1,5 h am Rückfluß gehalten wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird dem Eindampfrückstand 2N NaOH-Lösung zugesetzt. Der Rückstand wird darinverrieben, worauf die Natriumlauge abdekantiert wird. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in Chloroform wiederaufgenommen; die organische Phase wird mit 2N NaOH-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende Amin wird in Isopropanol durch Zusatz der theoretischen Menge an Chlorwasserstoffsäure in äthanol in das Hydrochlorid umgewandelt.
Es werden 1,84 g N1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinezoyl) N1 -methyl-N2-2-tetrahydro furoylpropylendi amin-hydrochlorid erhalten; F. 235 OC.
Das erhaltene Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 1 dünnschichtchromatographisch identisch.
Die Schmelzpunkte der Verbindungen von Beispiel 1, Beispiel 2 und ihres Gemischs sind ferner gleich.
Beispiel 3 N1-(4-Amino-6. 7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,t -methyl-N2-cyclopentylcarbonylpropylendiamin und sein Monohydrochlorid 1,6 g (0,014 mol) Cyclopentancarbonsäure und 2,2 g (0,014 mol) Carbonyldiimidazol in Lösung in 30 ml Tetrahydrofuran werden in einem 100-ml -Erlenmeyerkolben gerührt.
Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Freisetzung on Kohlendioxid auf 40 °C erwärmt. Anschließend werden auf einmal 2,9 g (0,01 mol) N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methylpropylendiamin zugesetzt, wonach die Lösung 3 h am Rückfluß erhitzt wird.
Im Anschluß daran wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 2N Natriumlauge wiederaufgenommen. Das als Rückstand anfallende Öl wird nach dem Abdekantieren der Natriumlauge in Chloroform wiederaufgenommen. Die organische Schicht wird zweimal mit 30 ml 2N Natronlauge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das als Rückstand verbleibende Amin wird in Isopropanol in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Auf diese Weise wird N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-cyclopentylcarbonylpropylendiamin-hydrochlorid erhalten; F. 229 bis 230 0C.
Diese Verbindung ist identisch mit dem oben nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhal-tenen Produkt, wobei der Substituent R Cyclopentyl anstelle von Tetrahydrofuryl ist.

In der nachstehenden Tabelle sind in gleicher Weise hergestellte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel Ta aufgelistet.

Zusammen- n R1 R2 R F(QC)

setzung

1 3 H CH3 y 235

2 3 H CH3 zu 248

3 3 CH3 C113 77 182

4 3 H CH3 125-8

5 3 H CH3 v 228-3:

6 3 H CH3 > 270

7 3 H CH3 182

8 3 H CH3 ¼ 145

9 3 H CH3 1\ '" 268

10 3 H C6H5CH2 CD 272

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aufgrund ihrer kardiovaskulären Wirksamkeit vorteilhaft als Alltihypertensiva einsetzen. Ihre Eigenschaften sind im Hauptpatent (Patentanmeldung P 29 04 445.9) beschrieben, auf das auch in dieser Hinsicht Bezug genommen wird.

Claims

A n s p r ü c h e Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel Ia in der bedeuten: R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander tt, C1- bis C4-Alkyl oder Benzyl, R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Gruppe mit m = O, 1 oder 2, eine Gruppe oder eine Gruppe mit m = 0, 1 oder 2 und p = 0, 1 oder 2 und n 2, 3 oder 4 sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen und insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren.
2. Alkylendiaminderivate der Formel Ia nach Anspruch 1, in der n gleich 3 ist.
3. Alkylendiaminderivate der Formel Ia nach Anspruch 1, in der R1 H oder Methyl und R2 Methyl oder Benzyl bedeuten.
4. Älkylendiaminderivate der Formel Ia nach Anspruch 1, in der R Uetrahydrofuryl, Cyclopentyl, Cyclopropyl, Benzofuryl oder Dihydrobenzofuryl bedeutet.
5. N1-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1-methyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-propylendiamin und seine Salze, insbesondere das Monohydrochlorid, als Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 1.
6. Pharmazeutische Mittel, g e k e n n z e i c h n e t durch eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff.
7. Verfahren zur Herstellung der AlkylendiaminderivnU-e der Formel Ia nach einem der Ansprüche 1 bis 5, g e k e n n z e i c h n e t durch (a) Umsetzung eines 4-Amino-2-halogen-6,7-dimethoxychinazolins der Formel II mit X = Halogen mit einem Aminonitril der Formel R2-HN-Cn-1H2n-2-CN mit R2 und n wie in Anspruch 1 zu einem Zwischenprodukt der Formel (b) Reduktion dieses Zwischenprodukts zu einer Verbindung der Formel und (c) Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel R-CO-X mit X = Halogen zur Verbindung der Formel Ia.